Modulo 11 biosegnalazione
La trasduzione del segnale Capacità di ricevere e rispondere a segnali esterni alla membrana è un processo fondamentale per la vita. Organismi pluricellulari si scambiano informazioni: Segnale chimico = informazione L informazione è rilevata da recettori specifici ed è convertita in una risposta cellulare che implica un processo chimico di conversione. La conversione dell informazione prende il nome di trasduzione del segnale
L emergente circuito integrato di una cellula
Caratteristiche generali della trasduzione del segnale Fattori che concorrono a determinare la sensibilità di una via di trasduzione
I principali sistemi di trasduzione del segnale Innesco del segnale è diverso ma le caratteristiche della trasduzione sono simili
Recettori accoppiati alle proteine G Proteina G: proteina che lega i nucleotidi della guanina Tre componenti: 1) Recettore di membrana 2) proteina G (esempio Gs) 3) Enzima effettore
Le proteine G sono interruttori biologici
L AMP ciclico attiva la proteina chinasi A (PKA) alterandone la struttura quaternaria Esempio di integrazione tra controllo allosterico e fosforilazione. La PKA enzima allosterico R 2 C 2 viene attivata dal regolatore intracellulare camp (adenosin monofosfato ciclico) camp R= subunità regolatorie C = subunità catalitiche Complesso C 2 R 2 della PKA (inattivo) Complessi C 2 + R 2 (attivo) La subunità C, quanto attiva, fosforila substrati contenenti la sequenza Arg-Arg-X-Ser-Ile La subunità R contiene la sequenza Arg-Arg-Asn-Ala-Ile (seq psudosubstrato) che mima quella del substrato bloccandone l attività. campc fa rilasciare le subunità R da C rendendole attive.
L adenilil ciclasi da inizio ad una serie di tappe che amplificano il segnale originario Esempio: il recettore ß-adrenergico. L Adrenalina esercita i suoi effetti tramite camp che attiva allostericamente la protein kinase A (PKA). La PKA fosforila molti enzimi tra cui quelli (glicogeno fosforilasi b) che portano al rilascio nel fegato di glucosio dal glicogeno. L attivazione a cascata amplifica il segnale di migliaia di volte. I sistemi di traduzione del segnale devono spegnarsi se lo stimolo è terminato. 1) Distacco dal recettore 2) Idrolisi del GTP 3) idrolisi del camp Quando lo stimolo perdura nel tempo: desensibilizzazione
Oltre all adrenalina, un meccanismo che porta all aumento di camp è quello del glucagone: a livello di tessuto adiposo porta alla mobilitazione dei grassi; PKA può entrare nel nucleo dove fosforila la proteina che lega l elemento di risposta al camp Oltre ai recettori b adrenergici esistono recettori alfa adrenergici portano all attivazione di Gi che porta all abbassamento di camp (la somatostatina espressa dal pancreas controbilancia l effetto del glucagone ADRENALINA PERCIO A SECONDA DELLE TIPOLOGIE CELLULARI E DEI RECETTORI PRESENTI, delle prot.g e ai bersagli di PKA avere un effetto di produzione o inibizione di mamp COME FA UN UNICO SEGNALE AVERE SIGNIFICATI DIVERSI??? Confinamento del processo di biosegnalazione attraverso la presenza di prot che ancorano la chinasi A
Attivazione della fosfolipasi C Altri recettori accoppiati a proteine G portano all attivazione della fosfolipasi C che scinde il PIP 2 (fosfatidilinositolo) nei secondi messaggeri diacilglicerolo (DAG) e IP 3 (inositolo 1,4,5, trisfosfato). DAG porta alla attivazione della PKC dando avvio ad una catena di fosforilazioni, che concorreranno alle risposte funzionali della cellula. IP3 regola l apertura di canali del Ca ++ uno dei principali messaggeri intracellulari ed avvia una ampia serie di risposte cellulari (contrazione, secrezione, ecc.).
Recettori con attività tirosin-chinasica E s. r e c e t t o r e p e r l i n s u l i n a c h e n o n penetra nelle cellule Formati da tre componenti: 1) Un dominio recettoriale extracellulare 2) Un dominio monopoasso transmembrana 3) Un dominio citoplasmatico che è un enzima con attività tirosin chinasica I l d o m i n i o citoplasmatico si a t t i v a p e r autofosforilazione di tre residui di Tyr Poi fosforila altre proteine bersaglio.
La stimolazione del recettore porta ad una cascata di fosforilazioni di proteine L insulina oltre a regolare l attività di enzimi regola l espressione genica, tramite proteine attivate per fosforilazione che entrano nel nucleo e agiscono positivamente sulla trascrizione di circa 100 geni diversi. Essenziali per la divisione cellulare.
Recettori con attività guanilil ciclasica. Le guanilil ciclasi sono recettori di membrana che sintetizzamo cgmp in seguito a legame con il ligando Nel rene Molte delle azioni del cgmp sono legate all attivazione di protein kinasi G ( P K G ) c h e fosforilano residui di Ser e Thr su proteine bersaglio ANF = fattore natriuretico atriale.
Ogni cellula possiede un corredo di recettori diversi I sistemi di trasmissione interna dei vari segnali interagiscono
I messaggeri extracellulari inducono risposte intracellulari influenzando l attività di molte proteine cellulari
Concetti chiave Tutte le cellule hanno meccanismi di biosegnalazione (trasduzione) molto sensibili (6 tipi principali) I recettori di membrana riconoscono specifici stimoli e innescano una via amplificata all interno della cellula che si spegne o si desensibilizza a seconda del perdurare o meno dello stimolo Le diverse risposte cellulari dipendono dalla presenza dei specifici recettori e delle componenti caratteristiche di ogni via di trasduzione e in genere portano a: - l attivazione per fosforilazione di proteine bersaglio - ii reclutamento di proteine adattatrici polivalenti che riconoscono segnali di Tyr Ser o Thr fosforilati - in molti casi la regolazione dell espressione di specifici geni.