AUTOIMMUNITA : CELIACHIA E TIROIDE Prof. Filippo De Luca UOC di Clinica Pediatrica Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche Ragusa, 11-12 12 Aprile 2008 Tireopatie autoimmuni Tiroidite cronica linfocitaria (Hashimoto) Malattia di Graves-Basedow 1
CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO IN ETA PEDIATRICA La più frequente causa di gozzo e di ipotiroidismo in aree iodio-sufficienti Rara prima dei 5 anni Prevalenza generale 1.3 3 % Picco di incidenza fra 10 e 18 anni Preponderanza netta nel sesso femminile Precedenti familiari di tireopatia nel 30 % dei casi Frequente associazione con altre malattie autoimmuni e/o cromosomopatie Frequenza della tiroidite di Hashimoto in sindromi ad essa associate Poliendocrinopatia autoimmune tipo I 10 % Poliendocrinopatia autoimmune tipo II 70 % Poliendocrinopatia autoimmune tipo III 100 % Sindrome di Turner 10 % Sindrome di Down 20-30 % 2
Aspetti semeiologici della TCL all esordio Gozzo: - assente - da piccolo a grosso - flogosi circoscritta (nodulare) o diffusa - consistenza da molle a dura Funzionalità tiroidea - eutiroidismo - ipotiroidismo compensato - ipotiroidismo clinico - ipertiroidismo lieve e transitorio - ipertiroidismo durevole 3
Tiroidite di Hashimoto: diagnosi ecografica Grado 1: tiroide diffusamente ingrandita, normoecogena Grado 2: ghiandola normoecogena, con multipli focolai ipoecogeni Grado 3: ghiandola ingrandita con diffusa, ma moderata ipoecogenicità Grado 4: ghiandola ingrandita con diffusa e marcata ipoecogenicità Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14:115-21 Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14:115-21 Pattern ecografico Grado 1 (G 1) Grado 2 (G 2) Grado 3 (G 3) Grado 4 (G 4) Dimensioni del gozzo (gr) 27 p=ns 37 p<0.05 33 p<0.001 52 Anticorpi > 1600 0% 62% 83% 75% Antimicrosomiali <1600 100% 25% 17% 17% 4
Sostre S, Reyes MM. J Endocrinol Invest 1991; 14:115-21 Pattern ecografico T4 ug/dl TSH uu/ml Ipotiroidismo (%) Ipotir. subclinico Eutiroidismo G1 8,8 2,9 0 0 100 G2 8,8 13 0 50 50 G3 6,4 11 50 25 25 G4 4 61 83 9 9 5
Bradicardia, ipotermia all estremit estremità,, cute secca e ruvida Statura -2.4 DS Età ossea ritardata di 3 anni e mezzo QI 91 TSH 100 uu/ml T4 0.6 ug/ml T3 21 ng/dl MCHA 160 U/ml TGHA 93 U/ml 6
INDICAZIONI ALLA TERAPIA NEI BAMBINI CON HASHIMOTO Vanno trattati quelli con ipotiroidismo conclamato (TSH FT4 ) dose 2-4 µg/kg/die Vanno probabilmente trattati quelli con ipotiroidismo subclinico e gozzo E controverso se trattare quelli con gozzo eutiroideo Non vanno trattati quelli eutiroidei e senza gozzo Il trattamento va temporaneamente sospeso ad accrescimento ultimato Tiroidite di Hashimoto: prognosi 50% guarigione completa 25% diminuita riserva tiroidea 25% danno permanente con ipotiroidismo Il trattamento con LT4 non sembra aver influenzato il decorso dell HT Rallison et all Am J Med 1991 7
RUOLO DIAGNOSTICO DEGLI ANTICORPI ANTI- TIROIDE La positività degli anticorpi anti-tiroidei tiroidei (TGHA) ed antiperossidasi (TPO) costituisce un indice molto sensibile ma poco specifico di tireopatia autoimmune (sia Hashimoto che Graves - Basedow) I TRAB costituiscono invece un test assai specifico per la diagnosi di Graves- Basedow INCIDENZA (%) DI ANTICORPI ANTI - TIROIDE IN DIVERSE MALATTIE DELLA TIROIDE Tiroidite di Hashimoto M. Di Graves Tiroidite subacuta Cancro della tiroide Popolazione normale Antitireoglobulina TGHA RIA 56 100 29 89 0 33 4 0 3.6 4.2 De Groot et al (3 ed) 1995 Antimicrosomiali MCHA RIA 95 100 86 98 0-23 - 8 8.4 8
Malattia di Graves: epidemiologia e clinica La più frequente causa di tireotossicosi in età pediatrica Molto meno frequente dell Hashimoto ma molto più sintomatica Sintomi: manifestazioni ipertiroidee (perdita di peso, tremori, tachicardia, iperattività), gozzo, oftalmopatia Malattia di Graves: : diagnostica di laboratorio e strumentale Livelli di TSH quasi indosabili Livelli aumentati di FT4 e soprattutto FT3 Elevati livelli di TRABs nel 90% dei casi Quadro ecografico di disomogneità con zone ipoecogene alternate ad altre normoecogene 9
Con permesso Associazione Graves-celiachia Prevalenza di celiachia nella popolazione generale 0.9% Prevalenza nei pazienti con malattia di Graves 4-5% Tale associazione è giustificata dall aplotipo aplotipo HLA comune (DQ2-DQ8) DQ8) Associazione significativa anche fra Graves e Dermatite erpetiforme Ch ng et al, Clin Endoc 62:303,2005 10
Il 15% dei pazienti con Hashimoto sono positivi a screening per celiachia Il 20% dei celiaci sono positivi a screening per Hashimoto Entrambi questi screening sono raccomandati Hadithi et al, World J Gastroenterol 21:1715, 2007 Associazione Hashimoto- celiachia Associazione Hashimoto- celiachia in casistiche italiane Screening per celiachia positivo nel 5.4% dei pazienti con Hashimoto in casistiche nord-italiane Screening positivo nel 3-5% 3 dei pazienti con Hashimoto in casistiche centro-italiane Spadaccino et al, Autoimmunity 41:116,2008 Volta et al, Digestion 64:61,2001 Cuoco et al, Ital J Gastroenterol Hepatol 31:283,1999 11
Prevalenza di tireopatia autoimmune in soggetti celiaci 16 14 14% 13.90% 14.4% 12 10 8 6 4 5.40% 8,75 % Collin Counsell Hakanen Ventura Studio ME 2 0 Associazione celiachia tireopatie autoimmuni in una recente Review La prevalenza di celiachia nelle tireopatie autoimmuni oscilla nelle diverse casistiche fra il 2 ed il 5% (1-19% 19% nei T1-diabetici Viceversa vi è anche un aumentata prevalenza di tireopatie autoimmuni nella celiachia Fra le malattie autoimmuni quella più strettamente associata con la celiachia è il Crohn (19%) Secondo alcuni studi non confermati la dieta senza glutine si accompagnerebbe a diminuzione degli anticorpi anti-tiroide tiroide e comunque migliora l assorbimento della tiroxina Ch ng et al, Clin Med Res 3:184,2007 12
Espressione clinica dell associazione celiachia-hashimoto La celiachia diagnosticata mediante screening in soggetti con tireopatie autoimmuni è generalmente asintomatica o oligosintomatica Le tireopatie autoimmuni diagnosticate mediante screening in celiaci si accompagnano per lo più ad eutiroidismo clinico o ipotiroidismo sub-clinico e la positività degli anticorpi anti-tiroidei tiroidei può essere l unica l espressione di essa Caso clinico 1 Associazione multipla in Sindrome di Down A 10 anni Artrite reumatoide (sali d oro d + metotrexate + fisioterapia) A 12 anni DMT1 (insulino-terapia) A 16 anni Malattia celiaca (dieta priva di glutine) A 21 anni Tiroidite di Hashimoto (L-tiroxina( tiroxina) A 28 anni (luglio 2007) Malattia di Graves (sospende L-tiroxina e inizia Tapazole) HLA: A2 B8 CW6-DR1 DQ2-DR3 DR3 DQ5 13
Prevalenza della tiroidite autoimmune 1 2 : 100 popolazione generale 4 6 : 100 nei bambini con DMT1 20-40: 100 negli adulti con DMT1 (Vondra K et al: DMEV 5: 78-84, 2002) PREVALENZA DI TIROIDITE AUTOIMMUNE NEI GIOVANI CON DMT1 SEGUITI NEL NOSTRO CENTRO Prevalenza di tiroidite (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 9,09 8,16 7,27 Totali Maschi Femmine Nr casi tiroidite 44 20 24 Nr diabetici 539 275 264 14
Caso clinico 2 Associazione tireopatia autoimmune - diabete tipo 1 in Sindrome di Turner Età: : 30 anni e 5/12 Sindrome di Turner con mosaicismo 46XX/45X0 1999: diagnosi di Tiroidite cronica linfocitaria avvia terapia con L-tiroxina alla dose di 100 mcg/die 2004: diagnosi di diabete tipo 1 : 1 insulino terapia (1 U/kg/die) Luglio 2005: tachicardia, sudorazione, tremori fini alle estremità,, calo ponderale (2 Kg/1 mese) ESAMI DI LABORATORIO FT4 44.6 pm/l TSH < 0.004 µui/ml TRAB 15 UI/l (vn( <1) Sospensione della terapia con L-L tiroxina Eco- tiroide: tiroide di dimensioni aumentate. Nel lobo sn sono identificabili 2 formazioni nodulari solide, disomogeneamente iperecogene,, del diametro max di 12 e 6 mm 15
Caso clinico 3 Associazione Graves DMT1 in Sindrome di Down A 2.3 anni perdita di peso + tachicardia sinusale malattia di Graves (confermata da test tiroidei e positività dei TRAB) A 3.3 anni poliuria e polidipsia DMT1 e inizio insulino-terapia A 4.5 anni non altre malattie autoimmuni Insorgenza dopo la diagnosi di diabete (anni) Età all insorgenza (anni) TIROIDITE AUTOIMMUNE 2.46 + 2.33 anni (range 0,1-9,72) 12.89 + 4.87 (range 3.08 30.16) MALATTIA CELIACA 2.23 + 3.07 anni (range 0.1-10.16) 10.16) 11.36 + 5.58 (range 2.4-22.56) 22.56) TAB. I 16
Prevalenza della celiachia 1 : 100-130 (2007) Popolazione generale 4-9 : 100 Diabetici di tipo 1 (Pediatrics 109:833 838, 2002) Prevalenza di celiachia (%) PREVALENZA DI CELIACHIA NEI GIOVANI CON DMT1 SEGUITI NEL NOSTRO CENTRO 5 4 3 2 1 0 4,43 4 4,92 Totali Maschi Femmine Nr casi celiachia 24 11 13 Nr diabetici 539 275 264 17
DIABETE MELLITO TIPO 1 E CELIACHIA Molti di questi pazienti sono asintomatici o hanno sintomi atipici, rilevati retrospettivamente oppure durante le indagini laboratoristiche di screening eseguite routinariamente a cadenza annuale nei soggetti con DMT1. Solo occasionalmente la malattia celiaca precede l esordio del diabete, poiché nella maggioranza dei casi il sospetto diagnostico viene posto solo successivamente, talvolta anche anni dopo. Molto frequentemente i bambini con diabete non manifestano segni clinici suggestivi di malattia celiaca, oppure presentano sintomi non caratteristici solo della celiachia (per esempio: bassa statura, pubertà ritardata, stomatite aftosa ricorrente, anemia, ipertransaminasemia). DIABETE MELLITO TIPO 1 E CELIACHIA Fattori di rischio genetico comuni, quali un background genetico simile e un'associazione con aplotipi HLA del complesso maggiore di istocompatibilità, possono essere associati con il DMT1 e la malattia celiaca. L HLA a più alto rischio per il DMT1, secondo alcuni autori, è il DR3-DQ2, DR4-DQ8. I soggetti che esprimono questo genotipo hanno un 5% di rischio per il DMT1 prima dei 15 anni di vita (J Clin Endocrinol Metab 89:4037 4043, 2004). DR3-DQ2 mostra una forte associazione con la malattia celiaca; l omozigosi del DR3-DQ2 in una popolazione di soggetti con DMT1 porta a un rischio del 33% di positività degli anticorpi anti transglutaminasi. 18
Conclusioni La più frequente malattia autoimmune associata al DMT1 è la tiroidite di Hashimoto (9-10%) seguita dalla celiachia (4-5%) e a grande distanza da altre Le malattie autoimmuni associate per lo più seguono l esordio l del DMT1, ma possono anche precederlo Il rischio di associazione morbosa autoimmune aumenta nelle cromosomopatie ed in particolare nella sindrome di Down Tale rischio è anche condizionato dalla familiarità per autoimmunità e dall aplotipo aplotipo HLA 19