TERAPIA ANTINFIAMMATORIA E ANTIDOLORIFICA

L INEE GUIDA perr lla corrrretttta applliicaziione delllla notta CUF 66 tterrapiia anttiinffiiammattorriia e anttiidollorriiffiica CORRETTA APPLICAZIONE DELLA NOTA AIFA 66 TERAPIA ANTINFIAMMATORIA E ANTIDOLORIFICA REVISIONE SETTEMBRE 2007 Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 1

La misura del dolore in medicina generale L utilizzo dei farmaci antiflogistici -antidolore nell ambito della Nota Cuf 66 richiama immediatamente il concetto di dolore ed il suo trattamento. L utilizzo della scala OMS, pur con i limiti che essa presenta con il passare del tempo e la sua applicazione in società ad elevato tenore economico, rappresenta sicuramente un buon ausilio per una corretta utilizzazione dei trattamenti antidolore e quindi anche quelli con FANS. L ausilio che però deve essere considerato più rilevante per le decisioni terapeutiche nel trattamento del dolore è senza dubbio LA MISURA DEL DOLORE; essa consente: * l identificazione dei malati con dolore * il miglioramento del rapporto medico-paziente * l utilità come guida per l uso dei farmaci * la possibilità di confrontare i risultati * l impiego per il rilevamento dell efficacia dei farmaci. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 2

LA MISURA DEL DOLORE IN MEDICINA GENERALE In medicina generale la scala di misurazione del dolore che ha criteri di semplicità di esecuzione, di facile riproducibilità, di essere utilizzata da personale infermieristico ed anche dai famigliari è la SCALA VAS, che misura una sola dimensione ovvero l intensità del dolore. La scala è una retta di 10 cm con due estremità che corrispondono a nessun dolore e il massimo possibile (oppure il massimo di cui si ha avuto esperienza). E uno strumento unidimensionale che quantifica ciò che il malato soggettivamente percepisce come dolore oppure come sollievo nel complesso delle loro variabili fisiche, psicologiche e spirituali senza distinguere quali di queste componenti abbia ruolo maggiore. (esempio di scala analogica visiva) nessun dolore massimo dolore E importante comprendere che la valutazione che il medico fa del dolore riferito dal paziente è spesso troppo soggettiva e quindi viziata già di per sé fin dall inizio da una interpretazione personale. Il dolore è difficilmente oggettivabile ed è proprio per questo che molte volte si verifica una sottovalutazione dello stesso da parte del medico, la conseguenza pratica è quella di impostare una terapia farmacologia non adeguata, anche scegliendo FANS laddove necessitano altre molecole di maggiore efficacia. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 3

I principi terapeutici generali: raccomandazioni Le patologie reumatiche e osteoarticolari sono le malattie croniche di più frequente riscontro nella popolazione e rappresentano la causa più comune di disabilità nell anziano. Nei paesi economicamente più evoluti, inclusa l Italia, il 10 20% di tutte le visite ambulatoriali svolte da i medici di medicina generale vengono dedicate ad affezioni reumatiche, nella stragrande maggioranza rappresentate dall artrosi, dalla lombalgia, e dai reumatismi extra-articolare. La metà di tutto il consumo di FANS, che rappresentano i farmaci tra i più consumati dalla popolazione e quelli più frequentemente causa di effetti indesiderati gravi, è dovuto a queste patologie. Tutte le linee guida nazionali ed internazionali prevedono un approccio al paziente con patologia reumatica ed osteoarticolare basata su alcuni principi fondamentali: 1. prevenzione, attraverso una corretta alimentazione ed una adeguata attività fisica, in particolare in alcune fasce d età; 2. diagnosi precoce ; 3. consigli su un corretto stile di vita e correzione dei fattori di rischio quali l obesità, la sedentarietà, i fattori meccanici dannosi; 4. la terapia di fondo con farmaci ad effetto condrostrutturale; 5. il trattamento non farmacologico attraverso programmi educazionali, esercizio fisico, uso di strumenti accessori (bastoni, solette, ecc.) e fisioterapia; 6. terapia sintomatica farmacologica La strategia terapeutica più appropriata ed efficace deve sempre essere preceduta da una accurata anamnesi fisiologica, patologica e farmacologica anche in considerazione degli effetti dovuti all interazione tra farmaci. Il paracetamolo è il farmaco da considerare come prima scelta per il trattamento del dolore nella patologia osteoarticolare e reumatica. Se efficace, può essere continuato nel tempo. I FANS vanno presi in considerazione nei pazienti che non rispondono al paracetamolo. Gli analgesici oppioidi, con o senza paracetamolo, rappresentano utili alternative e possono costituire farmaci di supporto nei pazienti in cui i FANS o i Coxib sono controindicati, inefficaci e/o scarsamente tollerati. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 4

L uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei L USO DEI FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI I FANS rappresentano la categoria più vasta e di più largo impiego nel trattamento delle malattie reumatiche. L uso dei FANS tradizionali e dei Cox-2 selettivi in reumatologia è fondamentale e non sostituibile da altre terapie per il dolore nella maggior parte delle malattie reumatiche ad eziologia prevalentemente infiammatoria. Indiscusso è il loro utilizzo per la cura di artriti (artrite reumatoide, spondiloartriti, artrite psoriasica, artriti transitorie e ricorrenti, da agenti infettivi, artriti microcristalline), connettiviti e dei reumatismi extraarticolari. Si sottolinea che i FANS non devono essere somministrati in associazione, ad eccezione della associazione tra FANS e ASA a basso dosaggio come prevenzione cardiovascolare. La scelta del farmaco è legata a diverse variabili: 1) real time di intervento sul paziente: diverso è l approccio in caso di fase di esordio della malattia, rispetto alla fase di mantenimento. 2) stadio di attività di malattia. LA SCELTA DEL FARMACO 3) tipologia del paziente:diversa reazione rispetto alla stessa terapia, sensibilità al farmaco e compliance del paziente. 4) durata della malattia : malattia in fase acuta, autolimitantesi, malattia cronica. 5) Patologie concomitanti. La scelta del farmaco non può prescindere dalla valutazione del paziente nel suo insieme: anziano, cardiopatico, iperteso, neuropatico, ulceroso ecc. Si deve necessariamente tener conto delle possibili interferenze con altre terapie in corso e con la comorbilità presentata dal paziente. 6) caratteristiche del dolore: meccanico/infiammatorio o solo infiammatorio. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 5

Esistono a questo proposito linee guida internazionalmente riconosciute per il corretto uso dei farmaci antinfiammatori nelle principali malattie reumatiche. Si allega l elenco delle più recenti, con particolare attenzione ai vari aspetti del dolore e considerando la patologia più frequente soprattutto negli ambulatori dei medici di medicina generale e anche più soggetta a varie interpretazioni terapeutiche qual è l artrosi, tralasciando ovviamente le cosiddette terapie di fondo, fermo restando l importanza dei FANS nelle altre malattie reumatiche (oltre 120). E stato inoltre dimostrato che alcuni FANS stimolano la sintesi dei glicosaminoglicani (componenti fondamentali della cartilagine) e riducono l effetto inibitorio dell IL1 (implicata nel danno artrosico). 60 percentuale di sintesi di GAG 40 20 0-20 aceclofene tenidap nabumetone ASA diclofene TPA nimesulide indometacina ibuprofene naprossene paracetamolo -40-60 -80 effetti sulla sintesi dei glucosaminoglicani (GAG) Dingle JT, Osteoarthritis Cartilage, 1999 Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 6

LE PRINCIPALI LINEE GUIDA Si richiamano di seguito le indicazioni contenute nelle principali linee guida italiane, europee, internazionali 1) EULAR 2003 (EBM approach to the management of knee osteoartitis): An.Rheum Dis: 2003; 62: 1145-1155 a) racc. 4 il paracetamolo è il trattamento analgesico orale di prima linea e se efficace, deve essere continuato per lungo tempo b) racc. 6: i FANS tradizionali sono indicati quando il paracetamolo fallisce. Nei pazienti nei quali il rischio gastrointestinale è annullato, possono essere usati sia i FANS tradizionali in associazione con un agente efficace gastroprotettore, sia i Coxib c) racc. 7: gli oppioidi (soli o in associazione al paracetamolo) sono una utile alternativa se i FANS (compresi i Coxib) sono controindicati, inefficaci e/o poco tollerati. 2) LINEE GUIDA ACR 2000 per l ARTROSI (Recommandations for the Medical Management of Osteoarthritis of the Hip and Knee:Arthritis Rheum 2000;43:1905-15) a) primo tentativo: Paracetamolo (N.B.: a 4 grammi/die effetti collaterali simili ai FANS tradizionali). b) Nei casi non responsivi : -FANS convenzionali,associati a gastroprotettori efficaci nei pazienti a rischio; -COXIB c) OPPIOIDI 3) LINEE GUIDA ACR 2002 per l ARTRITE REUMATOIDE a) prevedono FANS come primo approccio terapeutico b) gli analgesici solo come farmaci collaterali 4) ARTROSI: LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL TRATTAMENTO.SIR LIMAR (Società Italiana di Reumatologi a-lega Italiana contro le Malattie Reumatiche e per l Aiuto ai Malati Reumatici).Aggiornamento Medico (1996)20:291-99. a) L utilizzo dei FANS richiede particolare cautela per i possibili effetti secondari. b) Le attuali strategie terapeutiche indicano in casi selezionati l utilizzo di farmaci dotati di selettività verso la Cox 2 Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 7

5) LINEE GUIDA APS 2002 (American Pain Societywww.ampainsoc.org) per il dolore e l infiammazione nei pazienti artrosici. a) dolore lieve: paracetamolo ( poca evidenza di beneficio terapeutico quando il dolore è conseguenza dell infiammazione nei pazienti artrosici) b) dolore moderato-severo con o senza infiammazione : i Coxib sono da considerare i farmaci di primo impiego c) i FANS tradizionali vanno utilizzati unicamente nei pazienti non responsivi ai Coxib (con o senza gastroprotezione a seconda del rischio) d) tutti i farmaci antinfiammatori vanno usati con cautela nei pazienti a rischio di edema o ipertensione e) nei pazienti a rischio di eventi cardiovascolari è necessario l uso di aspirina a basse dosi in quanto i FANS non sono sostitutivi dell ASA per la profilassi cardiovascolare. N.B. Nei pazienti con artrite reumatoide in fase attiva, i farmaci di fon do sono la terapia di prima scelta, mentre per la terapia del dolore/infiammazione connessi alla patologia rimangono valide le indicazioni terapeutiche dell artrosi. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 8

FARMACI ANTINFIAMMATORI (FANS) I FANS I FANS sono farmaci utilizzati per trattare manifestazioni flogogene. La maggior parte di questi farmaci inibiscono sia l'attività della ciclossigenasi -1(coxl) sia la ciclossigenasi -2(cox2) responsabile della flogosi e di conseguenza delle prostaglandine e trombossano. L'inibizione delle cox2 in parte media l'azione antinfiammatoria, antipiretica e analgesica dei FANS, ma la contemporanea inibizione delle cox-l con diminuita formazione di prostaglandine e' responsabile della comparsa di effetti collaterali. Il più diffuso e' la tendenza a provocare ulcere gastriche o intestinali con conseguente anemia dovuta a perdite ematiche. Fanno eccezione a tale comportamento gli inibitori selettivi delle cox-2, che mostrano una riduzione nella comparsa di ulcere gastriche in studi fino a sei mesi di trattamento, tale effetto si riduce significativamente in studi condotti fino a 12 mesi di trattamento. Il contemporaneo uso di COXIB e ASA riduce sensibilmente il minor effetto gastrolesivo del COXIB. L'irritazione gastrointestinale è causata non solo se il farmaco viene somministrato per os, a motivo della retrodiffusione di succhi acidi nella mucosa gastrica, ma anche per via parenterale, per l'inibizione della sintesi di PGIl e PGE2 che funzionano da agenti citoprotettivi della mucosa gastrica. La somministrazione di un analogo delle PGE1 (il misoprostol) in associazione ad un FANS sembra avere effetto benefico. Altri effetti collaterali dovuti alla inibizione della sintesi di prostaglandine endogene e di trombossano A2 sono: i fans : effetti collaterali 1) l'alterazione delle funzioni delle piastrine dovuta ad una inibizione della sintesi piastrinica del trombossano A2 potente fattore aggregante e questo spiega la tendenza di questi farmaci ad allungare il tempo di emorragia; l'aspirina è un inibitore efficace di tale attività, l'effetto irreversibile sull'attività cicloossigenasica richiede una nuova sintesi di piastrine. La somministrazione di cox2 selettivo, inibisce la produzione di PGI2 senza inibire la produzione del txa2 e l'aggregazione piastrinica. 2) Il prolungamento della gestazione e del travaglio spontaneo, le prostaglandine della serie e ed f sono potenti agenti uterotropici e la loro sintesi aumenta nelle ore che precedono il parto. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 9

3) Prematura chiusura del dotto arterioso. 4) Alterazione della funzionalità renale: per l'inibizione delle prostaglandine renali tutti i FANS e inibitori delle cox-2 riducono il flusso ematico renale e la filtrazione glomerulare; in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, nefropatia cronica e ipovolemia, la perfusione renale dipende prevalentemente dalle prostaglandine che inducono vasodilatazione antagonizzando gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e angiotensina II. Oltre agli effetti emodinamici, i FANS attivano la ritenzione idrosalina riducendo l'inibizione del riassorbimento del cloro e dell'ormone antidiuretico prostaglandina-dipendente; tale effetto può causare edema e ridurre l'efficacia della terapia antipertensiva. Raramente la nefropatia si associa all'uso prolungato di singoli FANS, ma l'abuso delle associazioni di più FANS può determinare la necrosi papillare e la nefrite cronica interstiziale; se l'abuso perdura, al danno iniziale asintomatico si aggiunge la riduzione della funzionalità tubulare e la capacità di concentrare l'urina progredendo verso l'insufficienza renale irreversibile. 5) Manifestazioni allergiche tra le quali la rinite vasomotoria, l'edema angioneurotico, l'orticaria generalizzata, l'asma bronchiale, l'edema laringeo con broncospasmo, l'arrossamento, l' ipotensione e lo shock EFFETTI COLLATERALI DELLE SINGOLE FAMIGLIE DI FANS Effetti collaterali delle singole famiglie di FANS: SALICILATI (aspirina): - neurologici: convulsioni, depressioni, confusioni, vertigini, acufeni, ipoacusia, nausea /vomito. - respiratori: gravi alterazioni dell'equilibrio acidobase - gastrointestinali: ulcera gastro-intestinale - renali: in associazione con altri composti, in pazienti gia affetti da insuff. cardiaca congestizia o nefropatia, possono causare necrosi papillare - epatici: epatotossicità - effetti metabolici: fosforilazione ossidativa, metabolismo dei carboidrati, dell'azoto, lipidico. - effetto endocrino: stimolazione di steroidi dalla corteccia surrenale. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 10

DERIVATI DEL PARA-AMINOFENOLO (tachipirina) - epatici: epatotossicità - renali: nefrotossicità effetti collaterali delle singole famiglie di fans INDOMETACINA: - gastrointestinali: anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, ulcere gastroduodenali con perforazioni - sistema nervoso centrale (snc): cefalea, vertigini,confusione - sistema emopoietico: neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica. SULINDAC E ETODOLAC: - di intensita' inferiore ma simili all'indometacina FENAMATI: - gastrointestinali: diarrea, dolori addominali. - ematici: rarissima anemia emolitica. TOLMETINA. KETOROLAC. DICLOFENAC - gastrointestinali: dolori addominali, nausea, vomito, ulcere gastriche e duodenali. - snc: ansia, insonnia, sonnolenza, disturbi visivi. - epatici: epatotossicita (diclofenac) DERIVATI DELL ACIDO PROPIONICO (ibuprofene, naprossene, ketoprofene, ecc.) - gastrointestinali: epigastralgia,nausea, pirosi - ematici: trombocitopenia - cutanei: esantema - snc: cefalea, ambliopia, vertigini, astenia, anoressia - renali: insuff. renale - epatici: epatotossicità ACIDI ENOLICI (oxicam): - gastrointestinali :ulcera gastroduodenale - renali: insuff renale (inoltre riducono l'eliminazione di sali di litio in modo significativo) NABUMETONE: - Colite, esantema cutaneo, cefalea, acufeni. DERIV A TI DEL PIRAZOLONE: - Agranulocitosi FURANONI DIARIL- SOSTITUTI (COX2 inibitori) (gruppo di sostanze caratterizzate da azione farmacologica di inibire la cicloossigenasi - 2; queste sostanze sono state introdotte nella pratica medica per curare pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche- degenerative. Somministrate per os vengono subito assorbite legandosi Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 11

alle proteine plasmatiche ed eliminate prevalentemente per via renale; solo il 14% viene eliminato con le feci, l'emivita vari a dalle 17 ore per il rofecoxib alle 1l ore per il celecoxib). Per l'inibizione delle prostaglandine renali tutti i FANS e inibitori delle COX2 riducono il flusso ematico renale con conseguente ritenzione idrica e in alcuni pazienti "soprattutto anziani" possono causare insuff. renale. La farmacocinetica del farmaco non viene modifica dall'insuff. renale, ma e' sconsigliato l'uso in pazienti con tale patologia in fase avanzata. GLI OPPIOIDI LINEE GUIDA PER LA SOMMINISTRAZIONE DEGLI OPPIOIDI E' emerso dalla ricerca Pain in Europe Survey che il 26% degli italiani, più di 15 milioni di persone soffrono di dolore cronico. Ciò significa che la metà delle famiglie italiane ha almeno un componente affetto da dolore cronico, in confronto ad una prevalenza pan-europea del 19%. La durata media del dolore è di 7,7 anni (in confronto ai 7 anni dell'europa) ed il 46% dei pazienti sopporta il dolore da più di lo anni. Il 43% dei sofferenti italiani afferma di avere un dolore grave (8-lO sulla scala del dolore) rispetto al 34% dei pazienti in Europa. LA SOMMINI- STRAZIONE DEGLI OPPIOIDI La terapia farmacologica può controllare il dolore fino al 90% dei casi. Pertanto la strategia farmacologica è considerata lo strumento fondamentale della gestione del dolore cronico recidivante e da cancro anche dall'organizzazione Mondiale della Sanità (O.M.S.) che ha suggerito un approccio sequenziale ai farmaci secondo la complessiva gravità del dolore. Questo modello è ormai molto noto e, anche se ha recentemente ricevuto qualche critica, può ancora rappresentare un buon riferimento. Secondo tale interpretazione si raccomanda di usare paracetamolo e FANS di fronte ad un dolore lieve o moderato, i cosiddetti oppioidi deboli con l'eventuale aggiunta di FANS per un dolore moderato o severo e gli oppioidi di tipo morfinico per controllare un dolore severo e persistente. I farmaci "adiuvanti" possono essere impiegati ad ogni scalino per controllare i sintomi d'accompagnamento e gli effetti collaterali. Bisogna avere ben chiaro che i farmaci analgesici modificano la percezione del dolore mentre i farmaci adiuvanti riducono la sofferenza globale, trattano gli effetti Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 12

collaterali degli analgesici, consentono di trattare i disturbi psicologici concomitanti. La strategia terapeutica deve essere finalizzata a questi scopi: - il sollievo rapido e continuo dal dolore; - l'aumento del numero delle ore di sonno; - l'aumento delle ore libere dal dolore statico; - l'aumento delle ore libere dal dolore incidente; - il miglioramento della qualità di vi ta. Vi sono precise regole generali per la somministrazione dei farmaci analgesici quali: - preferire sempre la via orale; - somministrare i farmaci ad orari fissi; - seguire la scala analgesica; - eseguire sempre un trattamento personalizzato; - porre grande attenzione ai dettagli; - controllare frequentemente i risultati; - usare adeguate associazioni farmacologiche; - essere a conoscenza delle controindicazioni; - non usare mai i farmaci placebo. I livello: se il malato lamenta un dolore di debole intensità, il trattamento prevede il ricorso ai FANS. Tutti i farmaci di questa categoria presentano il cosiddetto effetto "ceiling", cioè all'aumento del dosaggio oltre a quello massimo consigliato, non si ottiene il miglioramento della analgesia, ma il maggior rischio della comparsa degli effetti collaterali, particolarmente importanti a livello gastrico, renale e della coagulazione. E' sconsigliabile l'associazione di più F ANS per il possibile aumento degli effetti collaterali. II livello: se il malato continua a manifestare dolore nonostante l'impiego dei FANS o se il dolore aumenta di intensità, è opportuno ricorrere ai farmaci oppioidi deboli quali: la codeina, l'ossicodone, il destropropossifene, la buprenorfina, il tramadolo. Spesso per controllare il dolore occorre aumentare di molto il dosaggio previsto ed anche per questi farmaci è previsto l'effetto "ceiling". Inoltre mentre si può associare l'uso dei FANS e/o degli adiuvanti, è sconsigliata l'associazione fra due o più oppioidi di qualunque tipo non solo per l'evidente possibile aumento degli effetti collaterali ma anche per la possibilità di reciproca interferenza recettoriale e di certo nessun miglioramento dell' analgesia. III livello: se il controllo del dolore risulta insufficiente con i farmaci citati, è indispensabile ricorrere ai farmaci Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 13

oppioidi forti. Di questa categoria i principali farmaci disponibili sono la morfina, il metadone, il fentanil. Mentre si può associare l'uso dei FANS e/o degli adiuvanti è sconsigliata l'associazione di due oppioidi forti. Certamente la morfina è il farmaco di scelta: numerosi studi a livello internazionale ne hanno confermato l'efficacia per l'adeguato controllo del dolore nel paziente neoplastico ed i suoi effetti terapeutici sono noti da secoli. Esistono numerose vie di somministrazione della morfina. La via orale viene considerata la migliore e la più facile. Se il malato arriva a non essere più in grado di assumere farmaci per questa via, la via sottocutanea, con l' ausilio di facili dispositivi per la somministrazione intermittente o continua è quella da preferire. Questa strategia può essere impiegata senza affanni anche al domicilio e risulta di grande aiuto anche per la somministrazione di altri farmaci. Un'altra via di somministrazione da qualche tempo facilmente disponibile per gli oppioidi forti è quella transdermica. Occorre tuttavia conoscere adeguatamente le caratteristiche del farmaco ed i criteri che governano questo impiego. Per la morfina non esiste l'effetto "ceiling" e pertanto all'aumento del dosaggio corrisponde l'aumento dell'analgesia. Di conseguenza non è opportuno parlare di "dosaggi massimi" per questi farmaci. Naturalmente questi farmaci devono essere impiegati secondo le loro caratteristiche e secondo adeguati criteri. Raccomandazioni nell'uso della morfina orale:. Stabilire la dose iniziale. Adattare la dose secondo l'effetto ottenuto. Somministrare le dosi ad orari fissi, secondo l' emivita del farmaco. Prevedere dosi aggiuntive. Trattare gli effetti collaterali Gli effetti collaterali degli oppioidi da considerare sono: certamente la stipsi, e più raramente la nausea, il vomito, la sedazione, i disturbi cognitivi, le mioclonie. Come già suggerito la terapia lassativa deve essere posta in opera contemporaneamente alla somministrazione degli oppioidi. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 14

UTILIZZO DEI FANS NELLA TRAUMATOLOGIA AMBULATORIALE I FANS NELLA TRAUMATOLOGIA AMBULATORIALE Nella patologia traumatica minore l utilizzo dei FANS è molto limitato, in quanto la prevalente componente algica e l edema spesso presente vengono trattati con successo con crioterapia locale (borsa del ghiaccio) con eventuale associazione di antidolorifici (es. paracetameolo, anche associato a codeina, tramadolo, ecc.). Anche nel trattamento dei traumi distorsivi -contusivi accompagnati da contrattura muscolare (tipico il colpo di frusta cervicale) in cui i FANS sono spesso utilizzati in associazione con miorilassanti, è sicuramente più corretto tenuto conto anche del rapporto rischiobeneficio - utilizzare un antidolorifico associato al miorilassante per interrompere il circolo vizioso dolore contrattura dolore (ricordare l assoluta utilità del collare cervicale!). Infine è importante sottolineare che comunque nella prescrizione di FANS deve essere tenuta presente la nota 66 che pone in fascia A solo le indicazioni legate ad artropatie su base connettivitica, osteoartrosi in fase algica e dolore neoplastico. Questo ultimo aspetto deve essere ricordato al paziente da parte dello specialista (anche medico di pronto soccorso) onde evitare inutili richieste al medico di base da parte del paziente. APPROCCIO RIABILITATIVO INTEGRATO AL PAZIENTE CON DOLORE APPROCCIO AL PAZIENTE CON DOLORE Il dolore crea numerose disabilità che interessano le funzionalità motorie, sensitive, psicologiche. Il ruolo del fisiatra e dell equipe è quello di ridurre le disabilità per annullare gli handicap. Gli obiettivi che il riabilitatore si pone nei confronti del paziente con dolore sono: 1) Prevenzione dei danni da immobilizzazione dovuta al dolore Il primo compito nei confronti di un paziente che lamenta dolore è quello di evitare che questo conduca a danni anatomici e funzionali legati alla protezione dell arto dolente come rigidità articolare, retrazioni Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 15

tendinee, atrofie muscolari, osteoporosi, con il risultato di un peggioramento delle capacità funzionali indipendentemente dalla causa originale. Bisogna interrompere il circolo vizioso rappresentato da dolore-disabilità-dolore. L identificazione della sede precisa del dolore è il primo, fondamentale passo da compiere. Infatti il semplice movimento di segmenti corporei non lesi permette, il più delle volte, di prevenire l insorgenza di una sindrome da decondizionamento e cioè rigidità articolare, retrazioni tendinee, ipotrofia muscolare, ecc. 2) Riabilitazione delle disabilità che conseguono a lesioni che provocano dolore Il fisiatra si trova spesso a trattare pazienti il cui dolore è chiaramente sostenuto da una lesione, a volte anche grave. Ovviamente compito del fisiatra è quello di trattare i pazienti affetti da patologie suscettibili di miglioramento con terapie riabilitative conservative. Il fisiatra deve essere interventista sul dolore e utilizzare terapie sistemiche, terapie fisiche, terapie infiltrativi, terapie manuali. 3) Riabilitazione delle disabilità proprie del dolore cronico Una discreta quantità di pazienti con dolore cronico sviluppa una marcata ipersensibilità agli stimoli. Con il termine di allodinia si intende un dolore evocato da stimoli che normalmente non sono dolorosi, mentre con il termine di iperalgesia si intende una aumentata sensazione dolorosa per stimoli che normalmente sono dolorosi. Lo stress cronico crea una conseguente condizione di ipereccitabilità agli stimoli caratterizzata, appunto, da allodinia e iperalgesia. Al contrario lo stress acuto induce una condizione di ipoalgesia. In conclusione, il paziente con dolore cronico sviluppa disabilità legate al dolore e disabilità legate alla lesione che ha generato il dolore; è necessario prendere in carico il paziente nella sua interezza, cercando di riabilitare ogni singola disabilità. L obiettivo finale della riabilitazione è, infatti, quello di porre il paziente nelle migliori condizioni possibili per un reintegro delle sue capacità di relazione con il mondo esterno. Per fare questo non vanno solo riabilitati i deficit motori e sensitivi, ma anche quelli psico-emotivi. Il ruolo del fisiatra e dell intera equipe riabilitativa nel trattamento del paziente con dolore cronico, va quindi Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 16

riconsiderato in un ottica olistica di presa in carico del paziente nella sua globalità. 4) Educazione al movimento come prevenzione delle disabilità Il movimento è attualmente considerato come la risposta del cervello a stimoli che provengono sia dall interno che dall esterno del nostro corpo. L adattamento di un individuo all ambiente, atraverso la guida sensoriale -sensitiva, ossia il comportamento umano, è in prima istanza un movimento: di ogni movimento bisogna saper vedere e saper insegnare: a) l aspetto esecutivo che, dati gli strumenti utilizzati, soggiace a leggi di meccanica articolare e di chinesiologia dinamica. b) L aspetto organizzativo che, date le modalità di recezione, integrazione ed elaborazione degli stimoli, e programmazione delle risposte, soggiace a leggi neurofisiologiche. c) L aspetto motivazionale che impregna il movimento di intenzionalità. Il paziente affetto da dolore cronico deve essere educato al movimento (inteso come terapia) atraverso l insegnamento di posture e di movimenti; le prime sono patterns tridimensionali o sistemi di lunghezze di muscoli che mantengono in una data posizione le diverse parti del corpo, tra loro e nello spazio, mentre i secondi sono patterns tetradimensionali o variazioni di posture, alla cui tridimensionalità spaziale si aggiunge il tempo. L obiettivo che la riabilitazione si pone a lungo termine è quello di raggiungere, pur nella disabilità, il massimo benessere bio-psico-sociale possibile. Il trattamento riabilitativo in questi casi non termina mai, poiché l individuo è sempre modificabile ed è per questo motivo che diventa importantissimo passare da un trattamento eteroguidato ad un trattamento auto guidato, dando così in mano al paziente gli strumenti per riabilitarsi e ridurre i gradi di disabilità. Concludendo, la terapia del movimento, concepita come la modalità basale di un rapporto dell individuo con il mondo, comprende un efficienza strumentale, un integrazione neuro-fisiologica, un adeguamento psicomotorio e psicologico; ciò non è altro che l espletamento della triade riabilitativa: cura, prevenzione, integrazione. Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 17

Principio attivo DICLOFENAC Specialità (esempio) FARMACI ANTINFIAMMATORI Prezzo (euro) al pubblico Dose minima/die Costo/die dose min. Dose massima/die Costo/die dose max. VOLTAREN*30 CPR GASTROR 50 mg 5,14 50 0.17 150 0.51 VOLTAREN*21 CPR 100MG R.P. 8.02 100 0.38 100 0.38 VOLTAREN*IM 5F 75MG 3ML 3.25 75 0.65 150 1.30 VOLTAREN*30CPR 75 R.P. 9.17 75 0.31 150 0.62 KETOROLAC TORADOL*IMIV 3F 30 MG 1ML 4.49 10-90 4.50 GLADIO*40CPR RIV 100MG 13.02 100 0.33 200 0.66 ACECLOFENAC GLADIO*30BUST 100MG 9.75 100 0.33 200 0.66 DICLOFENAC + ARTROTEC*30CPR 50MG+200MCG 13.60 100 0.90 150 1.35 MISOPROSTOLO ARTROTEC 75*30CPR 75MG+200MCG 13.93 150 0.92 150 0.92 FELDENE*30CPS 20 MG 10.76 20 0.36 40 1.44 FELDENE SOL*30CPR SOLUB 20MG 10.76 20 0.36 40 1.44 PIROXICAM MELOXICAM IBUPROFENE FELDENE*IM 6F 1ML 20MG/1ML 5.09 20 0.98 40 1.96 FELDENE FAST*20CPR SUBLING20MG 8.26 20 0.41 40 0.82 MOBIC 15*30CPR DIV 15MG 16.22 7.5 0.27 15 0.54 MOBIC 7,5*30CPR 7.5MG 12.16 7.5 0.41 15 0.81 MOBIC*SOL INIET 3F 15MG/1,5ML 2.30 7.5-15 0.77 BRUFEN*OS GRAT 30BUST 600MG 8.30 600 0.28 1800 0.84 BRUFEN*30CPR RIV 400MG 5.14 800 0.34 1600 0.68 BRUFEN*30CPR RIV 600MG 7.50 600 0.25 1800 0.75 NAPROSYN*OS GRAT 30BUST 600MG 8.83 500 0.29 1000 0.59 NAPROSYN*20CPR 750MG R.M. 9.46 750 0.47 750 0.47 NAPROXENE NAPROSYN*30CPR GASTR 500MG 9.46 500 0.32 1000 0.63 KETOPROFENE ARTROSILENE*20CPS 320 MG 12.10 320 0.61 320 0.61 SALE DI LISINA ARTROSILENE*6F 2 ML 160MG/2ML 5.33 160 0.89 320 1.78 ORUDIS*30CPS 50MG 3.72 150 0.36 300 0.72 KETOPROFENE ORUDIS RETARD*30CPS 200MG 17.58-200 1.18 ORUDIS*IM 6F 100MG 2ML 4.66 50-200 1.56 CELECOXIB CELEBREX*20CPS 200MG 25.60 200 1.28 400 2.56 TAUXIB*20CPR RIV 60MG AL/AL 31.03 60 1.57 60 1.57 ETORICOXIB NIMESULIDE TAUXIB*20CPR RIV 90MG AL/AL 33.01 90 1.65 90 1.65 TAUXIB*5CPR RIV 120MG AL/AL 9.41 120 1.88 120 1.88 AULIN*30CPR 100MG 4.91 100 0.16 200 0.32 AULIN*OS GRAT 30BUST 100MG 4.91 100 0.16 200 0.32 Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 18

FANS (ELENCO RIASSUNTIVO PRINCIPALI USATI IN ITALIA) FANS Costo /die FANS non selettivi OSTEOARTROSI ARTRITE REUMATOIDE 0.63 aceclofenac 100mg 2 cpr/die 2 cpr/die 0.63 aceclofenac 100mg 2 bustine/die 2 bustine/die acetametacina acido mefenamico acido niflumico acido tiaprofenico amtolmetina cinnoxicam 0.65 diclofenac sodico 75 mg IM 1 fiala/die 1 fiala/die 0.38 diclofenac sodico 100 mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.3 diclofenac sodico 75 mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.6 diclofenac sodico 75 mg 2 cpr/die 2 cpr/die 0.28 diclofenac sodico 50 mg 2 cpr/die 2 cpr/die 0.42 diclofenac sodico 50 mg 3 cpr/die 3 cpr/die diclofenac + misoprostolo fentiazac flurbiprofene furprofene 0.34 ibuprofene 400mg 2 cpr/die 2 cpr/die 0.68 ibuprofene 400mg 4 cpr/die 4 cpr/die 0.25 ibuprofene 600mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.75 ibuprofene 600mg 3 cpr/die 3 cpr/die 0.27 ibuprofene 600mg 1 bustina/die 1 bustina/die 0.83 ibuprofene 600mg 3 bustine/die 3 bustine/die indometacina 0.58 ketoprofene 200mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.37 ketoprofene50mg 3 cpr/die 3 cpr/die 0.74 ketoprofene 50mg 6 cpr/die 6 cpr/die 0.45 ketoprofene 100mg 1 supposte/die 2 supposte/die 0.9 ketoprofene 100mg 2 supposte/die supposte/die 4.99 ketorolac trometamina* 3 fiale/die 3 fiale/die 0.54 meloxicam 15mg 1 cpr/die 1 cpr/die metossibutropato nabumetone naprossene 0.09 nimesulide 100mg 1 cpr/die 1 cpr/die Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 19

FANS Costo /die FANS non selettivi OSTEOARTROSI ARTRITE REUMATOIDE 0.19 nimesulide 100mg 2 cpr/die 2 cpr/die 0.09 nimesulide 100mg 1 bustina/die 1 bustina/die 0.19 nimesulide 100mg 2 bustine/die 2 bustine/die oxaprozina 0.2 piroxicam 20mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.63 piroxicam 20mg 1 fiala/die 1 fiala/die 0.41 piroxicam fast 20mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.46 piroxicam-betaciclodestrina 20mg 1 cpr/die 1 cpr/die 0.55 piroxicam-betaciclodestrina 20mg 1 bustina/die 1 bustina/die proglumetacina sulindac tenoxicam COXIB 1.28 celecoxib 200mg 1 cpr/die 1 cpr/die 2.56 celecoxib 200mg 2 cpr/die 2 cpr/die 1.55 etoricoxib 60mg 1 cpr/die 1.65 etoricoxib 90mg 2 cpr/die 1.88 etoricoxib 120mg 1 cpr/die (gotta) Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 20

PRINCIPIO ATTIVO CONFEZIONAMENTO prezzo SSN/confezione dose minima/die costo/die dose min dose massima/die costo/die dose max M01AB05 DICLOFENAC M01AB16 ACECLOFENAC 21CPR 100MG R.P. 6,03 100 0,29 100 0,29 20CPS 150MG R.P. 12,39 150 0,62 150 0,03 IM 5F 75MG 3ML 2,16 75 0,43 150 0,86 30CPR 75MG R.P. 7,32 75 0,24 150 0,49 OS GRAT 30BUST 50MG 3,86 50 0,13 150 0,39 INIET 6F 75MG/3ML 3,21 75 0,54 150 1,07 30CPR GASTROR 50MG 3,86 50 0,13 150 0,39 21CPR 100MG R.P 6,03 100 0,29 100 0,29 40CPR RIV 100MG 10,80 100 0,27 200 0,54 OS 30BUST 100MG 8,14 100 0,27 200 0,54 30CPR 75MG+200MCG 12,57 150 0,84 150 0,84 M01AB55 DICLOFENAC + MISOPROSTOLO 30CPR 50MG+200MCG 12,27 100 0,82 150 1,23 M01AB15 IM IV 3F 30MG 1ML 4,99 30 1,66 90 4,99 KETOROLAC 10CPR RIV 10MG 12,03 10 1,20 90 10,83 M01AX17 OS GRAT 30BUST 100MG 2,62 100 0,09 200 0,17 NIMESULIDE 30CPR 100MG 2,62 100 0,09 200 0,17 30CPS 200MG R.P. 11,29 200 0,38 M01AE03 KETOPROFENE M01AE01 IBUPROFENE M01AE02 NAPROXENE M01AC01 PIROXICAM M01AC06 MELOXICAM M01AH05 ETORICOXIB 6F 2ML 160MG/2ML 4,81 160 0,80 320 1,60 IM 6F 100MG 2ML 3,61 100 0,60 200 1,20 20CPS 320MG R.P. 10,93 320 0,55 30CPS 50MG 2,65 50 0,09 200 0,18 30CPR RIV 600MG PVC/PVD 6,77 600 0,23 1800 0,68 OS GRAT 30BUST 600MG 6,77 600 0,23 1800 0,68 30CPR RIV400MG PVC/PVDC 4,56 800 0,30 1600 0,91 30CPR RIV 550MG 5,63 550 0,19 1100 0,38 30CPR GASTR 500MG 5,63 500 0,19 1000 0,38 20CPR 750MG R.M. 7,68 750 0,38 750 0,38 GRAT 30BUST 500MG 5,63 500 0,19 1000 0,38 20CPR SUBLING20MG 7,46 20 0,37 40 0,75 30CPS 20MG 3,43 20 0,11 40 0,23 IM 6F 1ML 20MG/1ML 3,43 20 0,57 40 1,14 20BUST GRAT 20MG 9,93 20 0,50 40 0,99 30CPR 15MG 9,80 7,5 0,16 15 0,33 SOL INIET 5F 15MG/1-5ML 3,80 7,5 0,38 15 0,76 30CPR 7,5MG 8,16 7,5 0,27 15 0,54 20CPR RIV 90MG AL/AL 22,83 60 1,14 60 2,28 20CPR RIV 60MG AL/AL 21,45 90 1,07 90 2,15 5CPR RIV 120MG AL/AL 6,51 120 1,30 120 1,30 M01AH01 CELECOXIB 20CPS 200MG ACLAR TRA 17,16 200 0,86 400 1,72 La tabella riporta i farmaci antiinfiammatori di largo impiego afferenti ai princ ipali gruppi terapeutici omogenei Le preparazioni intramuscolo (fiale) non sono sogette a nota 66 I prezzi evidenziati sono riferiti alla lista di trasparenza dei farmaci genericabili e quindi relativi a prodotti con brevetto scaduto Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 21

IINDIICATORII PER MONIITORAGG IIO TERAPIIA ANTIINFIIAMMATORIIA n pazienti in terapia - nota CUF 66 n pazienti in terapia con FANS n pazienti in terapia con FANS/ gastroprotezione n pazienti in terapia con COXIB n pazienti in terapia con COXIB/ gastroprotezione n pazienti in terapia con associazione FANS Indometacina n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Ibuprofene n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Diclofenac n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Naprossene n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Piroxicam n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Ketoprofene n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Sulindac n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Tramadolo n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Codeina n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Ossicodone n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Destropropossifene n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Morfina n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Metadone n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Fentamil n pazienti in trattamento DDD PDD costo/die Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 22

FANS NON SELETTIVI: ACECLOFENAC ACETAMETACINA ACIDO MEFENAMICO ACIDO TIAPROFENICO AMTOLMETINA CINNOXICAM DEXIBUPROFENE DICLOFENAC DICLOFENAC+ MISOPROSTOLO FENTIAZAC FLURBIPROFENE FURPROFENE IBUPROFENE INDOMETACINA KETOPROFENE LORNOXICAM MELOXICAM NABUMETONE NAPROSSENE NIMESULIDE OXAPROZINA PIROXICAM PROGLUMETACINA SULINDAC TENOXICAM COXIB: CELECOXIB ETORICOXIB VALDECOXIB NOTA 66 La prescrizione dei farmaci antiinfiammatori non steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni patologiche: Artropatie su base connettivitica; Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria; Dolore neoplastico; Attacco acuto di gotta. PRIMA Trattamento dei sintomi algici e infiammatori in pazienti affetti da osteoartrosi o artrite reumatoide ad alto rischio per complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore (emorragie, perforazioni, ostruzione pilorica) ove trattati cronicamente con FANS non selettivi (vedi anche nota 1). Background In dosi singole, i FANS hanno attività analgesica paragonabile a quella del paracetamolo. In dosi adeguate e per somministrazioni ripetute hanno effetto analgesico protratto e attività antinfiammatoria, proprietà che li rendono particolarmente efficaci per il dolore continuo associato a flogosi. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 hanno un azione simile a quella dei FANS non selettivi come diclofenac e naproxene e ne condividono gli effetti indesiderati. Tra gli inibitori selettivi della ciclossigenasi, celecoxib è registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell artrosi e dell'artrite reumatoide. Il rofecoxib, in precedenza autorizzato per il trattamento sintomatico dell'artrosi e dell'artrite reumatoide, è stato ritirato dal commercio a livello mondiale a causa di un aumento del rischio di eventi gravi cardiovascolari e trombotici (tra cui infarto del miocardio e ictus). L etoricoxib è registrato per il trattamento sintomatico di artrosi, artrite reumatoide, disturbi muscoloscheletrici cronici, gotta acuta, dismenorrea e odontalgie. Il valdecoxib che era registrato in Italia per il trattamento sintomatico dell artrosi, dell artrite reumatoide e della dismenorrea è stato successivamente ritirato dal commercio in tutta Europa a causa di un aumentato rischio di eventi trombotici vascolari (infarto) e di reazioni avverse cutanee gravi. Evidenze disponibili FANS I FANS sono gravati da una incidenza di effetti gastrointestinali sfavorevoli (ulcera peptica e sue complicanze; emorragie, perforazione, ostruzione). Il rischio di ospedalizzazione per una Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 23

complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato fra l 1 e il 2% per anno. Questa incidenza aumenta nei soggetti a rischio, come specificato nella nota 1. Per questo motivo uno dei FANS in nota associa come gastroprotettore il misoprostolo e, pertanto, va riservato ai pazienti arischio. I FANS possono inoltre ridurre l efficacia degli antipertensivi e dei diuretici, e, in soggetti predisposti e in associazione con altri farmaci nefrolesivi, determinare o aggravare insufficienza renale. COXIB Due sono gli studi clinici fondamentali che hanno esaminato comparativamente efficacia e tollerabilità dei primi due COXIB: lo studio CLASS, che ha comparato il celecoxib con ibuprofen e diclofenac, e lo studio VIGOR, che ha comparato rofecoxib con naprossene. In questi studi ambedue i COXIB, secondo il parere dei ricercatori, hanno dimostrato una efficacia analoga e una minore tossicità gastrointestinale rispetto ai FANS non selettivi prescelti. Purtroppo entrambi gli studi presentano problemi di interpretazione che mettono in discussione questa conclusione. Lo studio CLASS è stato criticato per il modo con il quale è stato condotto ed ha analizzato i dati. Non solo, ma l obiettivo dello studio, che era quello di dimostrare per il celecoxib una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, è di fatto fallito, essendo l incidenza di ulcere complicate (l end-point principale dello studio) analoga per i due trattamenti. Nello studio VIGOR, invece, pur dimostrando il rofecoxib una minore incidenza di effetti indesiderati gastroduodenali (l end-point primario combinato era costituito dalla incidenza complessiva di ulcere complicate e ulcere sintomatiche) rispetto al naprossene, si riscontrava un inaspettato ma significativo aumento di eventi trombotici cardiovascolari gravi (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con rofecox ib. I risultati degli studi CLASS e VIGOR hanno stimolato l esecuzione di numerosi altri studi volti a chiarire il rapporto beneficio/rischio dei COXIB. In particolare su due aspetti fondamentali: la reale minore gastrolesività e la possibile maggiore tossicità cardiovascolare rispetto ai FANS tradizionali. La selettività per la COX-2, infatti, può essere un arma a doppio taglio, cioè da un lato garantire una riduzione del rischio di tossicità gastrointestinale, ma di converso essere anche responsabile di un incremento della frequenza di fenomeni tromboembolici e/o della mortalità totale, vista la più alta prevalenza degli eventi cardiovascolari rispetto a quelli gastrointestinali gravi. Per quanto attiene la dimostrazione di una minore gastrolesività da par te dei COXIB vanno considerati due studi recenti. Il primo è una revisione sistematica di 9 studi clinici (durata > 12 settimane) che hanno paragonato il celecoxib con i FANS non selettivi. I pazienti trattati con celecoxib hanno mostrato una minore incidenza di interruzioni del trattamento dovute a sintomi gastrointestinali rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali (6,2% vs 23%), ma tale vantaggio non veniva confermato se si consideravano tutte le cause di interruzione del trattamento. Ancora, i pazienti trattati con celecoxib presentavano una minore incidenza di ulcere gastro-duodenali rilevate routinariamente all endoscopia eseguita alla fine delle 12 settimane di trattamento. Detta incidenza risultava essere del 6,2% dei pazienti trattati con cele coxib, del 12,0% nei pazienti trattati con celecoxib + aspirina, del 25,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali e del 26,0% nei pazienti trattati con FANS tradizionali più aspirina. L incidenza delle gravi complicanze (emorragia, perforazione, ostruzione) era, invece, analoga tra i pazienti trattati con celecoxib (2,7%) e quelli che utilizzavano ibuprofen o diclofenac (5,0%) dimostrando così come la scelta dell end-point terapeutico sia fondamentale per valutare correttamente comparativamente questi farmaci. Il secondo è uno studio osservazionale sulle emorragie gastrointestinali occorse in oltre 40.000 pazienti anziani trattati con FANS non selettivi o selettivi e 100.000 controlli. Rispetto ai controlli non utilizzatori di FANS, lo studio dimostra un aumentato rischio di emorragie gastrintestinali nei pazienti trattati con FANS non selettivi (RR 4,0), diclofenac + misoprostolo (RR = 3,0) e rofecoxib (RR = 1,9) ma non con celecoxib (RR = 1,0). I risultati di questi due studi sembrano confermare il dato che i COX-2 inibitori selettivi possono presentare una minore gastrolesività rispetto ai FANS tradizionali, ma anche che tale migliore tollerabilità è dimostrata solo quando si considerano end-point surrogati o combinati (es. ulcere endoscopiche e/o sintomatiche). Mancano dati certi su una significativa minore incidenza di ulcere complicate (emorragia, perforazione, ostruzione), il parametro di valutazione più clinicamente rilevante. Inoltre, questa migliore tollerabilità non è mantenuta nei pazienti in trattamento con ASA, evenienza necessaria e frequente nella fascia di pazienti ai quali viene prescritto un FANS. Quello che è certo è che la selettività per la COX-2 non è di per sé garanzia di minore gastrolesività. In uno studio recente su pazienti che avevano presentato un sanguinamento gastrico da FANS la ricorrenza di un episodio emorragico si è verificata nel 4,9% Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 24

di pazienti trattati con celecoxib e nel 6,4% di quelli trattati con diclofenac + omeprazolo, una differenza statisticamente non significativa. Per quanto attiene al possibile rischio di un incremento di eventi trombotici vascolari nei pazienti in trattamento con COXIB, i dati disponibili sono ancora incompleti e controversi per taluni composti. Le basi fisiopatologiche a sostegno di un possi bile aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con i COXIB sono ampiamente condivise. I COX-2 selettivi agiscono inibendo la sintesi di prostaciclina nella parete vascolare ma non quella del trombossano a livello piastrinico, causando così uno slittamento della bilancia emostatica verso uno stato protrombotico. Divergenze di giudizio sono invece espresse, specie da parte interessata, quando si discute della rilevanza clinica di tale aumento, anche se i dati clinici attualmente a nostra disposizione confermano in larga parte la tossicità cardiovascolare dei COXIB nonché di alcuni dei FANS tradizionali configurando così probabilmente un effetto di classe. I primi dati che indicavano un potenziale incremento dei fenomeni tromboembolici risalgono al 1999-2001 e riguardano lo studio VIGOR. Lo studio che comparava il rofecoxib al naprossene dimostrava un incremento di ben 5 volte di eventi tromboembolici cardiovascolari, soprattutto infarti acuti del miocardio, nei pazienti trattati con rofecoxib ri spetto a quelli che assumevano naprossene, rofecoxib ha causato 1 infarto miocardico per ogni evento avverso grave gastrointestinale (es. sanguinamento) prevenuto. Configurando così un profilo di tollerabilità tutt altro che favorevole. Dopo quasi 4 anni di discutibili polemiche sul potenziale ruolo antiaggregante protettivo del naprossene, Merk decideva di ritirare dal commercio il farmaco dopo che un secondo studio prospettico di grandi dimensioni (studio APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention on Viox) confermava i dati del VIGOR, dimostrando per il rofecoxib un incremento di due volte di eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto al placebo. I dati di questo studio inizialmente sono stati oggetto di una erronea valutazione statistica che portava la Merk a sostenere che il rischio cardiovascolare del rofecoxib si manifestava solo dopo 18 mesi di uso continuativo del farmaco. Detta analisi è stata ampiamente confutata e corretta dalla stessa Merk dimostrando che il rischio cardiovascolare aumentava sin dalla prima dose di rofecoxib e rimaneva elevata per tutta la durata della terapia. Nel frattempo altri studi sia randomizzati che osservazionali nonché numerose metanalisi o revisioni sistematiche venivano a confermare la potenziale tossicità cardiovascol are dei COXIB e per alcuni di essi ciò ha significato il ritiro dal commercio in analogia a quanto occorso con il rofecoxib, e tra di essi ricordiamo il valdecoxib e il parecoxib, oppure la interruzione di importanti studi clinici in corso, come lo studio APC (Adenoma Prevention with Celebrex) che dimostrava un aumento di 3 volte del rischio cardiovascolare associato al celecoxib ad alte dosi rispetto al placebo. Particolari avvertenze Non sembrano esserci al momento differenze sostanziali nel profilo di sicurezza tra FANS non selettivi e COX-2 inibitori selettivi in merito alla potenziale nefrotossicità e agli altri eventi avversi. Alla luce di quanto sopra esposto appare chiaro come i dubbi avanzati sul profilo di sicurezza cardiovascolare dei COXIB appai ano tuttaltro che infondati e richiedano un riesame complessivo del rapporto beneficio/rischio di tutti i COXIB nonché di alcuni FANS tradizionali. Rimane ancora aperta la questione se il rischio di complicanze cardiovascolari sia un effetto di classe correlato al meccanismo d azione di questa categoria di farmaci, quesito importante alla luce della immissione in commercio di nuovi COXIB. Infine il complessivo profilo di sicurezza dato dal rapporto tra tossicità gastrointestinale e rischio cardiovascolare appare ancora insoddisfacente. Risulta prudente perciò riservarne l impiego al trattamento di pazienti che sono ad alto rischio per effetti avversi gravi gastrointestinali e che non sono a rischio cardiovascolare elevato. Questo in attesa che studi di grandi dimensioni randomizzati di confronto tra i vari farmaci, aventi come end-point terapeutici significativi l incidenza delle ulcere complicate e degli eventi trombotici gravi cardiovascolari possano chiarire il reale rapporto rischio/beneficio di questi farmaci, che rimane a tutt oggi ancora incerto. La prescrizione dell associazione misoprostolo + diclofenac* è rimborsata alle condizioni previste dalla nota 1. Aggiornamento NOTE AIFA 2007 Linee guida per una corretta applicazione della nota CUF 66 REVISIONE SETT. 2007 25