XII DIPO ASL MI 2 PERCORSO DIAGNOSTICO- TERAPEUTICO (PDTA) TERAPIA DEL DOLORE ONCOLOGICO INDICE

PDT PDTA XII DIPO ASL MI 2 PERCORSO DIAGNOSTICO- TERAPEUTICO (PDTA) TERAPIA DEL DOLORE ONCOLOGICO Rev. Pag. 1 di 36 INDICE 1. GRUPPO DI LAVORO... 2 2. STORIA DEL DOCUMENTO... 2 3. CAMPO DI APPLICAZIONE... 3 4. SINOSSI DEL PROTOCOLLO... 4 5. ENTITÀ DEL PROBLEMA AMBITO DI APPLICAZIONE... 6 6. VALUTAZIONE DEL DOLORE... 7 7. MISURAZIONE DEL DOLORE... 9 8. LINEE GUIDA WHO E SCALA ANALGESICA A TRE GRADINI... 12 9. VIE DI SOMMINISTRAZIONE... 13 10. FANS E PARACETAMOLO... 14 11. ADIUVANTI... 16 12. OPPIOIDI MINORI... 18 13. OPPIOIDI MAGGIORI... 21 14. TITOLAZIONE DEGLI OPPIOIDI... 26 15.TRATTAMENTO DEGLI EFFETTI COLLATERALI... 27 16. AGGIUSTAMENTI DI DOSE IN CASO DI INSUFFICIENZA EPATICA E RENALE.... 29 17.LA ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI... 30 TABELLA DI CONVERSIONE DEGLI OPPIOIDI... 31 18. BREAKTHROUGH PAIN... 32 19. CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE... 32 FONTI DI RIFERIMENTO... 34 1

1. GRUPPO DI LAVORO A.O. di Melegnano A.O. di Melegnano Policlinico San Donato Policlinico San Donato Istituto Clinico Humanitas Istituto Clinico Humanitas ASL MI2 ASL MI2 MMG MMG Dott. Andrea De Monte Dott. Raffaele Venezia Dott. Domenico De Toma Dott. Alberto Luporini Dott.ssa Laura Velutti Dott. Raffaele Cavina Dott.ssa Emanuela Marinello Dott. Galdino Cassavia Dott. Raffaele Contini Dott. Achille Maroni 2. STORIA DEL DOCUMENTO Emesso da: Gruppo di lavoro Approvato da: XII DIPO Indice di Revisione Rev. Descrizione delle modifiche Data 0 Prima emissione 30/07/12 1 Revisione Entro dicembre 2013

3. CAMPO DI APPLICAZIONE COSA Si applica al trattamento del dolore oncologico A CHI Rivolta ai Medici e, per conultazione, agli Infermieri DOVE ASL MI 2 PER CHI Per i pazienti in età adulta Premessa: gli autori si sono impegnati a verificare tutte le informazioni contenute in questo documento, tuttavia è possibile che, indipendentemente dalla loro volontà, permangano delle imprecisioni o degli errori. Invitiamo tutti i lettori a verificare personalmente sulla letteratura e sulle schede tecniche dei farmaci le indicazioni, i dosaggi e le relative ulteriori informazioni.

4. SINOSSI DEL PROTOCOLLO Un approccio razionale al trattamento del dolore oncologico prevede delle regole pratiche: - effettuare una valutazione clinica ed anamnestica completa - valutare e monitorare l intensità del dolore utilizzando le apposite scale - iniziare precocemente una terapia antalgica, - scegliere il tipo di analgesico sulla base delle caratteristiche e dell intensità del dolore ed iniziare il trattamento dal corrispondente gradino della scala WHO, - scegliere la via di somministrazione più semplice e meno invasiva, - effettuare una opportuna titolazione, - nelle prime fasi di trattamento, quando il dosaggio va titolato, sono preferibili formulazioni di farmaci a emivita breve, che consentano tempestivi aggiustamenti verso l alto o verso il basso, - una volta stabilito il dosaggio preferire i farmaci analgesici in formulazioni farmaceutiche ad azione prolungata, - somministrare la terapia a dosaggi prestabiliti, - somministrare la terapia a orari regolari, - rivalutare con regolarità l efficacia del trattamento, - valutare con regolarità l aderenza al trattamento, - prevedere un farmaco al bisogno, definito rescue dose, di circa un sesto della dose di oppioide nelle 24 ore per il BTP; se si utilizza il fentanyl transmucosale come farmaco rescue prevedere una specifica titolazione, - monitorare l assunzione delle dosi al bisogno in aggiunta alla copertura di base, cosa che rappresenta un criterio di valutazione dell efficacia della terapia stessa, - utilizzare adiuvanti appropriati secondo il meccanismo fisiopatologico del dolore, - lasciare un intervallo di tempo sufficientemente lungo prima di introdurre un nuovo farmaco adiuvante per consentire l'assestamento dell'effetto della terapia precedente e per distinguere le tossicità/intolleranze, - effettuare una rotazione degli oppioidi quando risulta inadeguato il rapporto tra effetto antalgico e tossicità, - effettuare un cambio della via di somministrazione in caso di modifica della compliance o della situazione clinica, - prevedere la possibilità di un approccio invasivo qualora un utilizzo sequenziale di più oppioidi sia insoddisfacente, - nella sedazione terminale utilizzare oppioidi per il loro effetto analgesico e di riduzione della dispnea come adiuvanti dei farmaci scelti per la sedazione stessa.

5. ENTITÀ DEL PROBLEMA AMBITO DI APPLICAZIONE Queste linee guida si occupano della terapia medica del dolore cronico oncologico. Il dolore è uno dei principali sintomi che accompagnano la malattia oncologica, sia per l elevata frequenza sia per il suo impatto sulla qualità della vita. Il dolore accompagna tutti gli stadi della patologia oncologica, con una percentuale che varia dal 30% al momento della diagnosi al 65-85% delle fasi avanzate. Questo indica che il dolore in oncologia rappresenta un problema di salute pubblica mondiale, in Italia si stimano 250.000 nuove diagnosi oncologiche all anno. Un corretto approccio al paziente oncologico con dolore consente un buon controllo della sintomatologia nell 85-95% dei casi mediante terapia medica, il restante 5-15% dei pazienti può beneficiare dell utilizzo di terapie invasive. L iter terapeutico del trattamento del dolore con malattia oncologica ha come obiettivo la riduzione dell intensità del dolore ed il miglioramento della qualità della vita. 5.1 Definizione di dolore Il dolore è una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva, associata ad un danno attuale o potenziale di un tessuto o presunto come tale ( IASP 1979). Il dolore, in più, secondo la definizione di Sternbeck, 1974, è ciò che il paziente dice che esso sia, ed esiste ogni qual volta egli ne affermi l esistenza. Il dolore quindi è un sintomo che diventa malattia per le numerose implicazioni che comporta sulla qualità di vita del paziente, coinvolgendone non soltanto la sfera fisica ma anche quella psichica ed affettiva. E una risposta ad una fase di allarme ed esprime una sofferenza dell organismo che deve essere affrontata nella sua complessità, attraverso il suo riconoscimento, la corretta valutazione ed un adeguata terapia quanto più possibile personalizzata. Il dolore, in generale, può avere caratteristiche di dolore acuto e di dolore cronico. Si può considerare il dolore acuto un dolore finalizzato ad allertare il corpo sulla presenza di stimoli, pericolosi o potenzialmente tali, presenti nell ambiente o nell organismo stesso. Tale dolore è quindi un dolore UTILE, che prima di essere affrontato e trattato va capito, interpretato e inserito nel corretto nesso eziopatogenetico per un adeguata, quando possibile, terapia della patologia causale. Per affrontare il dolore cronico occorre un cambiamento culturale. Quando la condizione patologica che provoca il dolore è nota e in buona parte non aggredibile, quando il dolore è persistente nel tempo, quando la sua presenza continua instaura un circolo vizioso di depressione, ansia e altri disturbi emotivi, e il dolore diviene sindrome autonoma con pesante impatto sulla vita di relazione e sugli aspetti psicologici e sociali caratteristici della persona, il dolore assume connotati di sintomo INUTILE e va trattato nel modo più tempestivo e completo possibile. In questo senso, il dolore cronico non rappresenta solo una estensione temporale del dolore acuto, ma assume caratteristiche qualitative completamente diverse, che necessitano di un approccio culturale e professionale opposto.

5.2 Concetto di dolore e dolore totale Il dolore è sempre un'esperienza soggettiva. La percezione dell intensità del dolore non è proporzionale al tipo o all estensione del danno tissutale ma dipende da una interazione tra fattori fisici, psicologici, culturali e spirituali. Influenze psico-sociali Dolore somatico Dolore viscerale Dolore neuropatico Stato Psicologico Rapporti con la famiglia Dolore Dolore Totale Sofferenza Altri sintomi Sofferenza Spirituale Influenze sociali: Perdita del lavoro Invalidità fisica Difficoltà economiche Paura della morte 6. VALUTAZIONE DEL DOLORE E di fondamentale importanza per un approccio terapeutico ottimale l inquadramento clinico e la valutazione del meccanismo fisiopatologico del dolore. Una differenza tra dolore nocicettivo e neuropatico assume rilevanza in virtù della diversa risposta ai farmaci analgesici. La qualità del dolore ci può guidare nel comprendere il meccanismo che lo sostiene: in particolare il dolore neuropatico viene caratteristicamente descritto dal paziente con aspetti parestesici e/o urenti, si associa frequentemente a disestesia o ipoestesia, è frequentemente irradiato. Inoltre è necessario valutare le caratteristiche temporali del dolore, la sua intensità e la sua risposta al trattamento farmacologico. - dolore da effetto massa: - da metastasi ossee - da infiltrazione di plessi o strutture nervose - da ulcerazione di cute e mucose

- da infiltrazione di strutture anatomiche quali muscoli o parenchimi - da ostacolo alla peristalsi intestinale o delle vie urinarie - da distensione di organi parenchimatosi - dolore da sindrome paraneoplastica: - interrelazione tra citochine prodotte dal tumore e dall ospite - dolore iatrogeno: - acuto e cronico post chirurgico - acuto e cronico post radioterapia - acuto e cronico post chemioterapia - acuto e cronico da trattamenti integrati (chemio-radioterapia) - da trattamenti di supporto (iperalgesia da oppiacei, dolore da fattori di crescita emopoietici, ecc) E necessario valutare il meccanismo fisiopatologico, in particolare distinguere in dolore: - nocicettivo - somatico superficiale - somatico profondo - viscerale - neuropatico periferico - neuropatico centrale Quindi al fine di impostare un adeguata terapia antalgica è necessario valutare le seguenti componenti del dolore: - sede e irradiazione - durata (acuto, persistente, cronico) e andamento (continuo, intermittente, colico, incidentale) - qualità (nocicettivo, neuropatico, misto) - intensità (tramite l uso di apposite scale) - effetti del trattamento, riduzione dell intensità del dolore, sollievo I punti fondamentali nella valutazione di un paziente oncologico con dolore nel corso di una visita di terapia antalgica sono: - adeguato setting per il colloquio - credere ai disturbi lamentati dal paziente - raccogliere l anamnesi generale - raccogliere l anamnesi oncologica e storia del dolore - eseguire un esame obiettivo generale e specifico - eventuale ricorso ad indagini biochimiche o strumentali diagnostiche - definizione della sindrome dolorosa - impostazione terapeutica - rivalutazione frequente del dolore

7. MISURAZIONE DEL DOLORE Per oggettivare, e quindi per misurare, il dolore vengono utilizzati degli strumenti di valutazione che sono costituiti da scale di intensità o di sollievo e da questionari, ovvero strumenti che sono rispettivamente mono o multidimensionali. Vi è una sostanziale analogia riguardo alla validità e affidabilità delle tre scale unidimensionali più comunemente utilizzate: - Scale di intensità monodimensionali: scale analogiche visive (VAS), scale numeriche (NRS), scale verbali (VRS) - Scale di sollievo: da 0-100%, scale verbali

Le scale multidimensionali valutano intensità del sintomo, sede del dolore, motivi di insorgenza, momento di insorgenza, durata, concomitanza con altri eventi, sintomi associati, comportamenti adottati o conseguenti: - Questionari multidimensionali: McGill Pain Questionaire, Brief Pain Inverntory, Questionario Italiano del dolore (QUID), Memorial Pain Assesment Card. - Scale delle espressioni facciali - Altro: diario del dolore, mappe del dolore Nel nostro contesto abbiamo scelto di utilizzare una scala numerica (NRS) a 11 livelli, da 0 a 10, questo indicatore viene considerato un parametro vitale e registrato quotidianamente in cartella nei pazienti ospedalizzati, inoltre viene rilevato al momento del dolore episodico intenso. Questo tipo di scala è ben accetta dai pazienti, è sensibile ai cambiamenti, è una scala su cui esistono dati di riferimento per l interpretazione dei punteggi e delle variazioni di punteggio. In pazienti con disfunzioni cognitive si consiglia l uso di scale verbali con un limitato numero di livelli (scala a 6 livelli). In particolari situazioni di stress psicologico risulta più agevole somministrare una VAS. Monitoraggio degli aspetti temporali L aspetto temporale più rilevante è la presenza di episodi di dolore più intenso, definito breakthrough pain (BTP) o dolore episodico intenso (DEI). A proposito della misurazione di questo aspetto esistono delle scale in lingua inglese in corso di validazione. Il dolore può inoltre avere dei cambiamenti di intensità nel corso delle 24 ore come conseguenza di mobilizzazione, riposo, influenza di terapia farmacologia adiuvante concomitante (come ad esempio corticosteroidi). Una valutazione attenta degli aspetti temporali può evidenziare il così detto effetto fine dose in pazienti che assumono farmaci a rilascio controllato per os nei quali il dolore si presenta tipicamente poco prima del momento previsto per la successiva assunzione. Misurazione degli effetti del trattamento Si tratta di valutare l intensità del dolore dopo il trattamento riproponendo le scale precedentemente utilizzate. Il sollievo dal dolore costituisce un aspetto distinto dalla differenza aritmetica fra le

misurazioni di intensità pre e post trattamento. Come scala del sollievo comunemente si utilizzano scale verbali (es scala a 5 items).

8. LINEE GUIDA WHO E SCALA ANALGESICA A TRE GRADINI L WHO ha stilato le Linee Guida per il trattamento del dolore indicando una scala analgesica che prevede il passaggio graduale dall uso dei FANS a quello degli oppioidi deboli fino all impiego degli oppioidi forti in base all intensità del dolore, con o senza l aggiunta di farmaci adiuvanti (scala a tre gradini). Strategia terapeutica antalgica generale basata sulla scala a tre gradini del WHO: la terapia medica del dolore nel paziente oncologico è basata sull impiego dei farmaci previsti dai tre gradini dell WHO e degli adiuvanti; richiede una particolare attenzione sia nella scelta della via di somministrazione che in quella delle molecole da impiegare, preferendo sempre quelle che espongono al minor rischio di interazioni farmacologiche. Primo gradino per dolore lieve Analgesici non oppioidi: paracetamolo, FANS, adiuvanti. Secondo gradino se il dolore persiste o aumenta diventando da lieve a moderato. Oppioidi minori: codeina, tramadolo (più eventualmente FANS, paracetamolo, adiuvanti). Terzo gradino se il dolore persiste o aumenta diventando da moderato ad intenso. Oppioidi maggiori: morfina, metadone, ossicodone, fentanyl, buprenorfina, idromorfone (più eventualmente FANS, paracetamolo, adiuvanti). - questo approccio a tre gradini secondo la scala WHO tratta efficacemente il 70-80% dei pazienti. - se intolleranza o inefficacia dell oppioide impiegato optare per rotazione degli oppioidi (della molecola o della via di somministrazione) in questo modo si recupera efficacia nel 10-20% dei pazienti. - de dolore è persistente dopo rotazione degli oppioidi e/o cambio della via di somministrazione prevedere un approccio invasivo, in questo modo si può trattare il restante per il 2-5% dei pazienti.

9. VIE DI SOMMINISTRAZIONE La via di somministrazione di prima scelta nella terapia del dolore in questo ambito di applicazione deve essere quella meno invasiva, in particolare è quella orale ed in seconda battuta quella transdermica. Entrambe queste vie di somministrazione sono semplici, non invasive, ben tollerate, non dolorose, quindi gradite al paziente La via transdermica diviene la prima scelta quando si ha un paziente con: - difficoltà nella deglutizione - disturbi gastrointestinali - non autosufficiente - trattamento con molti farmaci Vie di somministrazione alternative sono la sottocutanea, la endovenosa, la intramuscolare, la rettale, la topica, la transmucosale (sublinguale, buccale, intranasale). La scelta della via di somministrazione si basa sull anamnesi, sull esame obiettivo, sulla storia di malattia, sull anamnesi farmacologica, sulla compliance del paziente, sul contesto di cura (reparto, DH, ambulatorio, consulenza in altro reparto, domicilio). In particolare vi sono dei passi fondamentali prima di scegliere la via di somministrazione: - Valutazione clinica ed anamnestica generale - Valutazione delle necessità terapeutiche - Valutazione della funzione gastrointestinale - Valutazione dello stato degli accessi venosi - Valutazione dello stato della cute e del tessuto sottocutaneo - Valutazione degli indici della coagulazione e delle piastrine - Valutazione delle mucose orali e nasali Quindi: - Scelta della via di somministrazione - Scelta della molecola La rotazione della via di somministrazione è, insieme a quella della molecola, una delle strategie per affrontare situazioni cliniche nelle quali l indice terapeutico non sia ottimale o per insufficiente analgesia, o per soddisfacente analgesia con eventi avversi non controllabili. Inoltre il cambiamento della via di somministrazione si rende necessario in caso venga meno la compliance del paziente o le condizioni cliniche siano in qualche modo mutate.

POTENZIALI APPLICAZIONI CLINICHE DELLE DIVERSE VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEGLI ANALGESICI Situazione clinica orale sublinguale rettale sottocute intravenosa transdermica spinale Vomito/nausea - ++ ++ ++ ++ ++ ++ Occlusione intestinale - ++ ++ ++ ++ ++ ++ Disfagia - ++ ++ ++ ++ ++ ++ Diarrea + ++ - ++ ++ ++ ++ Lesioni peri-anali ++ ++ - ++ ++ ++ ++ Disturbi della coagulazione ++ ++ ++ - ++ ++ - Immunodepressione ++ ++ ++ - ++ ++ - Edema/anasarca ++ ++ ++ - ++ - ++ Frequenti cambi dose ++ ++ ++ ++ ++ - + Adattamento farmacologico ++ ++ + + ++ - + Breakthrough pain ++ ++ ++ ++ ++ - - Disturbi cognitivi - + ++ ++ ++ ++ + 10. FANS E PARACETAMOLO Classificazione chimica dei principali FANS - derivati dell acido salicidico: acido acetilsalicidico, diflunisal, salsalato - derivari indolacetici: indometacina, sulindac, etodolac - derivati eteroarilacetici: ketorolac, diclofenac, tolmetin - derivati arilpropionici: ibuprofene, ketoprofene, naprossene, flurbiprofene, dexketoprofene - fenamati: acido mefanamico, acido meclofenamico - derivati enolici: oxicami (piroxicam, tenoxicam), pirazolidinedionici - alkanoni: nabumetone - inibitori della Cox 2 di media selettività: nimesulide - inibitori della Cox 2 al alta elettività: celecoxib, rofecoxib - derivati para-aminofenolici: paracetamolo Vengono sottolineati quelli di maggiore utilizzo. Tossicità dei FANS: - gastrointestinale - renale - ematologica - neurologica - altre: es. ipersensibilità

Il paracetamolo in formulazioni di associazione a codeina o tramadolo viene utilizzato nel secondo scalino. In associazione a ossicodone fa parte dei farmaci del terzo scalino anche se a bassi dosaggi questa associazione può essere considerata un farmaco del secondo scalino. 10.1 Forma e posologia, dosi FARMACO PARACETAMOLO * FORMULAZIONI E DOSAGGI DISPONIBILI Cp, supposte, fiale ev 500-1000 mg DOSE MASSIMA GIORNALIERA RACCOMANDATA (MG) massima consigliata 4000, dose tossica 7.500 oppure 150 mg /kg TEMPO PER PICCO MASSIMO (ORE) EMIVITA, (ORE) 1 1-4 Cp 200-400-600 mg 3200 1-2 1.8-2.5 IBUPROFENE Cp a rilascio modificato 800 mg Cp 25-75 mg 300 0.5-2 2-4 KETOPROFENE Cp 100-150-200 mg rilascio modificato NAPROSSENE Cp 250-375-500 mg 1500 2-4 12-15 ACIDO ACETIL Cp 500 mg 3000 1-2 3.5 SALICIDICO DICLOFENAC LENTO Cp 100 mg 225 2-3 1-2 RILASCIO DICLOFENAC POTASSICO Cp 25-50-75 mg 200 1 1-2 KETOROLAC Cp 10 mg Gtt 20mg/ml Fl 10-30 Os 40 Ev-im 90 0.5-1 3.8-8.6 ACIDO MEFENAMICO Cp 250-500 mg 1000 2-4 2-4 NABUMETONE Cp o granuli 1000 mg 2000 3-6 24 PIROXICAM Cp 20 mg 20 3-5 30-86 MELOXICAM Cp 7.5-15 mg 15 5-10 15-20 CELECOXIB Cp 100-200 mg 800 2-4 6-12 *il paracetamolo esiste in commercio associato a svariate alti principi attivi, ed anche in associazione di più principi attivi: acido acetilsalicilico acido ascorbico caffeina clorfenamina isopropamide fenilefrina propifenazone feniramina prometazina destrometorfano pseudoefedrina difenidramina

11. ADIUVANTI Gli adiuvanti sono farmaci che pur non essendo antidolorifici in senso stretto contribuiscono con meccanismi diretti e indiretti all efficacia analgesica del trattamento. La scelta dell adiuvante dipende dal tipo di dolore presentato dal paziente, o eventualmente dal sintomo che ad esso si associa, tenendo presente che non sostituiscono gli analgesici EFFETTO ANALGESICO DIRETTO AZIONE CONTRASTANTE GLI EFFETTI COLLATERALI EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO antidepressivi antiemetici antinfiammatori / antiedemigeni anticonvulsivanti lassativi antispastici corticosteroidi psicostimolanti antisecretori bifosfonati antitussigeni inibitori dei miorilassanti recettori NMDA baclofen ansiolitici clonidina antibiotici adenosina antiacidi antistaminici neurolettici progestinici In questo ambito vengono analizzati alcuni farmaci del primo gruppo: questi farmaci non sono efficaci per il dolore nocicettivo acuto e la maggior parte trova impegno nel dolore neuropatico cronico. - antidepressivi: il meccanismo d azione è verosimilmente legato alla ricaptazione della norepinefrina e della serotonina. Il loro effetto analgesico probabilmente è indipendente da quello antidepressivo, è di più rapida insorgenza (3-10 giorni) e a dosaggi inferiori del 30-50% rispetto a quanto si osserva nei sintomi depressivi. La amitriptilina è il farmaco di scelta quando si vuole ottenere anche un azione ipnotica soprattutto nelle ore serali. Inizialmente si consiglia di somministrarla a basse dosi e alla sera (10 mg negli anziani, 25 mg nei giovani) per aumentarle successivamente (50/150 mg giorno) fino al raggiungimento del dosaggio efficace nell arco di una settimana. - anticonvulsivanti: sono indicati nel dolore neuropatico. Hanno un effetto stabilizzante di membrana attraverso un azione sui recettori dell acido gamma aminobutirrico (GABA). Particolarmente utilizzati nel dolore neuropatico sono: pregabalin (inizio con 50/75 mg die fino a 600 mg die), gabapentin (inizio con 200/300 mg die fino a 3.600 mg die),

carbamazepina (inizio con 200 mg die fino a 1.200 mg die), oxcarbazepina (inizio con 300 mg die fino a 1.800 mg die), valproato sodico (inizio con 200 mg ogni 12 ore, fino a 600 mg die), fenitoina (da 50 a 200 mg die), clonazepam (inizio con 0.5 mg, dosaggio da personalizzare) Questi farmaci vanno somministrati con prudenza iniziando con dosaggi bassi al fine di ridurre al minimo gli effetti collaterali. Si procede aumentando gradualmente il dosaggio fino al raggiungimento di un dosaggio terapeutico. I farmaci di scelta di questa categoria sono il pregabalin e il gabapentin. - corticosteroidi: possiedono effetto analgesico indiretto, mediante azione antinfiammatoria e antiedemigena, e diretto mediante riduzione della ipereccitabilità delle fibre nervose lese. I corticosteroidi vengono pertanto utilizzati in presenza di dolore nocicettivo viscerale, osseo e neuropatico da compressione e/o invasione del tessuto nervoso, nell ipertensione endocranica, nella compressione acuta del midollo spinale, nel linfedema sintomatico e nella distensione della capsula glissoniana. Il prednisone, il metil-prednisolone ed il desametasone sono gli steroidi più utilizzati. La prima scelta solitamente ricade sul desametasone. - neurolettici: si utilizzano farmaci come la promazina e l aloperidolo, possono essere utilizzati per il tenesmo, per la sensazione fantasma dopo amputazione del retto o cistectomia. L effetto analgesico è anche da attribuire a fenomeni indiretti quindi il miglioramento del sonno, la diminuzione dell ansia e il controllo della nausea.

11.1 Principali farmaci adiuvanti utilizzati nel dolore neuropatico FARMACO FORME E POSOLOGIA DOSE INIZIALE DOSE MASSIMA RACCOMANDATA EMIVITA ORE antidepressivi amitriptilina cp 10-25 mg gtt 40 mg/ml 10-25 mg die 50-75 mg 15-90 venlafaxina cp 37.5-75-150 mg 75 mg die 375 mg 15 duloxetina cp 30-60 mg 30 mg 60-90 mg 8-17 clorimipramina cp 10-75 mg 10-25 mg die 250 mg 35-50 nortriptilina cp 10-20-25 mg 30-75 mg 150 mg - fluoxetina cp 20 mg 20 mg die 80 mg 2-7 gg antipsicotici - neurolettici aloperidolo promazina cp 1-5-10 mg gtt e 10 mg/ml2 mg/ml fiale 2-5 mg cp 25 mg fl 50 mg gtt 4g/100ml - - 12-36 25 mg die - 6 anticonvulsivanti carbamazepina cp 200-400 mg 100 mg x 2 1200 mg 22-37 gabapentin cp 100-200-300-400- 800 mg pregabalin cp 25-50-75-100-150-200-225-300 mg 100 mg x 2 3600 mg 5-7 25 mg x 2 600 mg 5-6.5 fenitoina cp 100 mg 50 mx 2 200 mg 12-36 valproato di sodio soluzione granulare 100-250-500-1000 mg fl 400 mg 200 mg x 2 1200 mg 8 12. OPPIOIDI MINORI I farmaci del secondo gradino della scala WHO per il trattamento del dolore lieve moderato, gli oppioidi minori, sono la codeina ed il tramadolo.

12.1 Codeina La codeina è strutturalmente simile alla morfina, da cui differisce per un radicale metilico da cui il nome di metil-morfina. L efficacia analgesica è nettamente inferiore alla morfina, con rapporto equianalgesico di 1:10, viene utilizzata anche per la sua capacità di ridurre il riflesso della tosse (effetto bechico degli oppioidi) e viene normalmente assunta per via orale. Ha una emivita plasmatica di circa 3 h ed un effetto analgesico di durata variabile tra 3 e 6 h. I dosaggi utilizzati per il trattamento del dolore moderato sono compresi abitualmente tra i 30 ed i 60 mg ogni 4-12 ore, gli effetti collaterali sono poco intensi. La codeina utilizzata a scopo analgesico esiste in formulazioni per os associata al paracetamolo, in particolare vi sono formulazioni in granulato, compresse e cialde effervescenti che contengono 30 mg di codeina e 500 mg di paracetamolo. Non esiste dose tetto per la codeina ma vi è un dosaggio massimo di paracetamolo sopra il quale vi è il rischio di tossicità epatica. Il dosaggio massimo di paracetamolo consigliato è 4000 mg die. Negli adulti è considerata tossica una dose di paracetamolo 150 mg/kg di paracetamolo o una dose totale di 7,5 g, senza considerare il dosaggio in mg/kg. Il trattamento iniziale prevede due somministrazioni, ogni 12 ore. Tendenzialmente si utilizzano fino a 4-6 compresse/bust al giorno, in 2-4 somministrazioni, quindi 3 gr di paracetamolo, prima di passare ad un oppioide maggiore. Preparazioni disponibili: compresse, cialde effervescenti, bustine contenenti 500 mg di paracetamolo + 30 mg di codeina, compresse da 400 mg di paracetamolo + 20 mg di codeina, supposte da 400mg di paracetamolo + 20 mg codeina e da 200 mg di paracetamolo + 10 mg di codeina. Nomi commerciali: Tachidol, bustine, compresse da 500 mg di paracetamolo + 30 mg di codeina Co-efferalgan cialde eff e compresse, da 500 mg di paracetamolo + 30 mg di codeina Codamol cialde eff da 500 mg di paracetamolo + 30 mg di codeina Lonarid compresse da 400 mg di paracetamolo + 20 mg di codeina, supposte da 400 mg di paracetamolo + 20 mg di codeina e da 200 paracetamolo + 10 mg codeina 12.2 Tramadolo E una molecola sintetica che diversamente dagli altri analgesici centrali possiede un doppio meccanismo d azione centrale: debole affinità per i recettori μ degli oppioidi e inibizione del reuptake della noradrenalina e della serotonina a livello del sistema discendente di controllo inibitorio sulla trasmissione dei messaggi nocicettivi comportandosi in modo analogo agli antidepressivi triciclici. Il tramadolo agisce quindi anche sul dolore neuropatico. Viene rapidamente assorbito per via orale con picco plasmatico a 2 h, la sua emivita è di 6-8 ore. Ha metabolismo epatico ed escrezione prevalentemente renale. Sono necessari aggiustamenti di dose nel caso di pazienti epatopatici, anziani e con IRC. Il tramadolo esiste in formulazioni in gocce a rapido rilascio, in compresse a rapido rilascio, in compresse a rilascio controllato o SR, in formulazioni a lento rilascio con durata di azione di 24 ore in mono-somministrazione ed in supposte. La formulazione in gocce viene utilizzata per la titolazione e per il dolore episodico intenso. Le formulazioni SR o mono-somministrazione per la terapia di mantenimento. Inoltre il tramadolo è disponibile in formulazione in fiale per somministrazione parenterale, in questo caso viene utilizzato per il dolore episodico intenso e per la terapia di mantenimento nei pazienti ospedalizzati. Il dosaggio iniziale di tramadolo è di 25-50 mg 2-4 volte al giorno partendo con la formulazione in gocce, quindi partendo da 10-20 gtt ogni 6-12 ore. Dopo la titolazione si passa a formulazione SR 50 o 100 mg ogni 12 ore oppure 150 o 200 mg nella formulazione a lenta durata, ogni

24 ore, comunque il dosaggio massimo consigliato è di 400 mg nelle 24 ore. il dosaggio massimo usuale di tramadolo è di 400 mg nelle 24 ore. Inoltre il tramadolo è disponibile in associazione con il paracetamolo, tale associazione presenta un rapporto di dosi ben bilanciato pari a 9:1, quindi si tratta di compresse che contengono 325 mg di paracetamolo e 37.5 mg di tramadolo. Alla dose massima consigliata di 8 compresse al giorno si è ancora lontani dalla dose di paracetamolo che si considera prudenziale (2.6 g invece che 3-4 g). La dose media utilizzata è di 4 compresse al giorno, in 2-4 somministrazione, iniziando con un dosaggio di 2 compresse al giorno in due somministrazioni. Il dosaggio tetto di tramadolo è 400-600 mg nelle 24 ore, comunque il dosaggio massimo consigliato è di 400 mg nelle 24 ore. Le compresse non vanno masticate. Preparazioni disponibili gocce compresse compresse SR per somministrazione ogni 12 ore compresse RP a rilascio prolungato per somministrazione ogni 24 ore supposte compresse in associazione a paracetamolo Nomi commerciali Contramal gtt 10 g/100 ml, gtt 30 ml al 10%, cp 50-100 mg, fiale 50-100 mg Tradonal cp 50-100-200 mg Tralodie cp 100-150-200 mg (1 somministrazione die) Adamon cp 150-200 mg (1 somministrazione die) Tramalin cp 100 mg Traflash cp 50 mg orodispersibili Fortradol cp 50-100 mg, cp 150-200 (1 somministrazione die) fl 50-100 mg, gtt 10 g/100 ml Tramadolo Viatris gtt 10g/100 ml, cp 50 mg, fl 50 mg Tramadolo Hexan gtt 10g/100 ml, cp 50-100 mg, fl 50-100 mg, supposte da 100 mg In associazione: Patrol, Kolibri cp da 325 mg di paracetamolo e 37.5 mg di tramadolo 12.3 TAPENTADOLO Il tapentadolo è un analgesico con una azione centrale che agisce come agonista sul recettore μ-oppioide e come un inibitore della ricaptazione della noradrenalina (NARI). L'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale è rapido e raggiunge un massimo circa 1,5 ore dopo l'assunzione. Il farmaco circola prevalentemente sotto forma di metaboliti coniugati. L'escrezione è parimente rapida e completa ed avviene quasi esclusivamente per via renale (95% entro le 24 ore). La contemporanea somministrazione di acetaminofene, naprossene od acido acetilsalicilico non determina significative alterazioni delle concentrazioni del tapentadolo, e pertano non necessita alcun aggiustamento posologico. Il farmaco è approvato per il trattamento a lungo termine del dolore cronico severo, sia negli USA che in Europa. Tapentadolo va assunto due volte al giorno, ogni 12 ore circa; occorre che i pazienti inizino il trattamento con singole dosi da 50 mg di tapentadolo compressa a rilascio prolungato somministrate due volte al dì. Dopo aver instaurato la terapia, la dose va titolata su base individuale a un livello che produca un'analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderabili. Esperienze ricavate da sperimentazioni cliniche hanno evidenziato che uno schema di titolazione con incrementi pari a 50 mg di tapentadolo compresse a rilascio prolungato due volte al dì ogni 3 giorni è appropriato per ottenere un

controllo adeguato del dolore nella maggior parte dei pazienti. Dosi giornaliere complessive di tapentadolo superiori a 500 mg non sono state ancora studiate e per tale ragione non sono raccomandate L'efficacia del tapentadolo è stata studiata anche in soggetti affetti da polineuropatia diabetica periferica: anche in questo sottogruppo di pazienti il farmaco è risultato efficace e ben tollerato al dosaggio variabile dai 100 ai 250 mg bid (due volte al dì). Il tapentadolo si è dimostrato molto utile anche nel dolore neuropatico. Tra gli effetti collaterali, i più frequenti sono quelli inerenti al tratto gastrointestinale ed al sistema nervoso centrale: nausea, vomito per stimolazione diretta della CTZ, vertigini, cefalea e sonnolenza. È stata inoltre segnalata la possibilità di stipsi. Il tapentadolo condivide la maggior parte degli effetti collaterali delle altre sostanze oppioidi e la frequenza degli stessi è paragonabile o significativamente ridotta se confrontato con l'ossicodone. Come per la morfina il tapentadolo può dare depressione respiratoria tramite la depressione del centro del respiro. Il rischio di sviluppo di sintomi da astinenza, a seguito di sospensione improvvisa della assunzione, sembra essere basso. È stato segnalato il rischio di idee suicide e di tentato suicidio: tuttavia non è chiaro in che misura questo rischio sia direttamente correlato con la situazione base del paziente caratterizzata dal dolore cronico. Preparazioni disponibili compresse Nomi commerciali Palexia cp 50 mg 13. OPPIOIDI MAGGIORI Gli oppioidi maggiori costituiscono la principale categoria di farmaci per il trattamento del dolore nei pazienti oncologici. Gli oppioidi maggiori attualmente utilizzati sono - morfina - ossicodone - idromorfone - metadone - fentanyl - buprenorfina Gli oppioidi maggiori vengono utilizzati per il dolore moderato-severo nel terzo gradino della scala WHO, essi non hanno effetto tetto. La somministrazione di oppioidi maggiori deve tener conto delle seguenti raccomandazioni: - iniziare con un preparato a rapido rilascio ogni 4 ore fino a trovare la dose ottimale (vedi paragrafo sulla titolazione); - una volta individuata la dose ottimale somministrare prodotti a lento rilascio; - prediligere una via di somministrazione semplice, non invasiva, ovvero gradita al paziente come quella orale o transdermica; - controllare frequentemente l efficacia della terapia analgesica;

- tenere presente il verificarsi della tolleranza e della natura evolutiva del dolore oncologico e di conseguenza prevedere incrementi di dosaggio; - somministrare fin dall inizio un trattamento per il controllo della stipsi; - valutare l opportunità di una copertura antiemetica nei primi giorni secondo la storia farmacologica precedente del paziente; - valutare lo stato di idratazione del paziente. 13.1 Morfina E un agonista puro sui recettori degli oppioidi δ, κ e μ. Vi è una sostanziale sovrapposizione di efficacia della morfina nelle varie formulazioni rispetto agli altri oppioidi maggiori. Secondo le recenti indicazioni della EAPC del 2012 vi è una sostanziale equivalenza tra mofina, ossicodone e idromorfone. La morfina esiste in formulazioni orali in gocce o fialoidi a rapido rilascio che sono utilizzate per la titolazione e per il dolore episodico intenso. Una volta stabilito il dosaggio si passa a formulazioni a lento rilascio con somministrazione ogni 12 ore. In un numero limitato di pazienti è necessaria una somministrazione ogni 8 ore per l ottimale copertura antalgica nelle 24 ore. Questo a causa della variabilità interindividuale su base genetica della velocità di metabolizzazione della molecola. Tuttavia non è giustificato iniziare una terapia con morfina a lento rilascio ogni 8 ore. La formulazione in fiale viene utilizzata per la via sottocutanea per la titolazione, per il dolore episodico intenso e per la terapia di mantenimento soprattutto con l opzione della somministrazione in infusione continua. L infusione continua di morfina in alternativa può utilizzare la via endovenosa. Il rapporto di equianalgesia tra la morfina orale e quella parenterale è di 1:2, 1:3 (30 mg orale = 10-20 mg parenterale). Essa ha una disponibilità sistemica, quando assunta per via orale, del 15-65% circa con una larga variabilità interindividuale. I metaboliti possono dare fenomeno di accumulo in presenza di insufficienza renale. Le compresse non vanno masticate, spezzate o tritate. Possiede una limitata efficacia nei confronti del dolore neuropatico. Preparazioni disponibili: gocce fialoidi confetti fiale Nomi commerciali Oramorph gtt 20 mg/1 ml, 10 mg = 4 gtt, fialoidi per os da 10 da 30 mg, sciroppo da 100 ml a 2 mg/ml. MS Contin, Skenan, Twice confetti da 10-30-60-100 mg Morfina cloridrato fl 10-20 mg/1 ml, fl da 50 mg/5 ml 13.2 Ossicodone E un oppioide semisintetico con elevata affinità per recettori μ, κ e δ. L ossicodone esiste in formulazioni orali a rapido rilascio in associazione a paracetamolo (dosaggi crescenti di ossicodone si associano a un dosaggio fisso di paracetamolo). L uso di questa formulazione prevede 4 somministrazioni giornaliere. Questa formulazione può essere utilizzata anche per il dolore episodico intenso e per la titolazione. Inoltre l ossicodone è disponibile in formulazione a rilascio controllato. In questo caso le somministrazioni sono ogni 12 ore. In un numero limitato di pazienti è necessaria una somministrazione ogni 8 ore per la ottimale copertura antalgica nelle 24 ore. Questo a causa della variabilità interindividuale su base genetica della velocità di metabolizzazione della molecola. Tuttavia non è giustificato iniziare una terapia con ossicodone a lento rilascio ogni 8 ore. L ossicodone inoltre è

disponibile in associazione al naloxone con dosaggi dei due principi in proporzione fissa 2:1. Il naloxone è un antagonista dei recettori per oppioidi che agisce solo a livello intestinale senza sostanziale assorbimento sistemico, tale formulazione viene utilizzata per ovviare alla stipsi da oppioidi con meccanismo patogenetico. Non esiste tetto massimo per il dosaggio di ossicodone, tuttavia nelle formulazioni in associazione al paracetamolo quest ultimo farmaco determina il dosaggio massimo consentito. Per quanto riguarda l associazione con naloxone la massima dose giornaliera considerata prudenziale dipende dal naloxone stesso ed è di 80 mg di ossicodone e 40 mg di naloxone. Se il paziente necessita di dosaggi più alti di oppioide, è possibile aggiungere solo ossicodone a rilascio controllato. Le compresse non vanno masticate, spezzate o tritate. Non abbiamo a disposizione formulazioni parenterali o transdermiche di ossicodone Formulazioni disponibili Compresse a rapido rilascio in associazione a paracetamolo Compresse in formulazione a lento rilascio Compresse a lento rilascio in associazione a naloxone Nomi commerciali Depalgos in associazione a paracetamolo cp a dosaggio fisso di 325 mg con ossicodone 5-10-20 g Oxycontin a lento rilascio cp da 5-10-20-40-80 mg Targin in associazione a naloxone cp da 5-10-20 mg 13.3 Idromorfone E un oppioide semisintetico, agonista puro dei recettori μ. L idromorfone è presente in unica formulazione a dosaggio controllato con mono-somministrazione quotidiana ogni 24 ore. Prima di iniziare una terapia con idromorfone è utile titolare il trattamento con morfina orale a rapido rilascio il farmaco infatti deve preferibilmente essere utilizzato quando il dolore è stabilizzato. Tuttavia secondo le recenti indicazioni EAPC è possibile iniziare direttamente con un basso dosaggio di idromorfone a rilascio controllato. Per un adeguata terapia con idromorfone è necessario che la funzionalità intestinale sia conservata e non vi siano esiti chirurgici con anse cieche, patologie dell ultimo tratto dell intestino e che non vi sia una sindrome da intestino corto. Questo perché il farmaco viene rilasciato costantemente nell intestino per 24 ore dalla compressa che si comporta come un serbatoio con membrana semipermeabile, l involucro della compressa non viene digerito e viene eliminato con le feci. Le compresse non vanno masticate, spezzate o tritate. In Italia non sono commercializzate formulazioni parenterali. Formulazioni disponibili Compresse a rilascio controllato Nome commerciale Jurnista cp da 4-8-16-32-64 mg 13.4 Metadone E un oppioide di sintesi, agonista puro dei recettori degli oppioidi. Tale farmaco può essere una valida alternativa ai farmaci precedentemente trattati quando inefficaci o non tollerati, tuttavia l equianalgesia non è lineare. Ha biodisponibilità orale elevata (85%) ed una cinetica complessa: inizialmente la durata dell effetto analgesico è di 4-6 ore e l emivita di 24 ore con una variabilità individuale elevata (13-50 ore). Dosi ripetute determinano un accumulo del farmaco e la durata

dell effetto analgesico aumenta a 8-12 ore. Il trattamento iniziale richiede fino a 6 somministrazioni al giorno, cronicamente sono sufficienti 1-2 somministrazioni al giorno. La titolazione non è semplice. Nel passaggio da morfina a metadone il fattore di conversione appare dose dipendente, infatti per dosaggi di morfina per via orale maggiori di 300 mg/die è stato suggerito un fattore di 12 (morfina per os 1200 mg = metadone per os 100 mg), fra 90 e 300 mg un fattore di 8 (morfina per os 240 = metadone 30 mg) e sotto i 90 mg un fattore di 4 (morfina per os 80 mg = metadone 20 mg). Formulazioni disponibili Soluzione orale da 1 mg/ml e da 5 mg/ml fiale im da 10 mg Nomi commerciali Eptadone flaconcini di soluzione orale da 5-10-20-40-80 mg, fiale im/sc da 10 mg Metadone Molteni soluzione orale, 1mg/ml, 5mg/ml 13.5 Fentanyl E un oppioide sintetico, agonista puro sui recettori μ, con una potenza nettamente superiore a quella della morfina, infatti i dosaggi sono calcolati in μg e non in mg. Il fentanyl esiste in formulazione transdermica, transmucosale e in fiale per somministrazione parenterale. Quest ultima formulazione è di pertinenza anestesiologica e prevalentemente utilizzato nel dolore acuto post operatorio e come trattamento antalgico associato ad anestetici in corso di chirurgia. Le formulazioni di nostro interesse sono quelle transdermica e transmucosale. La prima, una formulazione ovviamente a lento rilascio, viene utilizzata per la terapia di mantenimento dopo titolazione con morfina a rapido rilascio o per una rotazione degli oppioidi. E possibile iniziare con il dosaggio di 12 μg/ora provenendo da un secondo scalino WHO senza titolazione. Il cerotto di fentanyl deve essere sostituito ogni 72 ore, tuttavia in alcuni pazienti può essere necessario un cambio dopo 60-48 ore per inadeguata copertura antalgica del terzo giorno. Al di fuori di questi casi particolari non è giustificato cambiare il cerotto, se correttamente posizionato, ogni 48 ore. La formulazione transmucosale esiste per la mucosa orale e per la mucosa nasale, viene utilizzata per il dolore episodico intenso. L effetto antalgico di queste formulazioni è di rapida insorgenza (5-15 minuti) e di breve durata (1-2 ore), caratteristiche che rendono la molecola adatta all impiego anche ad intervalli ravvicinati. Le formulazioni transmucosale per la mucosa orale sono in pastiglie, ovvero dei bastoncini su cui è posizionato il farmaco come un lollypop. E necessaria l integrità della mucosa del cavo orale ed una certa collaborazione da parte del paziente infatti l assorbimento avviene mediante strofinamento del bastoncino tra la guancia e la gengiva. Esistono formulazioni per la mucosa orale in compresse orodisperisbili che si fanno sciogliere tra la guancia e la gengiva o sotto la lingua che non prevedono il movimento precedentemente descritto del bastoncino e possono essere utilizzate anche in caso di compliance parziale del paziente. I dosaggi dei lollypop vanno da 200 a 1600 μg. I dosaggi delle compresse orodispersibili vanno da 50 a 800 μg. Le formulazioni per la mucosa nasale sono in spray, con dosaggi da 50 a 400 μg. Formulazioni disponibili Cerotti trans dermici Pastiglie/compresse trasmucosali per mucosa orale Spray nasale Nomi commerciali Durogesic cerotti da 25-50-75-100 μg /ora Matrifen cerotti da 12-25-75-100 μg /ora Fentalgon cerotti da 25-50-75-100 μg /ora Actiq per mucosa orale da 200-400-800-1200-1600 μg Effentora per mucosa orale da 100-200-400-800 μg

Abstral per mucosa orale ca 50-100-200-300-400-600-800 μg Pecfent spray nasale da 100 e 400 μg Instanyl spray nasale da 50-100-200 μg Fentanest fiale ev, im da 0.1 mg/2 ml. 13.6 Buprenorfina E un oppioide semisintetico, agonista parziale dei soli recettori μ. La potenza è nettamente superiore a quella della morfina ed i dosaggi sono espressi in μg. Gli effetti sono parzialmente antagonizzati dal naloxone. La buprenorfina esiste in formulazione transmucosale sublinguale, in formulazione transdermica in cerotto e in fiale parenterali, im o ev. La prima formulazione sublingiale è in compressa da 0.2 mg ad assorbimento rapido a livello del cavo orale, è poco usata per la breve emivita, ha rapido rilascio e prevede una somministrazione ogni 6 ore. La seconda formulazione transdermica, una formulazione a lento rilascio, viene utilizzata per la terapia di mantenimento dopo titolazione con morfina a rapido rilascio. E possibile iniziare con il dosaggio di 17.5 microgrammi ora, equivalente a mezzo cerotto da 35 provenendo da un secondo scalino WHO senza titolazione. Questo tipo di formulazione in cerotto, essendo a matrice, è l unica che possa essere tagliata da scheda tecnica. Il cerotto di buprenorfina deve essere sostituito due volte la settimana, la sua durata è infatti di tre giorni e mezzo, sulle confezioni esiste uno schema per la sostituzione del cerotto, comunque per ragioni pratiche di miglior monitoraggio della terapia, è possibile sostituire il cerotto ogni 72 ore. La terza formulazione, parenterale, è prevalentemente appannaggio del dolore postoperatorio e come coadiuvante della analgesia durante anestesia, le fiale sono da 0.3 mg. L esperienza nelle formulazioni transdermiche non indicano un effetto tetto, tuttavia tradizionalmente si considera tetto un dosaggio 3-4 mg per queste formulazioni che equivalgono al posizionamento di cerotti per un dosaggio complessivo di 140-157.5 μg/h. Per la formulazione sublinguale si considera tetto un dosaggio di 1-1.2 mg nelle 24 ore, che equivalgono a 1 compressa sublinguale ogni 4 ore. L effetto tetto è dovuto alla natura di agonista parziale della molecola. Formulazioni disponibili: Compresse sublinguali a rapido rilascio Fiale parenterali Cerotti trans dermici Nomi commerciali Temgesic compresse sub linguali da 0.2 mg e fiale parenterali da 0.3 mg Transtec cerotti trans dermici da 35, 52.5, 70 μg /ora

13.7 OPPIOIDI MINORI E MAGGIORI, DURATA D AZIONE, EMIVITA, INIZIO EFFETTO MINUTI O ORE, TABELLA RIASSUNTIVA FARMACO DURATA AZIONE ORE EMIVITA ORE DOSAGGI DISPONIBILI MG INIZIO EFFETTO IN MINUTO O ORE codeina 3-6 2-3 30 30 m tramadolo IR 4-6 - 50-100 30 m gtt 10g/100 ml tramadolo CR 12-100-150-200 60-120 m ossicodone IR 3-6 2-3 5-10-20 40 m ossicodone CR 12 2-3 5-10-20-40-80 40 m idromorfone 24 12-15 4-8-16-32 60 m morfina IR 4-6 2-3 10-30 30 m gtt 20mg/ml morfina CR 12 2-3 10-30-60-100 30-120 metadone 4-8 15-57 1 mg/ml 5 mg/ml 60 m flaconcini pronti vari dosaggi buprenorfina 6-8 2-5 0.2 30 m sublinguale buprenorfina TD 72 25-36 35-52.5-70 μg /h 12-24 fentanyl TD 60-72 24-40 12-25-50-75-100 μg /h 6-12 fentanyl mucosa 1-2 - 100-200-400-800-1200-10 m orale 1600 μg fentanyl spray per mucosa nasale - - 50.100.200.400 μg 5 m 14. TITOLAZIONE DEGLI OPPIOIDI Per titolazione si intende l individuazione del dosaggio di farmaco più efficace con i minori effetti collaterali possibili, quindi è la procedura che prevede un aumento progressivo della dose di oppiode, fino a ottenere un equilibrio favorevole tra analgesia ed effetti collaterali. Per iniziare un trattamento con oppioidi maggiori bisogna considerare la precedente terapia del paziente, ovvero se il paziente arriva da dosi piene di oppoioidi minori, quindi arriva dal II scalino WHO, oppure è un paziente naïf per oppioidi. La modalità più semplice e sicura per iniziare un trattamento con oppioidi in paziente naïf da oppoidi prevede in prima giornata la somministrazione di 5 mg di morfia a rapido rilascio per os ogni 4 ore, se il dolore non è controllato negli intervalli tra una assunzione e l altra è possibile somminitrare una dose rescue identica a quella somministrata con un intervallo minimo di 1 ora tra le somministrazioni. Il dosaggio in seconda giornata è la somma delle dosi standard e di quelle rescue assunte nella prima giornata. La nuova dose viene divisa in sei somministrazioni ogni 4 ore, la rivalutazione come descritto si ripete ogni 24 ore fino al raggiungimento di un adeguato controllo del sintomo. Nei pazienti con dolore controllato si effettua un cambio con preparazioni a rilascio controllato in due somministrazioni giornaliere Nel caso in cui il paziente arrivi da oppioidi minori ad esempio codeina 120-150 mg nelle 24 ore il dosaggio equianalgesico di morfina è 12-15 mg nelle 24 ore, è possibile iniziare con morfina a rapido

rilascio 5-10 mg 2-3 volte al giorno più al bisogno e se buona tolleranza passare dopo 24-48 ore a morfina a lento rilascio 10 mg ogni 12 ore + 5-10 mg a rapido rilascio come dose rescue. Nel caso in cui il paziente arrivi da tramadolo orale 400 mg nelle 24 ore, la dose equianalgesica di morfina per os è 90 mg nelle 24 ore o comunque non inferiore a 60 mg nelle 24 ore, quindi equivalente ad un dosaggio di 30-45 mg ogni 12 ore nella formulazione a lento rilascio. Lo schema per la titolazione ad oppioide maggiore prevede un dosaggio consigliato di morfina a pronto rilascio di 10 mg ogni 4 ore con tempi e modalità di incremento analoghi a quanto avviene nel paziente naïf e con la possibilità di accedere a dose rescue per la durata della titolazione. Appena il sintomo appare stabilizzato si può passare a morfina a lento rilascio. Nel cambio da tramadolo a morfina è comunque possibile inziare con una formulazione a lento rilascio a dosaggio prudenziale di 10-20 mg ogni 12 ore con disponibilità di dosi rescue. In generale è possibile una titolazione con morfina a lento rilascio tenendo presente come questo approccio comporta un inizio dell azione antalgica dopo 1-2 ore ed un effetto massimo non prima di 4 ore, quindi risulta difficoltosa una titolazione rapida in pazienti con dolore severo. 15. TRATTAMENTO DEGLI EFFETTI COLLATERALI Gli effetti collaterali dei farmaci oppioidi possono manifestarsi sia in fase di titolazione che in fase di mantenimento e non sono specifici per le diverse molecole. La loro comparsa dipende da vari fattori. Alcuni tra i più comuni effetti collaterali come la nausea e la sonnolenza tendono a presentarsi all inizio del trattamento e nei casi di incremento del dosaggio ed ad autolimitarsi spontaneamente in breve tempo. Altri effetti sono invece persistenti e dose-dipendenti. E importante di fronte alla comparsa di effetti collaterali capire e distinguere se sono dovuti all uso del farmaco, ad associazioni farmacologiche, a conseguenze della patologia di base, a lesioni del tratto gastroenterico, a infezioni o a disturbi psichici. Gli effetti collaterali più comuni dei farmaci oppioidi sono: stipsi, che si accompagna quasi sempre all uso di tali farmaci, nausea e vomito, sedazione. Altri possono comparire meno frequentemente: xerostomia, confusione, disforia, vertigini, mioclonie, allucinazioni, ritenzione urinaria, prurito, diaforesi. La miosi essendo asintomatica non è considerata un effetto collaterale ma un utile indicatore di sensibilità individuale o di sovradosaggio. La depressione respiratoria in corso di terapia cronica con farmaci oppioidi è un evento raro poiché l organismo sviluppa una progressiva tolleranza. Per tale motivo il raggiungimento graduale anche di elevati dosaggi non determina la comparsa di tale effetto indesiderato. L effetto della riduzione della frequenza respiratoria e della dispnea in molti casi non è considerato un effetto collaterale, o una tossicità, ma proprio l azione terapeutica che viene ricercata per alleviare questi sintomi. In pazienti trattati con dosi elevate di oppioide per periodi prolungati si sono evidenziati effetti di tipo eccitatorio quali flapping tremor e irritabilità. Le strategie generali per il controllo degli effetti collaterali sono: - riduzione del dosaggio (quando possibile), - cambio di oppioide e/o della via di somministrazione (rotazione degli oppioidi), - controllo farmacologico sintomatico dell effetto collaterale, - idratazione per favorire l eliminazione urinaria dei metaboliti.