Vaccinazione contro il Virus del Papilloma Umano (HPV) Dott.ssa Simonetta Partesotti Pediatra di Comunità Distretto di Mirandola e Carpi

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1 Vaccinazione contro il Virus del Papilloma Umano (HPV) Dott.ssa Simonetta Partesotti Pediatra di Comunità Distretto di Mirandola e Carpi

2 Virus del Papilloma Umano (HPV): le dimensioni del problema Infezioni trasmesse perlopiù per via sessuale, estremamente diffuse nella popolazione adulta (oltre il 70% degli adulti sessualmente attivi acquisisce almeno 1 infezione da HPV nel corso della vita) Provata la relazione causale tra infezione persistente da certi sierotipi (principalmente 16 e 18) e insorgenza di cancro della cervice uterina Altri tipi di HPV (soprattutto 6 e 11), a basso rischio per cancro, sono causa di condilomi genitali (1% della popolazione sessualmente attiva negli USA)

3 Virus del Papilloma Umano (HPV) genotipi differenti Capside senza involucro esterno consistente di 72 capsomeri a pentagono Genoma circolare a doppia elica di DNA (7,000 8,000 paia di basi) Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons 2000, Chichester:11 46.

4 2 Classificazione HPV Albero filogenetico Basso rischio Alto rischio Adapted from Wieland U and Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human papilloma virus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; p1 18.

5 HPV: tipi chiaramente patogeni e malattie correlate GRUPPO 1 TIPI DI HPV MALATTIE ASSOCIATE Comuni Meno comuni Cutanei Basso rischio1 4, 63 Verruca plantaris 2, 27 4, 7, 57, 60, 65 Verruca vulgaris 3,10 26, 28, 29, 41, 48 Verruca plana Alto rischio 8 5 Epidermodysplasia verruciformis (pre-cancerosa) Mucosi Basso rischio6 42, 43, 44, 55+ Condyloma acuminata 11 Papillomatosi Laringea >90% 2 Tumore di Buschke-Loewenstein dei condilomi genit. Alto rischio 16, 18 31, 33, 45 Condilomi piani, Malattia di Bowen >70% 3 dei 26, 35, 39, 51, 55 Displasia cervicale e carcinoma cancri cervicali 52, 56, 58, 59, 66, 68 Carcinoma di pene, vulva, vagina, ano 1. Mindel et al. In: Gross, Barasso Eds. Human Papillomavirus Infection, A Clinical Atlas. Ullstein-Mosby, Von Krogh, Eur J Dermatol 2001; 11: Munoz et al, N Engl J Med 2003;348:

6 RR Forza delle associazioni in epidemiologia dei tumori 1 > HPV 18 and cervical adenocarcinoma in the Philippines HPV 16 and cervical cancer in Costa Rica HPV and cervical cancer in Bangkok HBV and liver cancer in Taiwan HBV and liver cancer in Greece HCV and liver cancer in Italy Cigarette smoking and lung cancer BASELINE REFERENCE Smoking cessation (< 50 yrs) and lung cancer Adult HBV vaccination and liver cancer in Korea Newborn HBV vaccination and liver cancer in Taiwan

7 Tipi di HPV implicati nel Cancro Cervicale % Cancri associati con diversi tipi di HPV tipi di HPV aggiuntivi + HPV Tipo % HPV Tipo: % 57.6% Source: International Agency for Cancer Research

8 Responsabilità di HPV in altre patologie Condilomi genitali 100% Carcinomi vulva 30-86% vagina 60% pene 42% ano 70% laringe 10-20% tonsilla 50% Fonte: Chiaradia et al. IJPH 2007; 4 (Suppl.1): 1-13

9 Responsabilità di HPV in altre patologie Condilomi genitali 100% Carcinomi vulva 69% orofaringe 60% vagina 75% pene 63% ano 91% Fonte: American Society of Clinical Oncology Statement 11 aprile 2016

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11 ~ 70% della popolazione entra in contatto con l HPVnelcorsodellavita HPV basso rischio eliminati nel 90% dei casi Entro 3 anni HPV alto rischio eliminati nel 70% dei casi Entro 3 anni Ho GY et al, NEJM 1998; 338: Moscicki AB et al, J Infect Dis 1994; 169:

12 Dottore: - Mia figlia è tanto bambina perché vaccinarla contro il virus HPV così presto? L hanno L chiamata ma ha soltanto 11 anni. Non crede che sia meglio aspettare?

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14 Risposta E importante che la vaccinazione sia fatta precocemente perché l infezione non si trasmette soltanto con i rapporti sessuali completi ma anche con altre modalità. Il profilattico protegge solo parzialmente dall infezione

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17 HPV 16 Vaccine shows higher immunogenicity than wild infection Geometric Mean Titer (mmu/ml) Vaccination HPV 16 L1 VLP Vaccine (Per Protocol) Placebo recipients who were HPV 16 Sero(+)/PCR( (+)/PCR(-)) at Day Month Since Enrollment

18 Probabile meccanismo di protezione del vaccino HPV Vaccinazione VLPs L1 Mucus cervical Endocol Zona di trasformazione Produzione di anticorpi anti-l1 Trasudazione anticorpi Exocol Neutralizzazione virale HPV

19 Dottore: - Il vaccino mi fa paura perché temo che possa trasmettere la malattia

20 Virus del Papilloma Umano (HPV) genotipi differenti Capside senza involucro esterno consistente di 72 capsomeri a pentagono Genoma circolare a doppia elica di DNA (7,000 8,000 paia di basi) Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons 2000, Chichester:11 46.

21 Basi immunologiche per lo sviluppo di vaccini preventivi anti-hpv Utilizzo di particelle simil-virali (Virus Like Particles - VLPs) Anticorpi diretti contro VLP L1 proteggono contro l infezione e la malattia L efficacia è associata con lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti Il transfeimento di siero da animali vaccinati a non vaccinati trasferisce la protezione L immunità anticorpo-mediata contro L1 è tipo- specifica 1. Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2: Bryan JT et al. Med Virol Nov;53(3):185-8.

22 Assemblaggio delle Particelle Simil-Virali (VLPs) Modello strutturale di una VLP di HPV Proteine L1 (55-57 kd) 5 x L1 Capsomero L1 (~280 kd) 72 capsomeri Virus-Like Particle (~20,000 kd) Atomic force miscroscopic picture: Merck Research Laboratories). 1. Kirnbauer et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Kirnbauer et al. J Virol 1993;67: Galloway. In Current Research on Papillomaviruses. (Ed). C. Lacey. Leeds Medical Information, Leeds University Press, Leeds, 1996: Brown et al. Virology 1996;222: Carter et al. Clin Dermatol 1997;15:

23 HPV-18 VLP Image Reconstruction (20- Resolution Falsecolor Image, Cryo-TEM) Close-up 52.1 ±6.5 nm 223 Particles Watson (SP-MSD), Duncan (MRL) & Potter (Scripps) Virus

24 Vaccino quadrivalente anti-hpv VLP L1 dei tipi 16, 18, 6, 11 - Schedula 0, 6 mesi fino ai 13 anni: dai 14 anni 0, 2, 6 mesi Diretto contro 70% di tutte le CIN 2/3 e dei casi di cancro cervicale1 90% di tutti i condilomi2 Circa 35-50% di tutti i casi di CIN13,4 VLPs prodotte in S. cerevisiae Adiuvante Sali di Alluminio 1. Munoz et al, N Engl J Med 2003;348: Von Krogh, Eur J Dermatol 2001;11: Feoli-Fonseca et al. J med Virol Clifford et al. Int Papillomvius Conference 2004

25 Vaccino bivalente anti-hpv VLP L1 dei tipi 16, 18 - Schedula 0,6 mesi fino a 14 anni; dai 15 anni 0, 1, 6 mesi Diretto contro 70% di tutte le CIN 2/3 e dei casi di cancro cervicale 1 VLPs prodotte in cellule di insetto con vettore Baculovirus Adiuvante AS 04 (Idrossido di alluminio + monofosforil lipide A - MPL) Dubin. Eurogin 2003, Paris. SS20 05

26 2 Classificazione HPV Albero filogenetico Basso rischio Alto rischio Adapted from Wieland U and Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human papilloma virus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; p1 18.

27 Questo vaccino è troppo nuovo, non è stato abbastanza sperimentato.. non si sa neanche se funziona

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31 PapillomaVirus: storia naturale del cancro della cervice uterina Efficacia del vaccino Entro 1 anno Fino a 5 anni 10 anni Infezione iniziale da Papilloma- Virus (specialm.. tipi 16, 18) Infezione persistente CIN 1 LSIL CIN2/3 HSIL Cancro cervicale 33,386 casi 14,638 morti ogni anno in Europa (2002) Infezione superata da Papilloma Virus PapillomaVirus Oncogeni ritrovati in 20 30% di LSIL/CIN 1 1. Koutsky, Am J Med Feoli-Fonseca et al. J med Virol Liaw ET AL. JNCI Clifford et al. Int Papillomvius Conference Globocan Sawaya et al. NEJM 2003

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35 Dottore: - Pensavo di rinviare la vaccinazione contro l HPV l di qualche anno..

36 Immunogenicità nelle ragazze di anni 100% di sieropositività per i due sierotipi Dubin et al. ICAAC 2005

37 Risposta - Se la vaccinazione viene praticata a 11 anni la bambina produce più anticorpi, infatti nelle piccoline bastano 2 dosi di vaccino ( e non 3)

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40 Dottore: Mi hanno detto che è inutile vaccinarla adesso: l immunitl immunità dura pochi anni e adesso non ha neanche il fidanzatino

41 Demonstration of Immune Memory - Antigen Challenge at Month 60 1 Anti-HPV response (GMT Levels with 95% CI [log 10 scale]) 10, Immune memory demonstrated after immune challenge HPV 16 Quadrivalent HPV Vaccine n=78 Placebo (Sero ( ) and PCR ( ) n= Months Vaccination on day 0, at 2 and 6 months 60+1 week Immune challenge at 60 months Similar results seen with HPV 18, 6, and 11 *In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month Data on file, SPMSD.

42 Riassunto sulla durata dell immunit immunità I dati attualmente disponibili suggeriscono una lunga durata della protezione dopo il ciclo vaccinale primario Sono in corso programmi di follow-up di una coorte sentinella di vaccinati per poter dare un preavviso di 4-54 anni nel caso l efficacia l iniziasse a decrescere Se fosse necessario somministrare dosi booster, i dati iniziali suggeriscono che la risposta sarà anamnestica con titoli geometrici medi anticorpali (GMT) molto alti

43 Mi hanno detto che il vaccino fa venire il diabete e altre malattie autoimmuni e sterilità

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46 Effetti collaterali dimostrati

47 Vaccinazione e screening: una forte interazione nel futuro Chi riceve il vaccino ha bisogno dello screening: I vaccini non possono prevenire il 30% delle infezioni da Papilloma Virus oncogeni L infezione da Papilloma Virus può essere precedente alla vaccinazione Screening = opportunità per la vaccinazione La popolazione target dello screening trarrà beneficio dall introduzione della vaccinazione Aumento della consapevolezza su Papilloma Virus - Cancro screening Lo Screening non è efficace al 100% (copertura( copertura, sensibilità)

48 Ostacoli alla diffusione della vaccinazione contro HPV

49 Il messaggio E assolutamente necessario che vaccinazione e screening si integrino, e che tutti gli operatori sanitari sottolineino l importanza cruciale di coniugare i benefici della prevenzione primaria e della prevenzione secondaria

50 Conclusioni La vaccinazione anti-hpv ha un profilo di impatto clinico e di costo utilità di grande rilievo Molti Paesi europei hanno deciso di introdurre la vaccinazione anti-hpv nell adolescenza. La maggior parte ha inoltre previsto campagne di catch-up fino ai 26 anni di età Modelli recentemente sviluppati e pubblicati mostrano il rilavante guadagno di salute e la sostenibilità economica di un approccio multicoorte alla vaccinazione contro il virus del papilloma umano