I FATTORI DI CRESCITA: QUALE SUPPORTO AI PAZIENTI IN TRATTAMENTO ANTIVIRALE? 3 e Giornate Gastro-Epatologiche Cuneesi Dott.ssa Sabina Martini Ospedale San Lazzaro Alba
PAZIENTE CON EPATOPATIA CRONICA HCV-CORRELATA CORRELATA SOC: Terapia con PEG interferone e Ribavirina Circa l 80 % dei pazienti hanno effetti collaterali che possono causare riduzione della dose dei farmaci o sospensione della terapia stessa Scarsa compliance alla terapia o la riduzione della posologia dei due farmaci può compromettere l efficacia della terapia stessa
Diversi studi hanno dimostrato come la risposta virologica sostenuta (SVR) si riduce nei pazienti soprattutto con genotipo 1 che richiedono diminuzione della posologia
intent-to-treattreat analysis showed that poor adherence during the first 12 weeks of treatment had particularly strong negative impact on EVR Adherence to the prescribed treatment regimens seems to be critically important during the first 12 weeks of treatment, and significant reductions in either drug but especially ribavirin appear to dramatically reduce the chance of responding to therapy. Hepatology, vol 38, No 3, 2003
Terapia di combinazione PEGIFN + RBV permette di ottenere una SVR nel 40-50% dei casi ma determina effetti collaterali in oltre il 75% dei pazienti Dermatologici Sindrome simil influenzale Psichiatrici Interferone Endocrinologici Ribavirina Ematologici Anemia Leucopenia piastrinopenia
Anemia EMOLISI EXTRAVASCOLARE DA RIBAVIRINA Azione mielosoppressiva dell interferone Anemia mista
EFFETTI COLLATERALI DELLA RIBAVIRINA anemia emolitica tosse secca persistente rush e prurito cutaneo insonnia Anoressia
Anemia da ribavirina RIBA viene accumulata nei GR con relativo deficit di ATP e aumento della suscettibilità al danno ossidativo e con emolisi extravascolare Dose dipendente e si risolve con la sospensione del farmaco Emolisi correla con la concentrazione plasmatica di RIBA e dei suoi metaboliti nei GR
La concentrazione di Hb decresce dalla 2ª 2 alla 12ª settimana di terapia e poi tende a mantenersi stabile Calo medio di 2.5 g di Hb in pazienti in terapia, 20 % dei pazienti hanno calo di 4 g I valori di Hb tornano ai valori iniziali dopo 8 settimane dall inizio della terapia
riduzione dose RIBA nel 20% di pz trattati con PEG-IFN IFNα-2α +RIBA (Fried, Gastroentherology 2001) Riduzione dose RIBA nel 19% di pz trattati con PEG-IFN IFNα-2b +RIBA (Manns, Lancet 2001)
Pazienti con genotipo 1 che mantengono il dosaggio di PEG IFN alfa 2b e della RIBA > 80 % della dose iniziale hanno > SVR Gastroenterology 2002;123:1061-69 69
La terza fase della caduta virale, che comincia dopo 7-287 giorni, è significativamente più veloce in pazienti in terapia con Peg-IFN + RIBA che in quelli che ricevono solo Peg-IFN, e questa fase è correlata alla SVR Riduzione della dose di RIBA influenza negativamenta la SVR in pazienti p affeti da genotipo 1; dosi > di RIBA sono associate a > SVR La riduzione del dosaggio della RIBA durante le prime 12 settimanedi terapia riduce la EVR in pazienti affeti da genotipo 1 Journal of Gastroenetrology and Hepatology 23 (2008) 844-855 855
NOTE AIFA - NOTA 12 Eritropoietina e nuove preparazioni: -darbepoetina alfa -epoetina alfa -epoetina beta -. -33 trattamento dell anemia (Hb <10 g/dl o riduzione dell emoglobina > o uguale 2g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti trapiantati di fegato o con diagnosi clinica o istologica di cirrosi, che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato e che presentano risposta virologica alla terapia; -.
FATTORI DI CRESCITA ERITROIDE: FARMACI A DISPOSIZIONE Darbepoetina alfa (Aranesp -Nespo Nespo ): dose consigliata 2,25µg/Kg da somministrare 1 volta la settimane Epoetina alfa (Eprex 40.000 40.000 ) : dose consigliata 1 fiala la settimana Epoetina beta (Neorecorm ) ) : dose consigliata 1 volta la settimana
EFFETTI COLLATERALI DELL EPO Ipertensione arteriosa Cefalea Artralgie Parestesie Eritema sul sito di iniezione Trombosi Eventi tromboembolici Aplasia della serie rossa Ab-mediata
Obiettivi della terapia con Epo Mantenere livelli di HB ottimali Non ridurre posologia della RBV Migliorare la qualità della vita Aumentare la SVR
Numerosi studi hanno evidenziato come l utilizzo dell EPO in corso di terapia aumenti i valori dell Hb, migliori la qualità di vita e permetta di mantenere alte dosi di RIBA durante la terapia
64 pazienti in terapia con calo di valori di Hb <12 g% durante le prime 24 settimane di terapia: -epoietina alfa 40000 U/week -SOC Valutazione dei valori di Hb a 16 settimane Variazione del dosaggio di ribavirina Qualità di vita Risposta virologica
Lo studio ha dimostrato che pazienti trattati con epoetina alfa hanno valori maggiori di Hb, mantengono dosaggi maggiori di ribavirina, e potenzialmente hanno una migliore qualità di vita A quale valore di Hb l epoetina alfa dovrebbe essere cominciata? Può essere utile individuare pazienti a più alto rischio di sviluppare anemia
ERITROPOIETINA Quando cominciare ad usarla, a che valori di Hb? A che dosaggio? Durata del trattamento? Effetto su SVR? Costo/beneficio
INIZIO PEG IFN+RIBA RANDOMIZZAZIONE DOPPIO CIECO 8 settimane IN APERTO 8 settimane 185 pz INIZIO TERAPIA Eritropoietina α 40.000 ui/sett 93 pz Eritropoietina α Placebo 92 pz Eritropoietina α Pz con Hb 10,8 o RIBA per anemia Afdhal e coll. Gastroentherology 2004
RISULTATI GRUPPO EPO GRUPPO PLACEBO 1) Mantenimento dose iniziale RIBA a 8 settimane 2) Mantenimento dose iniziale RIBA a 16 settimane 3) Livelli medi di Hb dopo 8 settimane 4) Livelli medi di Hb dopo 16 settimane 5) Qualità di vita dopo 8 settimane 6) Qualità di vita dopo 16 settimane 7) Risposta virologica (HCV_RNA_neg.) dopo 16 settimane 88% 80% 13,0 13,1 + + + + + + 73% 60% 64% 10,8 12,0 + + + + 69% Afdhal e coll: Gastroentherology 2004
to investigate if initiating EPO at the start of PEGIFN and RVN treatment could improve SVR in patients with chronic HCV genotype 1. Hepatology 2007 Aug; ; 46(2): 371-9
PEGIFN α2b 1.5 ng/kg/week + WBR (13.3 mg/kg/die die) PEGIFN α2b 1.5 ng/kg/week + WBR +EPO 40000 U/week PEGIFN α2b 1.5 ng/kg/week + HDR (15.2 mg/kg/die die) +EPO
CONCLUSIONI L uso routinario di EPO dall inizio della terapia non aumenta la SVR nei pazienti trattati con gli schemi convenzionali I pazienti che sviluppano anemia precoce nell esordio e severa da non essere controllata solo con la riduzione del dosaggio di ribavirina potrebbero beneficiare del precoce inserimento in terapia dell EPO
MONITORAGGIO DEI PAZIENTI TRATTATI CON EPO Mantenere livello dell HB < 11,5 g/dl Sospensione della terapia se HB > di 12 g/dl o se non si ottiene risposta dopo 8 settimane di terapia Monitoraggio settimanale dell emocromo Evitare carenze di Ferro, B12 e folati
EFFETTI COLLATERALI DELL INTERFERONE sintomi simil-influenzali influenzali,, astenia, anoressia reazione al sito di iniezione rush cutanei e prurito alterazione tiroidea alterazione del tono dell umore, ansia, irritabilità, Neutropenia (> in PEG-IFN) piastrinopenia
CONTA NEUTROFILI DURANTE LA TERAPIA CON PEG-IFN IFN- α-2a + RIBA Conta neutrofili (10 9 /L) 3.5 3 2.5 2 1.5 1 IFN alfa-2a 3 MIU + ribavirina PEG-IFN alfa-2a 180 µg + ribavirina Media 1.3-60% dei valori basali 0.5 0 BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Settimane Hoffmann-La Roche, Data on file.
Conta neutrofili durante terapia con PEG-IFN α-2b+riba Conta neutrofili (x 10 9 /L) 5 4 3 2 1 Peginterferone alfa-2b 1.5 µg/kg + ribavirina Interferone alfa-2b 3 MIU TIW/ ribavirina Media 1.8-40% dei valori basali 0 0 2 4 6 8 12 18 24 30 36 42 48 52 60 72 Settimane Schering-Plough, Data on file.
RIDUZIONE DOSE PEG-FIN 18% di pz trattati con PEG-IFN α-2b+riba 8% di pz trattati con IFN α-2b+riba Manns e coll., Lancet 2001 20% di pz trattati con PEG-IFN α-2α +RIBA 5% di pz trattati con IFN α-2+riba Fried e coll., gastroenterology 2001
Neutropenia e rischio di infezioni Non è stata dimostrata associazione fra la neutropenia e il rischio di infezioni batteriche Diversi studi hanno valutato il tasso di infezioni batteriche in corso di terapia con IFN+RIBA ma non è stata notata correlazione con i bassi valori di neutrofili
NOTE AIFA 2004-NOTA 30 La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, dei fattori di crescita dei leucociti è limitata alle seguenti condizioni: neutropenia (neutrofili<750/µl) l) nei pazienti trapiantati di fegato o con diagnosi clinica di cirrosi, che ricevono IFN standard o peghilato in monoterapia o in combinazione con ribavirina e che presentano risposta virologica precoce alla terapia..
Fattori di crescita leucocitaria: farmaci a disposizione Lenograstim ( Myelostim 34, Granocyte 34 ): : dose consigliata 19,2 MUI /mq peso/die fino al raggiungimento della normalizzazione dei neutrofili. Filgrastim (Granulochine 30 - Neupogen 30 0,5 MUI /Kg/peso/die. 30 ): dose consigliata
Effetti collaterali G-CSFG Discretamente ben tollerati Nausea Dolori ossei Sintomi simil-influenzali influenzali
Avvertenze-Eventi avversi rari in corso di terapia con G-CSFG Particolare cautela nelle condizioni pre-neoplastiche mieloidi Inattese recidive di tumori Grave leucocitosi (sospendere terapia se leucocitosi >50x 10/9 Polmoniti interstiziali,evitare la somministrazione in recenti episodi polmonari o in pazienti con sintomi respiratori,fibrosi polmonare, edema polmonare Vasculiti Eritema nodoso e piodermagangrenoso Aumenti transitori di LDH/AST-ALT-AlPh Splenomegalia >18/19 cm (rischio rottura )
Combination treatment of advanced HCV associated liver disease with interferon and G-CSFG Van Thiel Hepatogastroenterology 1995 Pazienti con epatopatia avanzata trattati con IFN standard 5Mu sqd da solo o in combinazione con G-CSF G (300 ng due volte alla settimana).. The addition of G-CSF during IFN therapy of patients with histologically advaced disease increase the mean WBC and peak WBC count levels achieved during tne course of IFN therapy but without significantly increasing the response rate defined as clearance of HCV-RNA at the end of treatment and follow-up
132 pazienti trattati con PEG-IFN+RIBA 31 (23,5%) trattati con G-CSF G per severa neutropenia in tutti i 31 pz (100%) ripristino di una conta di neutrofili 1500/µl fattore predittivo per severa neutropenia neutrofili<2900/µl l basale (Lebray e coll. Antiviral Therapy,, 2005)
80 pz ECA-genotipo1 trattati con PEG-IFB α2b+ RIBA HCV RNA a 12-48 settimane Emocromo ogni due settimane (2 giorni prima la somm. di IFN) Lenograstim 263 ug se N<900 cells/mmc 24 ore prima di IFN
PIASTRINOPENIA 10-20% dei pz trattati raramente ha significato clinico riduzione dose nel 5% in pz trattati con PEG- IFN α-2α +RIBA +RIBA (Fried,, gastroentherology 2001) Riduzione dose nel 3% in pz trattati con PEG- IFN α-2b +RIBA (Manns, Lancet 2001) raccomandazioni: ridurre dose se Plts<50000 stop terapia se Plts<25000