Allergie ed Intolleranze Alimentari Gerardo Nardone nardone@unina.it Dipartimento di Medicina e Chirurgia Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia Università Federico II, di Napoli
Quesiti Come inquadrare le diverse forme di allergia intolleranza alimentare Quali sono le sindromi che appaiono di maggiore pertinenza gastroenterologica
Osservò che l ingestione di latte vaccino poteva provocare in alcuni soggetti una reazione avversa Ippocrate (460-370 A.C.) La parola allergia deriva dal greco: αλλοσ = altro, εργον = reazione C. von Pirquet (1874-1929) 1995 A lui si devono i classici studi di immunologia con la formulazione del concetto di "allergia e di tolleranza alimentare European Academy of Allergy and Clinical Immunology published the first paper on Adverse reactions to food
REAZIONI AVVERSE LEGATI ALL ASSUNZIONE DI CIBO Tossiche Non Tossiche Tossine batteriche Cibi Avariati Aflatossine Veleni Sgombroidi Immuno-mediate Non Immuno-mediate ALLERGIE INTOLLERANZE
REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL ASSUNZIONE DI CIBO ALLERGIE INTOLLERANZE Allergie Reazioni avverse che si presentano sistematicamente entro minuti o ore dopo l ingestione di un determinato alimento allergene Le reazioni sono scatenate da una risposta immune Intolleranze Reazioni avverse che si presentano dopo ingestione di un determinato alimento spesso in relazione alla quantità in assenza di una risposta immune
Allergie Alimentari Prevalenza USA 8 % UK 6 % Germany 4 % Denmark 2 % Vari studi epidemiologici riportano un incremento sia della prevalenza che dell incidenza nei paesi industrializzati malattia del benessere 1997-2007 incremeto del 20-30% Devereux G., Nat Rev Immunol 2006
CAUSE INCREMENTO Ø Condizioni igienico-sanitarie Ø Mancato allattamento al seno Ø Uso ed abuso di antibiotici Hygiene Hypothesis Ø Deficit di vitamina D Ø Utilizzo di additivi nell industria alimentare Additivi alimentari Sostanze utilizzate come antiossidanti, antimicrobici e conservanti Ø Solfiti (frutta secca, verdure già pronte, crostacei, etc) Ø Benzoati (bibite, succhi di frutta, etc) Ø Glutammato monosodico (prodotti confezionati, etc) Ø Coloranti (bibite, caramelle, etc)
EPIDEMIOLOGIA Ø Ø Ø Ø Ø 6-8% Lattanti 3-5% Bambini < 8 anni 2-4% della popolazione generale ADULTA Bambini > Adulti Prima causa di anafilassi nel bambino Principali allergeni alimentari Neonato: latte e soia Bambino: latte, uova, soia, frumento, frutta, pesce Adulto: arachidi, crostacei, pesce, frutta secca
Allergie alimentari in relazione all età Bambini: uova e latte Adulti: frutta e noci Il 70 % dei bambini perdono l allergia durante l adolescenza
REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL ASSUNZIONE DI CIBO Immuno-mediate Non Immuno-mediate ALLERGIE INTOLLERANZE IgE Mediate Ipersensibilita GI Edema del cavo orale Anafilassi Non IgE Mediate Entero-coliti Entero-Proctiti Enteropatie Miste Esofagite Eosinofila Gastroenterite Eosinofila
Allergie Alimentari IgE Mediate Costituiscono la maggioranza delle reazioni allergiche Sono severe ed ad insorgenza rapida (minuti 1-2 ore) 50-80% nausea, dolore, vomito e diarrea 20-40% orticaia Alimenti: uova, latte, soia, grano, arachidi, nocciole, crostacei, e frutti di mare Insorgono nei primi 2 anni di vita ma regrediscono con l adolescenza ad eccezione delle allergie alle arachidi e nocciole che tendono a persistere
Allergie Ig- E mediate 1. Sensibilizzazione Food proteins Specific IgE T cell B cell FcєR1 (IgE Receptor) Specific IgE Mast cells/basophils 2. CHALLENGE 3. Elicitazione Food proteins Mast cells/basophils Mast cells/basophils Release of inflammatory mediators Allergia
Allergie IgE Mediate IPERSENSIBILITA IMMEDIATA GASTROINTESTINALE Nausea, vomito, crampi addominali diarrea, insorgenza rapida dopo ingestione di cibo SINDROME DA ALLERGIA ORALE AL CIBO E considerata una orticaria del cavo orale da contatto. Insorge rapidamente: prurito, edema delle labbra, lingua e palato Raramente coinvolge le vie respiratorie o altri organi. E scatenata dall assunzione di cibi crudi Frutta fresca: Melone, banana, mela, kiwi, Verdure: pomodori e sedano Nel 50% dei casi rino-congiuntivite da pollini Più frequente negli adulti che nei bambini
Allergie IgE Mediate ANAFILASSI Reazione allergica grave, a rapida insorgenza che può causare la morte. Sintomi: prurito, laringospasmo, reazione orticaroide, ipotensione, shock. CAUSES OF ANAPHYLAXIS USA Food Incidenza: 7,6/100.000/ anno Morti 150-200/anno Terapia: Adrenalina da 0.01 to 0,5 mg/kg im
Allergie Non IgE Mediate
Allergie alimentari Non IgE Mediate Entero-Coliti indotte da proteine alimentari Procto-Coliti indotte da proteine alimentari Enteropatie indotte da proteine alimentari Patologie della prima infanzia che interessano generalmente solo il tratto GI e si risolvono entro il III anno di vita ENTEROCOLITI PROCTOCOLITI ENTEROPATIE ETA Entro 9 mesi Primi mesi Entro il primo mese CIBI SCATENANTI Latte, soia, riso, patate, carote, uova, legumi, pollo, pesce, banana Latte, soia uova Latte PATOGENESI Stimolazione cellule T mucosali TNFα TGFβ Risposta cellulomediata a proteine del cibo Cellule T mediata con atrofia villi e infiltrato linfocitario SINTOMI Vomito ± diarrea severi Sintomi sistemici Rettorragia e mucorrea Diarrea e steatorrea Crescita stentata
Allergie Alimentari Miste ESOFAGITE EOSINOFILA 1977 primo caso, ma solo dopo il 1991 incremento incidentale Incidenza 1/10.000 Prevalenza 4/10.000 M/F: 3/1 Storia di allergia personale e familiare Può associarsi al reflusso gastro-esofageo ma è un entità distinta Sintomi: Disfagia a solidi, reflusso, pirosi, resistenza ai PPI EGD scopia: papule biancastre, anelli concentrici, rigidità del viscere Terapia: dieta da eliminazione, fluticasone propionato (fluspiral), anti-leuk D4 (Montelukast 30mg/die) Prednisone 30 mg/die EGD scopia: biopsie III medio-prossimale Istologia: > 15 eosinofili/campo
Allergie Alimentari Miste GASTROENTERITE EOSINOFILA 1937 Kaijser descrisse il primo caso Incidenza: non definita (assenza di definiti criteri diagnostici) 300 casi riportati in letteratura Insorsenza III-V decade Storia di allergie alimentari o di atopia Istologia: infiltrazione eosinofila diffusa o localizzata Mucosale: vomito, diarrea, rettorragia, anemia, malassorbimento enteropatia protido dispersiva Muscolare: dolori addominali con sintomi sub occlusivi Sierosa: ascite essudativa con presenta di eosinofili
REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL ASSUNZIONE DI CIBO Immuno-mediate ALLERGIE Non Immuno-mediate INTOLLERANZE IgE Mediate Non IgE Mediate Miste Metaboliche Deficit enzimatici Farmacologiche Caffeina Amine vasoattive Salicilati Non Specifiche Colon Irritabile? Turbe Funzionali? Ø 10 volte > delle Allergie Ø 20% della popolazione Ø Storia familiare di intolleranze Ø Svariate manifestazioni cliniche Ø Reazione dose-dipendente
Intolleranze Alimentari Metaboliche Deficit Enzima Lattasi Enzima Trealeasi Enzima Fenil-Alanina-Idrossilasi Carrier di Membrana GLUT-5 Superficie assorbente Malassorbimento Lattosio Trealosio Fenilchetonuria Fruttosio Sorbitolo Il malassorbimento di lattosio è la più comune intolleranza alimentare nella popolazione Europea Y. Zopf, 2009
INTOLLERANZE ALIMENTARI FARMACOLOGICHE Alimenti contenenti SALICILATI Alimenti Salicilati (mg/kg) Sintomi Peperoncino 2030 Origano 660 Mostarda 260 Prevalenza 2,5% in Europe Effetto tossico: inibizione COX-1 Prostaglandine LeuKotrieni Pepe 176 Rinite Sinusite Asma Sintomi GI Arancia 23 Mela 4 Pera 3 Patata 2 Banana 0.1 Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006
INTOLLERANZE ALIMENTARI FARMACOLOGICHE Alimenti contenenti AMINE VASOATTIVE Prevalenza: 1% popolazione adulta Alimento Monoamina Sintomi Fave, legumi Dopamina Inducono effetti tossici per inibizione enzima MAO e DAO Vino rosso Formaggi Feniletilamina Frutta Verdure Formaggi Vino Soia Serotonina Tiramina Ipertensione Emicrania Tachicardia Astenia Formaggi, Alcolici Noci Sgombro Istamina L intensità dei sintomi correla negativamente con l attività enzimatica Ortolani C, Best Prac>ce& Res Clin Gastroenterol 2006
INTOLLERANZE ALIMENTARI AD ADDITIVI 1959 Lockey riportò un caso di orticaria dopo ingestione di tartrazine (colorante) ADDITIVI COMUNI Dati epidemiologici - 1% adulti - 2% bambini - 7% bambini con storia di allergia Generalmente associate a: - Storia di asma - Allergia ad aspirina - Antiossidanti Tocoferoli, Bisolfiti - Emulsionanti Stearato di sodio, lactilato sodico,estere diacetil tartarico di monogliceride - Aromatizzanti: Glutammato di sodio, Nitrati, Aspartame - Coloranti: Tartrazina, Sunset yellow, Ponceau - Conservanti: Sulfiti, Benzoati, Sorbati
Intolleranze alimentari 15-20% F O O D M A P Intestino Irritabile 15-20% La maggioranza riferisce sintomi gastrointestinali 60-80% dei casi sintomi correlati al cibo
In pazienti con IBS la frequenza di intollaranze alimentari è almeno 2 volte più frequente che nella popolazione generale Intolleranze alimentari 15-20% Intestino Irritabile 15-20% FODMAPs
INTOLLERANZE ALIMENTARI IDIOPATICHE F ermentable O ligosaccharides D isaccharides M onosaccharides A nd P olyols Componenti alimentari che sono Scarsamente assorbiti dall intestino Osmoticamente attivi Rapidamente fermentati dai batteri MECCANISMO - Deficit di disaccaridasi - Deficit di lattasi - Deficit di Sucrosio-isomaltasi - Deficit di idrolasi - Deficit assorbitivi
Cibi che contengono i FODMAPs La dieta è ricca di FODMAPs Gibson P, Am J Gastroenterol 2012
E. P. Halmos Una dieta povera in FODMAPs riduce i sintomi GI dei pazienti con IBS primo step nella strategia terapeutica
DIETA POVERA IN FODMAP Latticini Frutta Verdure Cereali Formaggi stagionati Latte povero di lattosio Agrumi Fagiolini Riso Banane Carote Pasta aglutinata Fragole Lattuga Pasta di mais Melone Spinaci Pane di mais Lamponi Mais Kiwi Cipolline Mirtilli Melenzane Pompelmo Patate Carne e Pesce di tutti i tipi sono consentiti
Studi epidemiologici hanno evidenziato che il 30% dei soggetti intervistati riferiva sintomi di allergia alimentare ma... dopo valutazione specialistica solo il 2% aveva una allergia alimentare
Quesito Quali test utilizzare per la diagnosi corretta di allergia alimentare
Diagnosi Ø Anamnesi Ø Test Cutanei Ø Test Sierologici Ø Dieta di Eliminazione Ø Test di Provocazione
Test Cutanei Si effettuano sulla parte volare dell avambraccio, praticando una scarificazione dell epidermide per introdurre l antigene da testare (Lettura a 15-20 min). PRICK TEST PRICK BY PRICK TEST Vantaggi Semplicità di esecuzione Elevato numero di allergeni testabili Stabilità del materiale allergenico Scarso pericolo di reazioni generali Elevata specificità Svantaggi Bassa sensibilità Vantaggi Possibile impiego di alimenti non presenti nei kit diagnostici L allergene nell epidermide Svantaggi Limitata standardizzazione Rischio di reazioni sistemiche Riservato a Specialisti
Test Cutanei PRICK TEST PRICK BY PRICK TEST PATCH TEST Lettura a 15-20 min Lettura a 15-20 min Vantaggi Semplicità di esecuzione Elevato numero di allergeni testabili Stabilità del materiale allergenico Scarso pericolo di reazioni generali Elevata specificità Svantaggi Bassa sensibilità Lettura a 24-48 ore
Test Sierologici: Prist e Rast PRIST TEST IgE totali Non indica l allergene RAST TEST IgE specifiche Indica l agente causa dell allergia Deve essere preferito in pazienti con: Il livello delle IgE totali può essere influenzato anche da altri fattori quali alcune infezioni virali E considerato un indice grossolano della presenza o assenza di allergia - Dermografismo - Gravi lesioni cutanee - Terapia con antistaminici - Sospetta ipersensibilità Vantaggi Se i test cutanei sono controindicati Assenza di rischio di reazioni sistemiche Svantaggi Tempi di risposta lunghi Costi elevati 50% USA IgE antigeni alimentari
2012 E- importante sottolineare che sia i test cutanei (Prick tests) che il dosaggio delle IgE totali o specifiche (Prist e Rast tests) indicano solo la presenza di una sensibilità allergica. Essi non sono sufficienti per eseguire diagnosi di allergia alimentare
Eliminazione mirata dell agente responsabile Alimento in quanto tale Derivati DIETA DI ELIMINAZIONE Presenza di allergeni nascosti additivi TEST DI PROVOCAZIONE Esposizione all allergene APERTO: paziente e medico sono consapevoli dell alimento test SINGOLO CIECO [vs PLACEBO]: il paziente è ignaro DOPPIO CIECO [vs PLACEBO]: paziente e medico sono ignari In aperto valido solo se negativo, se positivo confermare con doppio cieco
TEST DIAGNOSTICI MICROARRAY Saggio proteico per l identificazione e la caratterizzazione di multipli antigeni VANTAGGI Valutazione sincrona di multipli allergeni Valutazione di più epitopi di uno stesso Ag Buona correlazione con IgE specifiche SVANTAGGI Costi elevati Scarsa disponibilità TEST DI ATTIVAZIONE DEI BASOFILI La stimolazione con un determinato Ag determina il rilascio di mediatori specifici che possono essere dosati VANTAGGI Alta sensibilità Specificità superiore alla IgE specifiche SVANTAGGI Costi elevati Scarsa disponibilità
Quesito Quali test utilizzare per la diagnosi corretta di intolleranze alimentari
INTOLLERANZE ALIMENTARI A tutt oggi non sono disponibili test affidabili Spesso l alimento scatenante rimane non identificato La diagnosi spesso richiede un periodo prolungato di dieta con l esclusione dell alimento o dell additivo alimentare sospettato seguito dalla riesposizione in doppio cieco controllata
Test alla moda!!! TEST CHINESIOLOGICO: misurazione della forza muscolare prima e dopo il contatto (fialetta stretta in mano) degli alimenti sospetti DRIATEST: stesso principio ma con l utilizzo di apparecchiatura che misura la forza muscolare CYTOTEST: isolamento di globuli bianchi che vengono posti su appositi vetrini e messi a contatto con l allergene. Dopo breve incubazione si osserva al microscopio eventuali modifiche IRIDOCHINESI: consiste nell'individuare una abnorme risposta pupillare in seguito ad un imput alimentare specifico MINERALOGRAMMA DEL CAPELLO BIORISONANZA DETERMINAZIONE IgG e IgG4 specifiche per gli alimenti TEST ELETTRODERMICO (EAV, VEGA test, Sarm test, Biostrength test) TEST DI PROVOCAZIONE E NEUTRALIZZAZIONE (intradermico e sublinguale) NON VALIDATI SCIENTIFICAMENTE
Quesito Come si prescrive correttamente una dieta di eliminazione
Dieta di Eliminazione 1. Dieta elementare Basata sull utilizzo di miscele di aminoacidi Efficace nel bambino, poco nell adulto Scarsa aderenza nel lungo termine Costi elevati 2. Eliminazione di 6 alimenti Esclusione dei sei alimenti a maggior rischio di scatenare allergie (latte,soia, grano, uova, arachidi, e pesce) Efficace nell adulto specie quando l allergene è dubbio 3. Eliminazione di specifici alimenti Alimenti eliminati in base ai test cutanei e sierologici Efficace nell adulto Maggiore aderenza perché la dieta è meno restrittiva La dieta va esguita per 2-4 settimane. Se si osserva un miglioramento i cibi vanno reintrodotti gradualmente (uno per volta ogni 7 giorni)
Quesito Di chi è la competenza dell inquadramento iniziale e come deve agire il MMG
REAZIONI AVVERSE AL CIBO Presentazione ALLERGIA Reazioni acute - Rash peri- orale - Orticaria - Angioedema - Vomito - Difficoltà respiratorie - Anafilassi INTOLLERANZA Episodici/Ricorrenti/Cronici - Dispepsia - Emicrania - Ipertensione - Astenia - Ulcere orali - Congestione-polipi nasali Età di insorgenza Infanzia Ogni età Storia familiare Atopia IBS, Emicrania, Aftosi orale Tempo di reazione Minuti à 1-2 ore Ore à Giorni Patogenesi Immune (IgE) Non-immune Alimento scatenante Test Dieto-terapia Decorso Uova, latte, arachidi, noci,sesamo, pesce, crostacei, grano, soia - Test cutanei Prick - IgE sieriche specificge (RAST) Completa eliminazione delle proteine identificate - Uova, latte, grano e soia SPESSO SCOMPAIONO - Allergia a noci e crostacei SPESSO PERSISTONO Salicilati, Amine, Additivi, Cereali, Latticini, - Dieta di eliminazione - Challenge con sostanza scatenante Tenere l assunzione della sostanza implicata al di sotto della soglia scatenante la reazione Suscettibilità a vita Tolleranza variabile Sintomi ricorrenti Modified from Hodge L, Austr Family Phys 2009
REAZIONI AVVERSE LEGATI ALL ASSUNZIONE DI CIBO ALLERGIE ALLERGIE INTOLLERANZE IgE-mediate Non IgE-mediate e miste Farm./Metab. Allergologo Pediatra Gastroenterologo MMG Gastroenterologo DIETA DI ELIMINAZIONE TUTTI TEST DI PROVOCAZIONE ALLERGOLOGO
Turnbull J 2015
TAKE HOME MESSAGE Ø Le reazioni avverse al cibo comprendono una grande varietà di condizioni, alcune delle quali sono ben caratterizzate, mentre per altre i meccanismi non sono del tutto chiariti Ø Le allergie alimentari possono essere distinte dalle intolleranze alimentari in base ai meccanismi patogenetici risposta immune ed alla gravità dei sintomi Ø La prevalenza/incidenza sia durante l'infanzia che nell'età adulta sono in aumento, soprattutto nei paesi occidentali Ø La dieta da esclusione ed il test di provocazione challenge rimangono ancora oggi il gold standard diagnostico
Grazie per l attenzione
Quesito Quale è il ruolo del Gut Microbiota e del Gut Barrier? Esiste la leaky gut sindrome?
Fattori che influenzano la risposta immuno-mediata Associati all antigene Associati all ospite 1) Tipo 2) Forma: solubile/ corpuscolati 3) Mimetismo molecolare 1) Genetici 2) Età 3) Sistema Immune GALT 4) GUT microbiota 5) Barriera epiteliale 6) Terapia
Il tratto gastrointestinale è costantemente bombardato da una miriade di componenti alimentari comprendenti agenti tossici ed immunogeni. Gut Microbiota Nessuna Risposta Tolleranza Intolleranza Non Immune Immune-Response Allergy La maggioranza presenta Un sottogruppo riferisce TOLLERANZA REAZIONI AVVERSE
Food Balanced Gut microbiota Immune homeostasis No mucosal damage Competent barrier FOOD TOLERANCE
Food Unbalanced Gut microbiota Nelle allergie: Bacteroides, Bifidobacteria Loss of immune Leaky gut homeostasis Ag-translocation S.aureus, C.difficile Mucosal damage FOOD ALLERGY
Leaky Gut Bacterial translocation Permeabilità: traslocazione dal lume intestinale a livello sistemico di macromolecole, microrgamismi e prodotti di derivazione batterica
2008 An>acidi ed An>secretori aumentando il ph gastrico riducono la diges>one delle proteine e facilitano i processi di sensibilizzazione di e di allergia alimentare 2011 Una carakeris>ca degli allergeni orali è la loro resistenza alla diges>one durante il transito gastrointes>nale. Macro- proteine sono in grado di indurre una risposta allergenica
ALLERGIA AL NICHEL Nichel è presente nei metalli e può dar luogo a dermatiti da contatto Come solfato il Nichel è presente in molti alimenti +++ lenticchie, fagioli, cacao, nocciole, liquerizia ++ asparagi spinaci, cipolle, funghi, pomodori, kiwi + acqua potabile, merendine industriali Alimenti permessi : latte e derivati, carni e pesci (tranne aringhe, ostriche), Alimenti da consumare in piccole quantità cavoli, cetrioli; farina 00; riso brillato; caffè; olio di oliva; uova Cucinare gli alimenti in pentole di vetro o acciaio inox, Evitare cibi in scatola; Sintomi afte o infiammazioni buccali e gengivali; gonfiori addominali; malessere generale, nausea cefalea, senso di stanchezza e pesantezza
ALLERGIA ED ESERCIZIO FISICO La crisi allergica si presenta durante o dopo (2 ore) l esercizio fisico (orticaria, angioedema, sintomi GI e respiratori, anafilassi e shock). 1/3 dei pazienti riconosce un alimento trigger: frutti di mare e grano Alcool, formaggi, noci pomodori TRPV 1 regola l influsso di Calcio è attivato da acidosi, caldo, e stimoli chimici Mastcellule contengono i recettori TRPV1 e l anafilassi è associata con l attivazione di TRPV1 L esercizio fisico incrementa la temperatura e l acidosi metabolica che abbassa la soglia di attivazione di TRPV1