TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER/NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY

TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER/NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY A CURA DI Barbara Bizzarri, Monica Paci Trattamento della anemia sideropenica in patologie croniche in età pediatrica: il ferrocarbossimaltosio tra le nuove formulazioni di ferro ad uso endovenoso Treatment of sideropenic anemia in chronic disease in children: ferrocarboxymaltose among the new formulations of iron for intravenous use ABSTRACT Iron deficiency anemia (IDA) continues to be very common worldwide. Intravenous (IV) iron is an infrequently used therapeutic option in children with IDA despite numerous studies in adults and several small but notable pediatric studies showing efficacy and safety. Presently, the availability of newer IV iron products allows for replacement of the total iron deficit at a single setting. These products appear safer compared to the high molecular weight iron dextrans of the past. Herein, we review the medical literature about Ferric carboxymaltose (ferinject, Injectafer) that is an intravenous iron preparation for the treatment of iron deficiency in various populations with IDA like patients with chronic disease such us heart failure chronic, kidney disease, inflammatory bowel disease. KEY WORDS Indirizzo per la corrispondenza Teresa Capriati 1 (foto) Donatella Comparcola 2, Maria Rita Sartorelli 2 1 UOS Nutrizione Artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma 2 UOS Malattie Epatometaboliche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma Ferric carboxymaltose, intravenous iron, iron deficiency anaemia, iron sucrose, paediatric Teresa Capriati UOS Nutrizione Artificiale, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma E-mail: teresa.capriati@opbg.net INTRODUZIONE Sulla base di dati della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l'anemia colpisce 1,6 miliardi di persone (prevalenza globale: 25%): più della metà dei bambini in età prescolare e delle donne incinte nei paesi in via di sviluppo e almeno il 30%-40% nei paesi sviluppati 1. Un'alta prevalenza di anemia si associa a condizioni croniche 2. Diversi fattori (carenze vitaminiche, malattie infettive da parassiti, infiammazioni croniche e disordini genetici) possono causare anemia ma la carenza di ferro è senza dubbio la causa più comune di anemia in tutto il mondo 3. La carenza di ferro può essere assoluta o funzionale 4. La carenza assoluta si ha quando sono deficitari i depositi di ferro necessari per la produzione della emoglobina (Hb) e quindi per la eritropoiesi 4. La carenza funzionale si ha quando i depositi di ferro sono normali o addirittura incrementati ma non riescono a rilasciare il ferro rapidamente per metterlo a disposizione del midollo osseo. Deficit assoluto e funzionale possono coesistere complicando la diagnosi e la gestione della anemia 4. VALUTAZIONE DELL ASSETTO MARZIALE Una analisi completa dell'assetto marziale comprende la valutazione dei seguenti parametri: sideremia, transferrinemia, saturazione di transferrina (TSAT è una misura del ferro legato alla transferrina), ferritina e recettore solubile della transferrina (STfR è una misura della riserva di ferro). In tabella I viene mostrato come interpretare complessivamente i test che studiano l assetto marziale e distinguere tra sideropenia (iron deficit o ID) e anemia sideropenica (iron deficit anemia o IDA) e tra anemia sideropenica pura e anemia sideropenica associata a una componente infiammatoria 5. L'OMS definisce sideropenia una condizione in cui la ferritina sia < 12 mg/l nei bambini 188 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4

TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER/NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Trattamento della anemia sideropenica in patologie croniche in età pediatrica: il ferrocarbossimaltosio tra le nuove formulazioni di ferro ad uso endovenoso Tabella I Interpretazione dei risultati dei test per lo studio completo dell assetto marziale Sideropenia Anemia sideropenica Anemia sideropenica con Infiammazione Talassemia Anemia delle malattie croniche Hb N Bassa Bassa Bassa Bassa MCV N/basso Basso Basso Molto basso N/basso Sideremia bassa Bassa Basso N Basso TF N/alta Alta N/alta N N STfR Bassa Bassa Bassa N/alto N/basso Ferritina Bassa Bassa N/alta N/alto N Recettore solubile della TF Alto Alto Alto N N Legenda: Hb: emoglobina; MCV: volume corpuscolare medio; TF: transferrina; N normale (cioè entro gli intervalli di riferimento per il laboratorio che esegue il test), STfR: recettore solubile della transferrina. La TSAT è un parametro derivabile da quelli in tabella e calcolabile nei seguenti modi: [sideremia /(transferrina x 1.41)] x 100 oppure sideremia / transferrina x 70.9. sotto i 5 anni di età o < 15 mg/l negli adulti e nei bambini di età superiore ai 5 anni. Questi cut-off non sono universalmente accettati. In più i laboratori possono utilizzare diversi cut-off in base al metodo di analisi della ferritina e in base alla popolazione su cui l'analisi è stata convalidata. Infine, la ferritina è una proteina di fase acuta per cui il suo livello può essere aumentato in condizioni infiammatorie (infezioni, malattie autoimmuni, etc.): questo significa che si potrebbe avere il sospetto di una IDA indipendentemente dal livello di ferritina se la transferrina e la saturazione della transferrina hanno livelli compatibili con tale diagnosi. Le due principali diagnosi differenziali di una anemia sideropenica (tipicamente ipocromica microcitica) sono la talassemia e la anemia di malattia cronica. Di solito si può differenziare la talassemia da una IDA grazie alla storia familiare, all MCV sproporzionatamente basso rispetto all Hb, al volume di distribuzione cellulare (RDW) normale o solo leggermente aumentato e alla ferritina nei limiti. Una elettroforesi dell'hb e test genetici confermano la diagnosi. La diagnosi differenziale con una anemia da malattia cronica è più sottile. In situazioni in cui sospettiamo una condizione di infiammazione coesistente e confondente possiamo usare il recettore solubile della transferrina (STfR) sia in valore assoluto che in rapporto alla ferritina. Il STfR si alza solo quando è presente una condizione di sideropenia. Il gold standard per la diagnosi di IDA rimane la biopsia del midollo osseo, con analisi del ferro particolato usando la colorazione di Perls: sebbene non si usi routinariamente a causa della sua invasività può essere utile nell algoritmo diagnostico della anemia o di altre citopenie laddove si voglia escludere una malattia primitiva del midollo osseo. LA TERAPIA ENDOVENOSA DELLA ANEMIA SIDEROPENICA E LE FORMULAZIONI IN USO Tradizionalmente la terapia del ferro orale sotto forma di sali ferrosi (solfato, gluconato, ascorbato e fumarato), ferro carbonile e combinazioni di proteine ferriche succinate o ferro polisaccaride è il trattamento raccomandato per l IDA anche se non c'è accordo né su quale sia il miglior prodotto di ferro orale né sulla dose da utilizzare 6. Indipendentemente dal prodotto scelto, comunque, la terapia con ferro orale richiede una buona compliance da parte del paziente per diversi mesi allo scopo di ottenere l effetto voluto. Inoltre, alte dosi di solfato ferroso (il più usato e meno costoso) sono meno ben tollerati, e in situazioni in cui l'ida è dovuta a sanguinamento gastrointestinale possono determinare una perdita di ferro superiore alla supplementazione. Nei bambini la terapia per via endovenosa (EV) di ferro è usata raramente in alternativa a quella orale per il trattamento dell'ida nonostante la via EV permetta di bypassare completamente il pathway dell'epcidinaferroportina intestinale che controlla l'assorbimento del ferro. In tabella II abbiamo riassunto le indicazioni per l'uso di ferro EV nei bambini. Tutti i prodotti di ferro per uso EV disponibili in GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 189

T. CAPRIATI, D. COMPARCOLA, M.R. SARTORELLI commercio sono colloidi sferoidali di nanoparticelle di ferro e carboidrati. Dopo la somministrazione EV, i complessi ferro-carboidrati (CFC) circolanti sono fagocitati dai macrofagi. All interno della cellula macrofagica il ferro può seguire due destini: o viene conservato come ferro a basso peso molecolare sotto forma di ferritina o viene rilasciato dalla cellula (attraverso la proteina di membrana nota come ferroportina) e ceduto alla transferrina (TF) extracellulare. La TF cede il ferro ai precursori eritroidi legandosi ai recettori plasmatici e lasciandosi interiorizzare sottoforma di complesso ferrotransferrina determinando un rilascio intracellulare di ferro pronto per la biosintesi dell'hb. La tossicità del ferro EV è direttamente influenzato dalla forza di legame del complesso ferro-carboidrati. Quindi, più forte è il complesso, più lento è il rilascio di ferro, e minore è il rischio di sovrasaturazione della transferrina e di tossicità da ferro libero. Dosi più basse o l utilizzo di schemi di infusione con aumento delle ore di infusione o con infusioni a giorni alterni che mantengano una concentrazione di ferro nel siero al di sotto della capacità totale di legare il ferro rendono di fatto il ferro meno tossico. In tabella III abbiamo riassunto le principali formulazioni di ferro ad uso EV in commercio. La quota di ferro da infondere nei pazienti con IDA viene calcolata con la classica formula di Ganzoni: [Peso corporeo (kg) x (Hb target - Hb reale in g/dl) x 2,4] + deposito di ferro (mg) Il deposito di ferro è di 15 mg/kg per un peso <35 kg di peso corporeo e 500 mg per un peso > 35 kg. Ad esempio, un bambino di 30 kg con Hb attuale 7,5 g/dl e Hb target di 13 g/dl ha un deficit di ferro di 846 mg. Nei primi CFC prodotti (CFC di I generazione) il ligando carboidratico era un destrano ad alto peso molecolare (High Molecular weight Iron Dextrane o HMWID). Questi prodotti sono stati associati a gravi reazioni anafilattiche e non devono più essere usati nei bambini 7. A seguire sono nati i CFC di II generazione in cui il ferro è legato a destrani a basso peso molecolare (Low Molecular weight Iron Dextrane o LMWID). Gli eventi avversi gravi con questi prodotti sono analoghi a quelli che si hanno con altri prodotti di II generazione quali il saccarato ferrico (Iron Sucrose o IS) e il gluconato di ferro (Ferric Gluconate o FG) e hanno una incidenza stimata di < 1: 200.000 dosi, similare tra i tre prodotti. Il ferro saccarato è attualmente il prodotto più usato in tutto il mondo, ma non può essere usato per infusione della dose totale (TDI). Sono stati segnalati rari casi di danno epatocellulare anche in seguito a dosi terapeutiche di IS nei bambini. Recentemente, tre nuovi prodotti di ferro EV (III generazione) sono stati resi disponibili sul commercio: ferumoxytolo 8, carbossimaltosio ferrico (FCM) 9, e ferro isomaltoside 1000 (non ancora approvato negli Stati Uniti) 10. La Tabella III riepiloga le informazioni su caratteristiche, indicazioni, dosaggio e somministrazione di tali prodotti. È importante far notare che sebbene il LMWID sia Tabella II Indicazioni per terapia con ferro nei bambini Incapacità del paziente di ingoiare il ferro orale Fallimento della terapia con ferro orale: - Scarsa compliance del paziente (ad esempio, cattivo gusto) - Effetti collaterali (principalmente gastrointestinali) - Necessità di una terapia prolungata con ferro orale Assorbimento gastrointestinale di ferro inadeguato: ad es. malattia celiaca non in terapia, IBD, etc Perdite gastrointestinali di sangue Necessità di una rapida correzione dell'anemia (ad es. prima di una chirurgia elettiva) Carenza funzionale di ferro (incorporazione insufficiente di ferro in precursori eritroidi nonostante adeguate riserve di ferro corporeo): ad es. artrite reumatoide, CKD. Legenda: IBD, malattie infiammatorie intestinali; CKD, malattia renale cronica. 190 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4

Tabella II Tipologie di ferro per somministrazione endovenosa Principio attivo Nome Commerciale Rivestimento carboidratico Età approvata per l uso (secondo FDA) Indicazioni (secondo FDA) High Molecular weight iron dextrane (HMWID) TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER/NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Trattamento della anemia sideropenica in patologie croniche in età pediatrica: il ferrocarbossimaltosio tra le nuove formulazioni di ferro ad uso endovenoso Low Molecular weight iron dextrane (LMWID) Ferro gluconato (FG) Saccarato ferrico (FI) Ferro carbossimaltosio (FCM) Dexferrum Cosmofer Ferlixit Venofer Ferinject o Injectafer Destrano Destrano polisaccaride Gluconato Saccarato Carbossimaltosio (polisaccaride ramificato) / 4 mesi 6 anni 2 anni Adulti (> 14 a in Europa) Non deve essere usato IDA-R os IDA da CKD Anemia da CKD in dialisi e ESA IDA da CKD IDA non renale IDA-R os IDA-R os Anemia in NDDCKD Ferumoxytol FeraHeme Isomaltoside Monofer Poliglucosio sorbitolo metiletere 1000 (oligosac- Isomaltoside caride lineare) Adulti IDA in CKD Peso molecolare 265,00 Da 165,00 Da 37,5 Da 34-60 Da 150 Da 750 Da 150 Da Classificazione Tipo I Tipo I Tipo III Tipo II Tipo I Tipo I Tipo I Contenuto in ferro (mg/ml) 50 50 12,5 20 50 30 100 Emivita (ore) 9-87 5-20 1 ora 6 7-12 15 20 Massima dose singola approvata (mg) 20 mg/kg 20 mg/kg* Per perdite acute di sangue: < 5 Kg: 25 mg; 5-10Kg:50mg; > 10 Kg e adulti: 100 mg 125 mg NDDCKD, CKD in HD o PD: 100 mg IDA non-renale o IDA-R os: massima singola dose iniziale 100 mg e massima singola dose di mantenimento 300 mg Adulti IDA-R os Necessità di fornire ferro molto rapidamente 15 mg/kg (max 1000 mg) <50Kg: 5 mg/kg d1 Ripeti ad almeno 7 giorni (max 1500 mg) >50Kg: 750 mg d1 Ripeti ad almeno 7 giorni (max 1500 mg) In Europa max 1000 mg/die e non si può eccedere i 1000 mg/settimana 510 mg 20 mg/kg TDI possibile / Si No No Si Si Si TDI tempo di infusione Reattività con TF Test dose richiesto Modalità di somministrazione / In 60 min Oltre 60 min / EV push (non di-15-6luito) min 0-1000 mg: 30 100 mg/min EV infusione ( 2mg/ml): oltre 15 min min >1000 mg: 60 min Bassa Bassa Alta Media Bassa Bassa Bassa Si Si No No No No No / Non diluito A flusso lento Non > 50 mg/min Diluito Oltre 60 min 100 mg: > 30 min 100 200 mg: > 60 min >200-300 mg: > 90 min Vedi sopra Somministrare Vedi sopra diluito in 50-250 ml di SF o G5% in oltre 15 min (2-8 mg Fe per ml) Legenda: FDA: Food and Drug Administration; a: anni ; IDA: anemia sideropenica; IDA-R os: anemia sideropenica non rispondente a terapia orale; CKD: malattia renale cronica; ESA: agenti stimolatori la eritropoietina; NDDCKD: malattia renale cronica non dipendente da dialisi; Da: dalton; HD: emodialisi; PD: dialisi peritoneale; d1: al giorno 1; TDI: infusione dose totale in un unica soluzione; TF: transferrina; Classificazione: Tipo I complessi robusti e forti che rilasciano solo una minima quota di ferro ionico nel sangue. Tipo II complessi semirobusti e moderatamente forti meno stabili del tipo I. Tipo III complessi almeno stabili ma che rilasciano una grossa quota di ferro ionico nel torrente ematico. Tipo IV sono complessi misti ed eterogenei che possono indurre effetti collaterali come allergie e saturazione dei sistemi di trasporto del ferro. GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 191

T. CAPRIATI, D. COMPARCOLA, M.R. SARTORELLI approvato per la somministrazione intramuscolare, questa via non è raccomandata di routine nei bambini a causa del dolore e del rischio di rabdomiolisi nel sito di iniezione. Inoltre il LMWID è a rischio di reazioni di tipo anafilattico come segnala la Food and Drud Administration (FDA) analogamente a quanto accade per il ferumoxytolo. L ipersensibilità verso i prodotti di ferro per uso EV è sia immunomediati che non immunomediati. La maggior parte delle reazioni avverse al ferro EV, però, ha lo stesso meccanismo della cosiddetta sindrome del Red Man con la vancomicina EV ossia è causata da una attivazione cellulare diretta quindi, le infusioni più lente sono meglio tollerate. Inoltre, nelle infusioni EV di ferro, non è indicata una premedicazione sistematica con antistaminici, corticosteroidi, e antagonisti dei leucotrieni per evitare reazioni vasoattive che potrebbero essere erroneamente interpretate come causalmente correlate al ferro. Nonostante ciò, il rischio di vere reazioni anafilattiche esiste ed è più alta nei pazienti con storia personale di più allergie ai farmaci. IL FERROCARBOSSIMALTOSIO Il ferricarbossimaltosio (FCM) è una nuova formulazione di ferro ad uso EV progettato per imitare la ferritina fisiologica. Chimicamente è una polvere amorfa, marrone, con un peso molecolare di 150 KDa e contenente circa 1.000 atomi di ferro, che corrisponde ad un contenuto di ferro del 24% -32%. Ha un ph neutro (5-7) e una osmolarità fisiologica, non contiene destrano o destrano modificato e per questo non reagisce con gli anticorpi antidestrano. Dopo la somministrazione di FCM per via EV, il guscio di carboidrati viene scomposto in modo incompleto nel sangue dall'α-amilasi. Quindi, i macrofagi assumono il FCM mediante un meccanismo endocitico mediante il quale il guscio dei carboidrati e il nucleo di ferro polinucleare possono essere completamente decomposti negli endososomi per rilasciare Fe 3+ successivamente ridotto in Fe 2+ ed estruso dagli endosomi al pool di ferro labile citosolico grazie all'attività del trasportatore di metallo bivalente 1 (DMT1) e dal citosol al plasma mediante la ferroportina (FPN). Infine, viene trasportato dalla TF a fegato, midollo osseo e altri tessuti. I lavori che hanno studiato le proprietà farmacocinetiche dell FCM hanno dimostrato che il picco sierico di ferro si ha entro 0,3-1,2 ore con un livello medio massimo di sideremia che dipende dalla dose di infusione (36.9 μg/ml per una infusione di 100 mg ev, 154.1 μg/ml per una dose di 500 mg e 306.4 317.9 μg/ml per una dose di 1,000 mg). Il ferro fornito dal FCM è rapidamente disponibile per diversi tessuti ma principalmente per il midollo osseo, il fegato e la milza. La maggior parte del ferro somministrato come FCM viene utilizzato o eliminato entro 24 ore (dose da 100 mg) o 72 ore (dose da 500-1000 mg). La clearance per FCM sembra essere essenzialmente mono-esponenziale, suggerendo che il ferro come FCM è depositato in un luogo da cui non diffonde facilmente nel siero. Per quanto riguarda i bambini allattati al seno non sono stati segnalati effetti avversi in quanto il FCM nei modelli sperimentali passa nel latte materno in quota minima e non attraversa la placenta. Nei CFC il tipo di ligando carboidratico è essenziale (soprattutto se il ligando si dissocia prima dell'endocitosi) per 2 motivi: 1) determina il tasso di clearance delle CFC dal plasma 2) le reazioni immunogeniche al farmaco sono dirette proprio verso il ligando carboidratico. Per tale motivo la somministrazione EV dei CFC considerati come complessi deboli o meno stabili (FG e IS) è seguita dalla dissociazione dei carboidrati di rivestimento dal nucleo di ferro e dalla liberazione del ferro. A seconda della dose somministrata e della proporzione di ferro labile dissociabile, si verifica la saturazione della TF insieme alla generazione di ferro legato a proteine diverse dalla transferrina (NTBI). Questo può indurre uno stress ossidativo per un uptake non selettivo di NTBI da parte di tessuti altamente vascolarizzati. La stabilità del FCM, invece, permette la somministrazione di alte dosi di ferro. Infatti nel ratto il 50 % della dose letale (LD50) di FCM è di 1,000 mg di Ferro/kg contro i 230 mg di ferro/kg del ferro solfato, i 200 mg di ferro/kg del ferro saccarato e i 2,500 mg di ferro/kg dei ferro destrani. La infusione di FCM può associarsi a una ipofosfatemia transitoria e asintomatica nei pazienti con sideropenia. Il meccanismo sottostante alla ipofosfatemia non è molto chiaro sebbene si ipotizza sia mediato da un effetto sull ormone phosphateregulating peptide hormone fibroblast growth factor 23 (FGF23). L aumento transitorio di questo ormone è associato a una riduzione transitoria dei livelli di fosfato sierico. Il FCM, inoltre, riduce la piastrinosi e normalizza le piastrine attivate nei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e trombocitosi secondaria mentre non ha alcun effetto sui livelli plasmatici delle molecole di adesione intercellulare (ICAM) o sulla molecola di adesione 192 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4

TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER/NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Trattamento della anemia sideropenica in patologie croniche in età pediatrica: il ferrocarbossimaltosio tra le nuove formulazioni di ferro ad uso endovenoso vascolare o sui marcatori proinfiammatori in pazienti con malattia renale cronica. PROVE DI EFFICACIA TERAPEUTICA DELL FCM IN IDA ASSOCIATA A MALATTIE CRONICHE Qui di seguito riassumiamo gli studi clinici che hanno valutato l'efficacia di FCM in pazienti con IDA e malattie croniche. Malattie infiammatorie croniche e altre malattie gastrointestinali La prevalenza di IDA nei bambini con IBD è alta (circa 40-70%) per cui in questi pazienti spesso si prende in considerazione l infusione EV di ferro. Il ferro EV è certamente più efficace del ferro orale, in particolare nel contesto di un'infiammazione acuta o cronica in quanto aggira il pathway dell'epcidina. L'epcidina è un ormone peptidico sintetizzato dalle cellule del fegato che si comporta come un inibitore dell assorbimento del ferro a livello gastrointestinale in quanto si lega alla FPN e ne aumenta la fosforilazione, l'internalizzazione e la digestione lisosomiale riducendo la estrusione del ferro nel torrente circolatorio. La trascrizione dell'epcidina è inibita durante l'anemia mentre l'interleuchina 6 (IL6) ne promuove la trascrizione. Il FCM disponibile in Europa dal 2007 con l indicazione all uso nelle IBD è stato ampiamente usato nella popolazione adulta e in questa popolazione la sua sicurezza e la sua efficacia sono ben note. In età pediatrica il FCM è licenziato solo nei ragazzi con età > 14 anni, sebbene un uso off-label sia riportato in bambini di età < 14 anni con risultati inseriti in studi misti di popolazione (fino a 18 anni). Il primo studio retrospettivo sull'uso di FCM in bambini con IBD e altre enteropatie comprendeva in totale, 72 bambini con disturbi gastrointestinali sottostanti e trattati per IDA concomitante 11. La maggior parte dei pazienti aveva il morbo di Crohn o la colite ulcerosa (70,8%) e andava incontro a un miglioramento dell'emoglobina media da una media di 9,5 g/dl all'ingresso dello studio a una media di 11,9 g/dl entro 5-12 settimane. Si osservava contestualmente una riduzione della conta dei leucociti, delle piastrine e della PCR e quindi un presumibile miglioramento della condizione infiammatoria parallelo alla restaurazione dei depositi di ferro. Nessuna reazione avversa seria con FCM veniva osservata in questo studio 11. Uno studio successivo del 2016 12 pubblicato in Texas (USA) ha mostrato anch esso miglioramenti del livello di emoglobina dopo infusione di FCM nei bambini con IDA e IBD. Lo studio includeva 72 pazienti (età mediana 13,7 anni e range da 9 mesi a 18 anni) e analizzava 116 infusioni FCM. I valori di emoglobina mediana preinfusione e post-infusione erano 9,1 e 12,3 g /dl, rispettivamente a 4-12 settimane dopo l infusione iniziale 12. Ancora più recentemente nel 2017 13 è stata pubblicata una casistica inglese (51 pazienti) mista di pazienti con IBD (41 pazienti) e con altre malattie gastrointestinali (5 casi di anemia severa da deficit nutrizionale, 1 caso di tubercolosi intestinale e 4 pazienti in nutrizione parenterale per intestino corto post-chirurgico o malattia da inclusione microvillare). L'intervallo di tempo tra le indagini pre-fcm e post- FCM erano da 1 a 8 mesi. Un miglioramento netto si osservava dopo l infusione di FCM relativamente ai valori di Hb, sideremia e saturazione della transferrina in assenza di rilievo di eventi avversi. Malattia renale cronica La più grande esperienza pediatrica fino ad oggi conosciuta sull uso del ferro EV è stato ottenuto dai pazienti con malattia renale cronica (CKD). Questi bambini hanno una intrinseca carenza di eritropoietina cui si associa una anemia da perdita cronica. Le linee guida raccomandano la terapia EV con ferro per mantenere l'hb tra 11 e 12 g /dl nei pazienti sottoposti emodialisi e affermano che la terapia EV di ferro è superiore sul lungo termine perché ottiene valori migliori di saturazione della transferrina e di ferritina rispetto a quanto si ottenga con il ferro orale. Negli adulti, c'è stato un costante aumento nell'uso di ferro EV in pazienti in emodialisi nel corso degli anni mentre molti bambini con CKD continuano a ricevere ferro orale come terapia di mantenimento. Quindi in maniera non inattesa la prevalenza di anemia (Hb <11 g/dl) nei bambini è significativamente più alta che negli adulti in emodialisi cronica (54,1% vs 39,8% paziente/anno) o in dialisi peritoneale (69,5% vs 55,1% anni paziente) negli USA. I pazienti con CKD in dialisi sono l'unica popolazione per cui siano disponibili dati di sicurezza estesi su tossicità a lungo termine del ferro EV. Tali dati non mostrano un aumento dell'incidenza di infezioni o di rischio di altri gravi effetti collaterali a fronte di una buona efficacia (aumento significativo di Hb e di tutti gli indici di ferro, ridotto uso di eritropoietina senza effetti collaterali gravi dopo la somministrazione di ferro EV dextrans, FG o IS). L'efficacia del ferro EV è meno studiata nei bambini con malattia renale cronica non dialitica sebbene sembri che in questi casi la somministrazione di ferro EV sia efficace nel posticipare l'introduzione degli GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 193

T. CAPRIATI, D. COMPARCOLA, M.R. SARTORELLI agenti stimolanti l eritropoietina (ESA). Lo studio più ampio condotto in pazienti con CKD non dialitica è lo studio FIND-CKD 14 che mette a confronto la terapia orale (ferro solfato) con quella marziale endovena con FCM nel trattamento di pazienti con IDA non trattati con ESA. Lo studio ha mostrato che il FCM ha significativamente ridotto o ritardato (rispetto a quanto accade col ferro solfato) sia il bisogno di ricorrere a terapie alternative per l anemia sia la possibilità di livelli di Hb più volte consecutivamente <10 g/dl 14. Qualcosa di analogo si ottiene anche con ferro gluconato (REVOKE trial) ma a fronte di un aumento significativo di eventi avversi seri di natura cardiovascolare e infettiva. Insufficienza cardiaca cronica (ICC) La sideropenia (ferritina < 100 microg/l o ferritina compresa tra 100 e 300 microg/l con saturazione della transferrina < 20%) associata a riduzione della frazione di eiezione (FE) nei pazienti con ICC riceve sempre maggiore attenzione negli ultimi anni sia per la sua aumentata prevalenza (circa 50% dei pazienti ambulatoriali con ICC) sia perché è un fattore predittivo indipendente di riduzione della capacità di esercizio, della qualità di vita e della sopravvivenza in questi pazienti. Fattori di rischio aggiuntivi sono rappresentati da: sesso femminile, maggior grado di scompenso, più alti livelli di N terminal B natriuretic peptide prehormone (NT-proNBP) e di PCR. In questi casi l infusione di ferro ev può migliorare la capacità di esercizio e la qualità di vita. Sono 2 i trials clinici (randomizzati in doppio cieco) che descrivono l utilizzo di FCM in pazienti con ICC e con sideropenia (con e senza anemia): FAIR-HF 15 and CONFIRM-HF 16 trials. I trials hanno durata di 26 15 o 52 16 settimane e hanno mostrato risultati favorevoli della terapia con FCM. Lo studio randomizzato verso placebo FAIR-HF ha dimostrato in 459 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association o NYHA II o III), che l utilizzo di FCM per 24 settimane, ripristinando i depositi marziali, determina un miglioramento della sintomatologia e della classe funzionale NYHA (endpoints primari) nonché delle performance cognitive e fisiche (6-min walk test) e della qualità di vita (endpoints secondari), in assenza di significativi effetti collaterali. Una recente analisi secondaria del trial FAIR-HF ha anche evidenziato un miglioramento nella funzionalità renale (3.91±1.65mL/min/1.73m 2 vs placebo alla fine dello studio, P=0.019) associata al trattamento con FCM in pazienti con CHF e disfunzione renale. Uno studio clinico più recente chiamato EFFECT-HF mostra che l infusione di FCM può migliorare il picco di consumo di ossigeno misurato con spiroergometro. Lo studio ha preso in considerazione 174 pazienti randomizzati a infusione di FCM versus trattamento standard e questi pazienti sono stati seguiti per 24 settimane dimostrando un mantenimento del picco di consumo di ossigeno nel gruppo in infusione con FCM rispetto al gruppo standard. Sono state pubblicate anche 2 metanalisi sull argomento: la prima che ha compreso 5 studi clinici e 851 pazienti di cui 509 hanno infuso FCM e la seconda metanalisi è stata pubblicata nel 2017 e usa dati provenienti da 4 studi clinici randomizzarti e 839 pazienti di cui 504 hanno ricevuto FCM. Questi ultimi sembrano avere un tasso minore di ospedalizzazioni per eventi cardiovascolari, una ridotta mortalità cardiovascolare e una ridotta mortalità in generale. Da questi studi derivano le indicazioni che si trovano nelle linee guida (LG). In particolare le LG della European Society of Cardiology (ESC) del 2016 hanno preso spunto dallo studio CONFIRM-HF e hanno indicato a considerare l infusione solo del FCM in pazienti sintomatici (ferritina < 100 microg/l o con ferritina tra 100 e 299 microg/l ma con TSAT < 20%) allo scopo di alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita e la capacità di esercizio. Le linee guida Joint della American Heart Association e dell American College of Cardiology del 2013 sono più caute e non citano una specifica formulazione di ferro ev ma suggeriscono in un update del 2017 che in pazienti in classe NHYA II o III con sideropenia (ferritina < 100 microg/l o con ferritina tra 100 e 299 microg/l ma con TSAT < 20%) una supplementazione di ferro per via ev potrebbe essere utile per migliorare lo stato funzionale e la qualità di vita. CONSIDERAZIONI COSTO/EFFICACIA SUL FCM Il ferro EV è molto più costoso del ferro orale e le diverse formulazioni variano notevolmente nel dosaggio e nella somministrazione. Nessuno studio pediatrico ha confrontato l'efficacia in termini di costo/efficacia. In ogni caso prendendo spunto dagli studi sugli adulti sembra che il maggiore costo delle formulazioni come il FCM venga controbilanciato dal risparmio su costi diretti (dose complessiva del farmaco, personale, dispositivi) e indiretti (perdita di produttività, assenteismo dal lavoro e spese di viaggio). Infatti il FCM permette di fornire una TDI in dose unica o comunque è soggetto a un numero minore di somministrazioni permettendo così una 194 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4

TRAINING AND EDUCATIONAL CORNER/NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY Trattamento della anemia sideropenica in patologie croniche in età pediatrica: il ferrocarbossimaltosio tra le nuove formulazioni di ferro ad uso endovenoso dimissione ospedaliera più rapida e una diminuzione degli accessi. A questo vanno aggiunti i risparmi a lungo termine di tipo clinico come ad esempio riduzione dell utilizzo di altre terapie per l anemia (ESA e trasfusioni) che possono a lungo termine favorire ulteriormente il risparmio. In particolare, dovrebbero essere studiati i benefici economici di quei prodotti di ferro EV che consentono la TDI nelle seguenti indicazioni in età pediatricoadolescenziale: celiachia di nuova diagnosi o non trattata ma associata a IDA da moderata a grave, sanguinamento gastrointestinale superiore importante (ad es. ulcere complicate, sanguinamento delle varici esofagee), trattamento episodico di IDA nei bambini con malattia renale cronica non sottoposta a dialisi e profilassi dopo un importante intervento chirurgico associato con notevole perdita di sangue. CONCLUSIONI In conclusione, il trattamento EV della IDA è usato raramente in età pediatrica: nonostante esista ormai una grande esperienza nel campo dell adulto e anche una piccola quota di studi pediatrici che ne documentino sia la sicurezza che la efficacia si è ancora restii nell utilizzo di questa forma di terapia. Esistono nuove formulazioni per uso EV più stabili e più vantaggiose quali ad esempio il FCM. Il FCM è spesso usato per trattare l IDA associata ad alcuni tipi di malattie croniche quali le IBD, la CKD e la CHF e fornisce degli ottimi risultati con un buon profilo di sicurezza. Anche se chiaramente sono necessari ulteriori studi pediatrici per la definizione della dose adatta e per la conferma sia dell efficacia che della sicurezza del farmaco è auspicabile che tale tipo di terapia venga sempre più presa in considerazione nel trattamento delle malattie associate a IDA da moderata a grave anche in età pediatrica. BIBLIOGRAFIA 1. McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993 2005. Public Health Nutr. 2009;12(4):444 454. 2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Anaemia management in people with chronic kidney disease (CKD). NICE Clinical Guideline [Clinical Guideline 114]; 2011. Available from: http://guidance.nice.org.uk/cg114 3. Stoltzfus RJ. 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