pagina 1 pagina 1 PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA- ZIENTE AFFETTO DA ABETALIPOPROTEINEMIA Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche. 1 INTRODUZIONE... 2 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA... 2 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA... 2 1.2.1 Diagnosi differenziale... 2 1.2.2 Complicanze... 2 1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI... 3 1.4 RISULTATO ATTESO... 3 1.5 BIBLIOGRAFIA... 3 2 DESCRIZIONE... 4 2.1 CRITERI DI INGRESSO... 4 2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO FLOW CHART / TABELLA... 4 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE... 6 3 MONITORAGGIO... 6 3.1 MODALITÀ ADOTTATE... 6 Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione
pagina 2 pagina 2 1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Attualmente presso il Nostro Centro non è seguito alcun paziente affetto da Abetalipoproteinemia. 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA L Abetalipoproteinemia è una dislipidemia su base genetica, a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da una marcata riduzione dei livelli circolanti di colesterolo totale (20-50 mg/dl) e di trigliceridi. Il difetto genetico coinvolge geni che controllano l assemblaggio o la secrezione delle lipoproteine contenenti l apolipoproteina B (Apo B). L Apo B è la proteina strutturale dei chilomicroni, delle VLDL e delle LDL; sintetizzata nell intestino (come Apo B 48) e nel fegato (come Apo B 100), svolge un ruolo fondamentale per la secrezione e il trasporto di queste lipoproteine. I soggetti eterozigoti risultano normolipidemici. Nei soggetti omozigoti i livelli sierici di Apo B sono spesso indosabili, così come risultano indosabili nel siero prelevato a digiuno le VLDL e le LDL e nel siero prelevato dopo un pasto ricco di lipidi i chilomicroni. Sono in genere ridotti anche i livelli delle HDL. Dal punto di vista clinico la malattia presenta nei soggetti omozigoti manifestazioni gastrointestinali, neuromuscolari, oftalmiche ed ematologiche. I sintomi gastrointestinali da malassorbimento lipidico quali diarrea, steatorrea, inappetenza e scarso accrescimento staturo-ponderale si manifestano durante la prima infanzia. Si verifica inoltre un deficit di assorbimento delle vitamine liposolubili A, E, K che contribuisce all evoluzione del quadro clinico. Tramite prelievo bioptico digiunale è possibile osservare depositi intracellulari di lipidi a livello degli enterociti. La biopsia epatica evidenzia steatosi. Le manifestazioni neuromuscolari, che prima dell introduzione della terapia con tocoferolo si rendevano evidenti già nei primi decenni di vita, sono caratterizzate da deficit neurologici tipici delle sindromi degenerative spinocerebellari ereditarie e da ipotonia muscolare. Le manifestazioni oftalmiche comprendono deficit della motilità oculare e degenerazione retinica (retinite pigmentosa). Per quanto riguarda le manifestazioni ematologiche è comune l acantocitosi che può coinvolgere dal 50 % alla totalità delle emazie circolanti. 1.2.1 Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale viene posta con la forma omozigote dell Ipobetalipoproteinemia Familiare, dosando nei genitori del probando, eterozigoti obbligati, colesterolo e Apo B che risulteranno bassi in caso di Ipobetalipoproteinemia Familiare e normali in caso di Abetalipoproteinemia. 1.2.2 Complicanze La mancata sintesi di chilomicroni comporta malassorbimento dei grassi con accumulo di lipidi negli enterociti e deficit di assorbimento delle vitamine liposolubili. La vitamina E, in particolare, è quella che presenta i livelli sierici più bassi in quanto mancando di un trasportatore specifico viene trasportata solo dalle lipoproteine contenenti Apo B. Alla sua carenza viene attribuito un ruolo determinante nello sviluppo sia delle complicanze neuromuscolari che della retinite pigmentosa. Anche il deficit di vitamina A può contribuire allo sviluppo della retinite pigmentosa. Il deficit di vitamina K può determinare, per ridotta sintesi di fattori della coagulazione, emorragie. Le conseguenze più gravi del malassorbimento lipidico sono di tipo neuromuscolare e se non trattato precocemente il soggetto manifesta, entro le prime due decadi di vita, una grave disabilità motoria con cecità. Si verifica inizialmente una demielinizzazione a carico dei neuroni sensitivi dei gangli spinali e dei loro assoni mielinizzati ad alta velocità di conduzione. La demielinizzazione può poi estendersi alla via somato-sensoriale ascendente del fascicolo gracile e cuneato e alle vie spino-cerebellari. Le prime manifestazioni cliniche consistono in una diminuzione dei riflessi osteotendinei; successivamente si ha una perdita progressiva della sensibilità pallestesica e propriocettiva, con comparsa di atassia. La degenerazione nervosa coinvolge anche i nervi oculomotori (nistagmo, anisocoria, ptosi, oftalmoplegia) e la retina (retinite pigmentosa). Deficit neurologici e atrofia muscolare determinano deformazioni scheletriche quali piede cavo, piede equino, lordosi, cifoscoliosi. Può inoltre essere presente ritardo mentale. L acantocitosi è determinata dall alterata composizione lipidica della membrana cellulare, che presenta un aumento del contenuto di fosfolipidi e di colesterolo, ed in particolare, del rapporto sfingomielina/lecitina. E spesso presente anemia
pagina 3 pagina 3 riconducibile sia al ridotto tempo di sopravvivenza degli acantociti, sia a malassorbimento di ferro e folati. E inoltre presente una coagulopatia dovuta ad un alterata sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti e ad un alterata funzionalità delle piastrine. L accumulo di lipidi all interno degli epatociti, per mancata secrezione di VLDL, provoca steatosi che può evolvere nel tempo in cirrosi. 1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI La prevalenza e l incidenza dell Abetalipoproteinemia non sono note; sono stati descritti circa 100 casi in tutto il mondo. La malattia è più frequente negli uomini rispetto alle donne (rapporto 3:2). L Abetalipoproteinemia è causata dall incapacità di assemblare o secernere lipoproteine contenenti l apoproteina B con conseguente loro accumulo negli enterociti e negli epatociti. Il difetto molecolare finora meglio descritto è l assenza di attività della proteina di trasporto microsomiale dei trigliceridi (microsomal triglyceride transfer protein: MTP), che catalizza il trasferimento di lipidi all Apoproteina B. Il gene dell MTP si trova sul cromosoma 4 e ne sono state descritte circa 15 mutazioni, che portano alla produzione di proteine MTP troncate. Altri difetti molecolari possono coinvolgere proteine implicate nel trasporto delle VLDL e dei chilomicroni nascenti dall apparato di Golgi alla superficie cellulare. Risulta in genere ridotta a due terzi del normale anche la sintesi di Apo AI, mentre non risulta alterato il suo catabolismo. I sintomi gastrointestinali sono attenuati dall assunzione di una dieta povera di trigliceridi (15 grammi al giorno) contenenti acidi grassi a catena lunga. La supplementazione di vitamina E nel bambino previene la comparsa delle complicanze neuromuscolari e nell adulto riduce la sintomatologia ad esse correlate. Anche la retinopatia e la miopatia possono essere prevenute se la terapia con tocoferolo è intrapresa precocemente. La vitamina E deve essere somministrata ad alte dosi: 1000-2000 mg/die nei bambini, 5000-10000 mg/die negli adolescenti ed adulti. E stato ipotizzato un effetto protettivo della vitamina E anche nei confronti della steatosi epatica. Sono spesso necessarie anche supplementazioni di vitamina A e K per prevenire lo sviluppo, rispettivamente, di retinopatia e coagulopatia. 1.4 RISULTATO ATTESO Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da Abetalipoproteinemia un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire un ottimizzazione dell utilizzo delle risorse mediche e strumentali. 1.5 BIBLIOGRAFIA - Tarugi P., Averna M., Di Leo E. Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia: an ENID review. Atherosclerosis 2007, 195 e19-e27. - Hooper A.J., van Bockxmeer F.M., Burnett J.R. Monogenic hypocholesterolaemic lipid disorders and apolipoprotein B metabolism. Critical reviews in clinical laboratory sciences 2005, 42 (5-6): 515-545. - J. P. Kane, Havel R.J. Disorders of the biogenesis and secretion of lipoproteins containing the B Apolipoproteins. In Scriver C.R., Beaudet A., Sly W.S., Valle D: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VII ed New York, Mc Graw Hill 1995: 1853-1871. - Berriot-Varoqueaux N., Aggerbeck L.P., Samson-Bouma M. The role of the microsomial triglyceride transfer protein in abetalipoproteinemia. Annu Rev Nutr 2000, 20: 663-697. - Leung G.K, Veniant M.M., Kim S.K. A deficiency of microsomal triglyceride transfer protein reduces Apolipoprotein B secretion. The Journal of Biological Chemestry 2000, 275 (11), 17: 7515-7520.
pagina 4 pagina 4 2 DESCRIZIONE Nell ambito della U.O Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici. Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da Abetalipoproteinemia, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all interno della Fondazione: - specialista in neurologia: dott. E. Scarpini (U.O. Neurologia responsabile prof. N. Bresolin) - specialista in oculistica: dott. ssa A. Pinto ( U.O. Oculistica responsabile prof R. Ratiglia) - ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II responsabile prof. M. Mannucci) - specialista in epatologia: prof. M.G. Rumi (U.O. Gastroenterologia 1 - responsabile prof. M. Colombo) - specialista in gastroenterologia: M. Primignani (U.O Gastroenterologia 3 - responsabile prof. R. De Franchis) - specialista in ortopedia: dott. G. Pasta (U.O.S.D. Traumatologia d Urgenza responsabile dott. E.P.Bossi) - specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio Malattie rare e lavoro ; U.O. Medicina del Lavoro I responsabile dott. L. Riboldi) 2.1 CRITERI DI INGRESSO Pazienti adulti con Abetalipoproteinemia inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel 02.55035403) o di persona c/o l Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle 13. 2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO FLOW CHART / TABELLA La prima visita del paziente con Abetalipoproteinemia prevede l anamnesi personale e familiare, l esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart). Viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del diritto all esenzione (codice esenzione RCG070) se non già in possesso del paziente e viene prescritta la terapia farmacologica. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia. Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambulatoriale o di Day Hospital: quest ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore. Esami di laboratorio Esami strumentali Visite specialistiche I livello II livello Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG, Lp(a) Apo B, Apo AI, Apo A II, Apo C II, Apo C III Emocromo, PT, PTT, AST, ALT, GGT, TSH Livelli sierici Vit. A, E, K, D Esame del fundus oculi Ecografia addome Oculista Neurologo Ricerca acantociti nello striscio periferico Ricerca quantitativa di grassi su feci Analisi del DNA (identificazione della mutazione sul gene dell MTP) Fluorangiografia EMG EGDS con biopsia digiunale Biopsia epatica Epatologo Gastroenterologo Ortopedico Medico del Lavoro Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso di follow-up dei pazienti affetti da Abetalipoproteinemia in relazione al quadro clinico.
pagina 5 pagina 5 Flow-chart del PDTA per soggetti con Abetalipoproteinemia Prima visita Conferma diagnosi sulla base della documentazione clinica ed eventuale rilascio esenzione Esami di Ecografia addome Visita oculistica con Visita neurologica laboratorio 1 livello esame del fundus oculi + + eventuale fluorangiografia eventuale EMG Rivalutazione da parte del Coordinatore Terapia Follow-up Eventuali esami di laboratorio 2 livello epatologica + biopsia epatica ortopedica gastroenterologica + biopsia digiunale Medico del lavoro
pagina 6 pagina 6 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE Il paziente adulto affetto da Abetalipoproteinemia viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up. 3 MONITORAGGIO 3.1 MODALITÀ ADOTTATE Rivalutazione clinica annuale dei pazienti