Implementazione della genetica nel trattamento antiaggregante. U.O. Cardiologia Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara

Implementazione della genetica nel trattamento antiaggregante Gianluca Campo U.O. Cardiologia Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara

G.A., maschio di 54 anni Fumatore, dislipidemico Da 3 mesi angina da sforzo tipica Test ergometrico positivo In terapia con asa 100 mg, metoprololo 200 mg e simvastatina 40 mg Giunge per eseguire coronarografia ed eventuale PCI

CORONAROGRAFIA

PCI DES 3X20 SU CDx DES 2.5X16 SU Cx

60 MINUTI DOPO...

IVUS Coronaria Destra Circonflessa

Il paziente ha ricevuto un trattamento adeguato e perfettamente coerente con le correnti linee guida e i principali trials E entrato con la diagnosi di angina da sforzo e viene dimesso con la diagnosi di infarto miocardico acuto

Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

Variabilità di risposta al clopidogrel Una minore risposta al clopidogrel è associata a un maggiore rischio di trombosi di stent

Prasugrel Incremento delle emorragie maggiori e fatali!!!!!

Range ottimale di Reattività Piastrinica Esiste una finestra terapeutica di valori di reattività piastrinica in cui ottimizziamo il rischio ischemico e emorragico

Impatto del Genotipo

Impatto del Genotipo Polimorfismo Impatto ABCB1 Dal 5% al 25% CYP2C19*2 Dal 8% al 35% CYP2C19*3 Dal 3% al 10% CYP2C19*17 Dal 8% al 20% CYP3A4*3 Dal 2% al 9% PON-1 70%

Paraoxonase-1 (PON-1) Esterasi sintetizzata ti t nel fegato e veicolata dalle HDL nel sangue Coinvolto nello step finale di generazione del metabolita attivo del clopidogrel Esiste il polimorfismo Q192R che influenza i livelli lli e l attività ità dell esterasi PON-1

CYP2C19*2 e prognosi

CYP2C19*17 e prognosi

Genotipo È sufficiente una sola determinazione Non risente della fase acuta Non risente dei farmaci somministrati Fenotipo Semplice determinazione Permette un rapido tailoring Contempla sia l influenza del genotipo sia delle comorbidità Sono molti i polimorfismi coinvolti Giustificano solo una % della variabilità di risposta Meno predittivo del fenotipo Varia nel tempo Risente della fase acuta Risente dei farmaci somministrati e del tempo di carico Più complessa e lunga l analisi

Genotipo vs. Fenotipo Escludendo i dati preliminari del polimorfismo Q156R del gene/esterasi PON-1, nessun altro polimorfismo da solo ha dimostrato di essere, per gli eventi ischemici, più predittivo del fenotipo (on-clopidogrel l PR). Combinare più polimorfismi insieme complica l identificazione di un semplice target clinico e limita i futuri studi di tailoring per l elevato sample size che sarebbe necessario per dimostrare un endpoint primario

Reattività Piastrinica nel tempo La reattività piastrinica si riduce dal baseline a 1 mese, per poi stabilizzarsi P2Y Y12 Reactivity Unit (PRU) 210 209±96 180 150 120 90 60 161±91 159±87 Pazienti ACS 156±89 130±77 128±78 Pazienti stabili 30 p<0.01 0 Baseline 1 mese 6 mesi

Poor response nel tempo Il numero di pazienti resistenti si riduce significativamente ifi t a 1 mese 300 275 250 Solo 32 su 107 (30%) rimangono resistenti Poor Responders Full Responders 225 200 193 Pts (no.) Patients 175 150 125 100 185 (96%) remain FR 8 (4%) become PR 185 Pts 75 50 107 Pts 75 (70%) become FR 32 (30%) remain PR 75 Pts 25 0 Baseline 32 Pts 1 month 8 Pts

CASO CLINICO?!?

Fe enoti ipo e Gen notip po ABCB1 T carriers CYP2C19*2 2 eterozigote *2 CYP2C19*17 wild-type PRUp 285 ADP AUC 680 ADPHS AUC 643

Score di rischio

Conclusioni L individualizzazione della terapia antiaggregante guidata dal genotipo è un opzione da percorre, ma servono ancora dati sul giusto target genetico e sull integrazione genotipo-fenotipo