Le malattie genetiche Multifattoriali o Complesse

Interessa tutti LA MORTALITA' PER CAUSA IN ITALIA 2010 Istituto Superiore di Sanità Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Patologia Decessi Tasso circolatorio 220539 364.627 tumori 174472 288.463 ischemiche 72023 119.079 cerebrovas 60586 100.17 respiratorio 38650 63.902 t. trachea 33619 55.584 ipertensive 28599 47.284 endocrine 25683 42.463 digerente 23639 39.083 traum. avv. 23308 38.536 nervoso 22344 36.942 resp.cron. 20906 34.565 diabete 20563 33.998 t. colon- reco 18821 31.118 d.psichici 14622 24.175 t.mammella 12205 20.179 t. pancreas 10477 17.322 genitourinario 10379 17.16 t. stomaco 10045 16.608 Alzheimer 9526 15.75

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Un problema pratico Se vuole guarire deve smettere di fumare. Il fumo fa venire il cancro... fa male alla circolazione... ecc ecc Sciocchezze! Mio nonno è morto a 100 anni fumando sigari toscani!

Sommario Caratteristiche generali di una malattia complessa La predisposizione genetica alle malattie comuni esiste. La componente genetica: Varianti alleliche frequenti Varianti rare Interazione gene-ambiente

Caratteristiche generali delle malattie complesse

Malattie complesse Genetic Traits Generalmente comuni Simplex or monogenic Tendono ad aggregare nelle famiglie ma non mostrano i caratteri Disease di una Susceptibility segregazione mendeliana gene gene Modifying gene (dominanza, recessività ecc.) Risultano dalla complessa interazione di fattori genetici (geni di Phenotype suscettibilità) e fattori ambientali Complex or multifactorial Susceptibility gene Phenotype Susceptibility gene Environment Life Style etc.

Rare Genetica semplice Alto rischio di ricorrenza Malattie Multifattoriali Malattie Complesse genetica ambiente Fibrosi cistica, Atassia di Friedreich ecc Ipertensione Cardiopatia ischemica Diabete Malattie psichiatriche Cancro e molte altre. Comuni Genetica Complessa Basso rischio di ricorrenza Fratture traumatiche

Tutte le malattie derivano da un rapporto tra geni e ambiente

Popolazione generale Determinato ambiente Parte della popolazione con una determinata variazione genetica

Popolazione generale Determinato ambiente Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

Malattia ambientale Popolazione generale Determinato ambiente Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

Malattia genetica Popolazione generale Fattore ambientale Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

Malattia multifattoriale Popolazione generale Fattore ambientale Parte della popolazione con una determinata variazione genetica Ammalati

Ma esiste davvero una componente genetica nelle malattie comuni??

Studi su gemelli

Gemelli Due tipi di gemelli: Monozigoti: derivano da un singolo zigote. Sono geneticamente identici Dizigoti: derivano da due uova fecondate da due spermatozoi nello stesso momento. Geneticamente sono fratelli (solo nati nello stesso giorno)

Gemelli Per stabilire la presenza di una componente genetica in un carattere complesso si paragona la variazione del tratto in questione in gemelli monozigoti (hanno in comune genetica ed ambiente) con la variazione in gemelli dizigoti (hanno in comune l ambiente). E ragionevole dedurre che se la variazione è minore (ovvero la concordanza maggiore) nei monozigoti ciò sia dovuto maggiormente a fattori genetici

La stima della componente genetica si chiama Ereditabilità (H 2 ) L ereditabilità (H 2 ) è, in senso lato, l aliquota della varianza totale di un tratto fenotipico attribuibile alla componente genetica H 2 vicino a 1 = Il tratto è fondamentalmente genetico H 2 vicino a 0 = La componente genetica è assente L ereditabilità è il doppio della differenza tra la correlazione intraclasse tra monozigoti e dizigoti h 2 = 2[r MZ r DZ ]

Valori di H2 per alcuni caratteri 1.0 Altezza 0.8 0.6 0.4 0.2 IQ Estroversione Peso Mancino/ destrimano Fertilità 0

Quale modello?

Diversi fattori possono contribuire alla stessa malattia 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 gene a gene d gene b gene c ambiente a ambiente b 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Non importa quali fattori siano, purché si superi una soglia 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 fattore a fattore b fattore c fattore d fattore e fattore f 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Il modello a soglia di Falconer Sani Soglia Malati Suscettibilità

L aggregazione familiare nel modello a soglia Popolazione totale Sani Soglia Malati Parenti degli affetti Sani Soglia Malati Suscettibilità

La componente genetica delle malattie complesse

Perché è importante studiarla

Chi è il colpevole?

Il primo indiziato: le varianti comuni

Common Disease/ Common Variant (CD/CV) Varianti alleliche esistenti prima della dispersione degli umani sulla terra o varianti alleliche sottoposte a pressione selettiva rappresentano una proporzione significativa degli alleli di suscettibilità per le malattie complesse. La conseguenza è l attesa di una minore eterogeneità nei geni di suscettibilità per le malattie complesse

Varianti frequenti Una variante genetica può raggiungere alte frequenze in una popolazione per due motivi: È molto antica ed è diventata frequente solo per caso (deriva genica) È stata sotto pressione selettiva

Pressione selettiva: adattamento e malattia? Ambiente Genoma? Adattamento Malattia

Accumula peggio i grassi Genotipo frugale Accumula meglio i grassi

Studi di associazione Genome-wide

Studi di replicazione e Meta-analisi

Published GWA Reports, 2005 6/2012 1400 1350 Total Number of Publications 1200 1000 800 600 400 200 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Through 6/30/12 postings Calendar Quarter

Published Genome- Wide Associa4ons through 07/2012 Published GWA at p 5X10-8 for 18 trait categories NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/gwastudies www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/

La ereditabilità perduta

Alla ricerca della ereditarietà perduta: le variank rare

Common Disease/ Rare Allele (CD/RA) La maggior parte delle mutazioni che causano malattie complesse sono avvenute recentemente, dopo la divergenza delle popolazioni. La conseguenza è l attesa di una forte eterogeneità nei geni di suscettibilità per le malattie complesse

Due versioni Common Disease/Rare Allele (CD/RA) Mutazioni rare Bassa penetranza Poligenia Alta penetranza Monogenia

Alcune realtà: il next generation sequencing Le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (Next- Generation Sequencing) hanno migliorato l'efficienza del sequenziamento del DNA rispetto al tradizionale metodo Sanger. E possibile infatti ottenere fino ad un miliardo di basi in un solo giorno, ad un costo molto basso.

Costi del sequenziamento di un genoma completo 2000 = circa 1 miliardo di dollari e 13 anni di lavoro 2009 = circa 20000 dollari e un mese di lavoro Attualmente un esoma completo (sequenziamento della solo parte codogenica) costa circa intorno ai 1000 dollari

Cosa sta emergendo Siamo pieni di mutazioni!!! Numero medio di SNV per esoma = 13,595 Ogni individuo possiede mediamente 35 varianti non-sense ed è omozigote per almeno una di esse. Ogni individuo possiede mediamente da 21 a 32 varianti con impatto funzionale. Il numero medio di nuove varianti per individuo è 549

Conclusioni mutazioni rare E probabile che le mutazioni rare diano un contributo significativo alla variabilità genetica normale e alle predisposizione alle malattie multifattoriali L identificazione di queste varianti era praticamente impossibile per GWA perché necessitavano una campionamento troppo grande Con le tecniche di NGS sarà possibile definire nel prossimo futuro con precisione il loro ruolo nella patogenesi delle malattie complesse

Alla ricerca della ereditarietà perduta: le relazioni geni-ambiente possono essere complesse e oscurare la ricerca

Interazioni gene-ambiente AddiKve model AA AB BB GeneKcs module environmental response AA AB BB Super AddiKve Model AA AB BB GeneKc risk Environmetal risk

Differenti tipi di modulazione dei geni: ipotesi A Fattore ambientale AA Responsina AT TT

Differenti tipi di modulazione dei geni: ipotesi B Fattore ambientale AA Responsina AT TT

Conclusioni interazioni gene-ambiente E possibile che una parte della componente genetica non sia stata ancora scoperta perché nascosta da complesse interazioni con l ambiente. Le attuali metodologie di indagine (come il GWAS) controllano male la componente ambientale La sempre maggior capacità di controllare la componente ambientale delle malattie complesse insieme alla migliore comprensione delle relazioni gene-ambiente potrebbe far scoprire una ulteriore parte della ereditabilità nascosta