FARMACI IPNOTICI E ANSIOLITICI

FARMACI IPNOTICI E ANSIOLITICI Disturbi d ansia Si tratta di patologie psichiatriche caratterizzate da ansia di intensità forte ed ingiustificata con conseguenze invalidanti. Distinguiamo: Disturbo d ansia generalizzato (GAD), caratterizzato da eccessiva ed ingiustificata ansia che si manifesta costantemente su tempi lunghi. Disturbo da attacco di panico (DAP), caratterizzato da episodi di ansia molto intensi con tachicardia e tachipnea Disturbo post-traumatico da stress; si manifesta spesso dopo un trauma importante ed è caratterizzato da intorpidimento generalizzato, con incubi e reazioni eccessive Disturbo ossessivo-compulsivo; è caratterizzato da comportamenti ripetitivi legati ad ossessioni del soggetto Fobie sociali o semplici; si tratta di reazioni di paura ingiustificate a certe situazioni che si manifestano in maniera persistente. Disturbi del sonno Consistono nella difficoltà di iniziare e/o mantenere il sonno o nella sensazione di avere un sonno non riposante

BENZODIAZEPINE Sono derivati caratterizzati dallo scheletro 5 aril-1,4 benzodiazepinico o 5 aril-1,5 benzodiazepinico 3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig. 3.3. Struttura chimica delle benzodiazepine. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA FARMACODINAMIA Meccanismo di azione Il principale target per l azione delle benzodiazepine è il recettore GABA A. I recettori GABA B non sembrano influenzati dalle benzodiazepine. Le benzodiazepine modulano allostericamente il recettore GABA A, richiedendo il coinvolgimento finale del GABA a

mediare i loro effetti. Questo spiega perché gli effetti deprimenti delle benzodiazepine abbiano un plateau di moderata intensità. Le benzodiazepine aumentano il binding del GABA ed aumentano la frequenza di apertura di canali per il cloro. A prova della ipotesi GABAergica: 1) Gli effetti delle benzodiazepine possono essere bloccati da antagonisti del recettore GABA A come la bicucullina. 2) Inibitori della sintesi di GABA, come la tiosemicarbazide, riducono l azione delle benzodiazepine. 3) Studi di clonaggio molecolare hanno dimostrato che esprimendo in cellule eterologhe cdna che codifica per i recettori GABA A, queste esprimono anche recettori per benzodiazepine. Effetto sedativo A basse dosi le benzodiazepine riducono l iperattività del soggetto e ne moderano l eccitazione. Effetto ipnotico 1) Diminuisce il tempo di latenza del sonno. 2) Effetto variabile sulla durata della fase 1 del sonno (quella del sonno leggero) 3) Tutte le benzodiazepine aumentano la durata della fase 2 (sonno conclamato, la cui durata rende conto di circa il 50% del sonno). 4) Diminuiscono le fasi 3 e 4 (sonno ad onde lente). La riduzione della fase 4 riduce incubi ed episodi di pavor nocturnus.

5) Viene ridotta la durata del sonno REM (caratterizzato da rapid eye movements) nelle prime ore, ma aumentano poi i cicli REM. Complessivamente si ha modesta riduzione del sonno REM. Le benzodiazepine danno al paziente la sensazione che il sonno sia stato ristoratore. 6) Diminuisce il numero di risvegli durante il sonno. La durata complessiva del sonno aumenta (fino a triplicare). Effetto ansiolitico Sede di azione per l effetto ansiolitico si ritiene sia il sistema limbico (setto, amigdala, ippocampo). Le benzodiazepine esercitano un pronto effetto ansiolitico sin dalla prima somministrazione. Effetto anticonvulsivante Non aboliscono la scarica anormale di focolai epilettogeni, ma sopprimono la diffusione della attività accessuale. Le benzodiazepine sono molto utili nel trattare lo stato di male epilettico. Al riguardo si può usare diazepam per via endovenosa Il clonazepam può essere utile nel trattamento del piccolo male. Effetto miorilassante Il diazepam è dotato di intensa azione miorilassante. Il GABA, liberato a livello del midollo spinale, va ad inibire le terminazioni assoniche delle fibre afferenti primarie. Ne consegue inibizione presinaptica dei riflessi miotassici tonici

Il diazepam, aumentando l azione GABAergica è utile nel trattamento di pazienti con spasticità muscolare indotta da lesioni del midollo spinale o paralisi cerebrale. L effetto indesiderato principale è la sedazione. Funzioni cognitive A dosi elevate le benzodiazepine producono amnesia anterograda Effetti sulla respirazione A dosi ipnotiche le benzodiazepine sono prive di effetti respiratori. A dosi preanestetiche deprimono lievemente la ventilazione polmonare e provocano acidosi respiratoria. Se si somministrano anche altri deprimenti del SNC allora può aversi grave depressione respiratoria. Effetti sul sistema cardiovascolare Dosi ipnotiche hanno modesti effetti cardiovascolari. Dosi elevate fanno diminuire la pressione sanguigna ed aumentare la frequenza cardiaca. Il diazepam fa aumentare il flusso coronarico forse aumentando la concentrazione interstiziale di adenosina. Tratto gastrointestinale Il diazepam fa diminuire la secrezione gastrica notturna nell uomo. Pochi dati per le altre benzodiazepine. Sono utili nel trattamento di disturbi gastrointestinali legati all ansia.

Abuso da benzodiazepine Abuso di benzodiazepine può verificarsi in situazioni diverse: 1) Nel paziente sottoposto a terapia per il trattamento dell insonnia o dell ansia. a) Può manifestarsi aumento della dose serale b) Assunzione di farmaco anche al mattino 2) Consumatori di oppiacei assumono benzodiazepine per potenziare eroina debole, o quando sono diventati tolleranti agli oppiacei. 3) Benzodiazepine a breve durata di azione vengono assunte da alcolisti per alleviare sindrome da astinenza da alcool o per evitare l odore dell alcool. Il farmaco può diventare parte importante della vita del consumatore. Soggetti che abusano di benzodiazepine possono assumerne centinaia di mg al giorno. Il numero di casi documentati di farmacodipendenza da benzodiazepine è relativamente basso (se considerato in relazione al loro larghissimo uso). Questo può essere dovuto al fatto che in soggetti normali le benzodiazepine non sono considerate particolarmente rinforzanti. Possono dare più facilmente farmacodipendenza le benzodiazepine liposolubili come il diazepam. Tolleranza e dipendenza Si può sviluppare tolleranza all effetto sedativo-ipnotico ed a quello anticonvulsivante. La tolleranza è per lo più

di natura farmacodinamica, probilmente legata ad alterata espressione di subunità del recettore GABA-A. Trattamenti protratti a dosaggi elevati comportano il rischio di dipendenza, cioè una modificazione dello stato fisiologico che richiede prosecuzione della somministrazione per prevenire la sindrome di astinenza. La sindrome d astinenza si manifesta con: Insonnia, ansia ed irritabilità tachicardia e tachipnea fotofobia ed aumento della temperatura tremori e convulsioni La sindrome compare più tardi per benzodiazepine a lunga durata di azione. Interazioni farmacologiche L assunzione contemporanea di alcol amplifica gli effetti deprimenti sul SNC, con rischio di depressione respiratoria e circolatoria sino al coma. Simile conseguenza si ha per somministrazione contemporanea di antidepressivi triciclici, antipsicotici, oppiacei, antiepilettici. Il metabolismo delle benzodiazepine è ridotto da estrogeni, propranololo, cimetidina, mentre è accelerato da rifampicina (induttore enzimatico) FARMACOCINETICA Per somministrazione orale vengono assorbite quasi completamente. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge tra 0,5 e 8 ore. (Triazolam = 1 ora).

La via rettale viene usata nel bambino con convulsioni febbrili e provoca effetto in 3-4 min. Dopo la somministrazione i.m. assorbimento piuttosto lento, forse per precipitazione del farmaco. La somministrazione endovenosa viene usata quando è necessario avere un effetto immediato (stato epilettico) In un primo momento la distribuzione è su base circolatoria (encefalo ed altri organi riccamente perfusi). Poi ridistribuzione nel tessuto muscolare e adiposo. Attraversano bene la barriera emato-encefalica e quella placentare. Passano nel latte. Forte legame alle proteine plasmatiche (99% per il diazepam). Le benzodiazepine sono soggette a forte metabolismo da parte di enzimi microsomiali epatici, soprattutto CYP3A4 e CYP2C19. 1) Le benzodiazepine con un sostituente alchilico in posizione 1 o 2 subiscono innanzitutto dealchilazione. I composti dealchilati sono biologicamente attivi e sono biotrasformati lentamente (il tempo di dimezzamento può essere anche superiore a 20 ore!!!). 2) Step successivo è la idrossilazione della posizione 3 o del gruppo metilico sull anello triazolico per triazolam e alprazolam. 3) Segue la coniugazione con acido glicuronico ed escrezione.

3 FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Fig. 3.4. Metabolismo delle benzodiazepine. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA Quindi l effetto di un composto benzodiazepinico può durare molto a lungo. Le benzodiazepine a più breve emivita sono triazolam e midazolam (emivita di 2-5 ore) TOSSICITA Le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri. Anche un sovradosaggio in genere non provoca grave depressione respiratoria o cardiovascolare. Attenzione però al concomitante uso di alcol o altri deprimenti del SNC. Le benzodiazepine provocano:

Aumento del tempo di reazione. Compromissione delle funzioni mentali per effetti residui dopo dosi ipnotiche (hangover) Amnesia anterograda, offuscamento della visione, incoordinazione motoria, atassia a dosi elevate Negli anziani la sedazione diurna aumenta il rischio di cadute e fratture Pesante interazione con l etanolo ed altri deprimenti del SNC. Insieme ad altri deprimenti del SNC si può osservare grave depressione respiratoria. Le benzodiazepine da sole non causano grave depressione respiratoria Nausea, vomito, sofferenza epigastrica e diarrea. Abuso e farmacodipendenza. Dipendenza fisica con il conseguente problema della sindrome di astinenza dopo la cessazione della somministrazione. INDICAZIONI TERAPEUTICHE 1. Terapia ansiolitica - Le benzodiazepine sono considerate farmaci di scelta per trattamenti acuti o subcronici (2-4 settimane). Per trattamenti più protratti si può avere sviluppo di tolleranza. - Per questo uso si impiegano composti a lunga durata di azione (clordiazepossido, diazepam, flurazepam, clobazam, bromazepam) - Nei disturbi ansiosi caratterizzati da panico e fobia vanno meglio gli antidepressivi

- Questi ultimi sono usati per trattamenti ansiolitici più protratti 2. Terapia dell insonnia - In presenza di una causa specifica dell insonnia usare farmaci specifici (analgesici, antidepressivi, antipsicotici) o psicoterapia. - Le benzodiazepine sono ipnotici di elezione per: qualità percepita del sonno, buon indice terapeutico, limitata probabilità di abuso. - Insonnia a breve termine (legata a cause momentanee): iniziare con piccole dosi di benzodiazepine, sospendere il trattamento dopo 1 o 2 notti di sonno accettabile. Non protrarre il trattamento per più di 3 settimane. - Insonnia a lungo termine: assumere benzodiazepine solo nei primi stadi del trattamento e con la frequenza di una notte di trattamento alternata con 2 notti senza ipnotico. - Non protrarre il trattamento più di 3-6 mesi. Psicoterapia come alternativa. - Il triazolam è da consigliarsi se c è un lungo tempo di latenza del sonno, ma non si verificano risvegli. Benzodiazepine come il temazepan o il lorazepam se il problema principale sono i risvegli. - Se l ansia è la causa prima dell insonnia può essere più utile una benzodiazepina con lunga emivita 3. Epilessia e convulsioni Sono usate soprattutto nello stato epilettico (diazepam), nelle convulsioni associate alla sindrome d astinenza da alcol e nelle assenze epilettiche (clonazepam).

4. Disturbi neurologici L effetto miorilassante viene sfruttato per il trattamento della spasticità muscolare associata a disturbi neurologici. 5. Usi anestetici Le benzodiazepine non inducono una buona anestesia generale; rimane la coscienza e si ha insufficiente rilassamento muscolare anche ad alte dosi. Per il loro effetto sedativo, sono utili nel periodo perioperatorio e in interventi a bassa invasività (broncoscopia, gastroscopia) Danno amnesia anterograda, la quale crea l illusione che ci sia stata anestesia. La benzodiazepina più usata per questo scopo è il midazolam (emivita di 2-3 ore) Flumazenil In caso di intossicazione da benzodiazepine si può far ricorso al flumazenil, antagonista competitivo del recettore per le benzodiazepine. Il suo uso è indicato per somministrazione endovenosa. Non è attivo contro overdose di barbiturici o di antidepressivi triciclici. Il flumazenil blocca anche l effetto delle β-carboline, agonisti inversi capaci di legare con spiccata affinità i siti recettoriali delle benzodiazepine, evocando azione ansiogena.

ANSIOLITICI NON BENZODIAZEPINICI ANTIDEPRESSIVI Le benzodiazepine sono attualmente considerati farmaci di prima scelta per le crisi acute di ansia Per trattamenti a lungo termine sono preferiti farmaci antidepressivi, perché non danno tolleranza né dipendenza. Gli antidepressivi sono considerati farmaci di scelta per disturbo di ansia generalizzato (GAD) e disturbo di attacco di panico (DAP) Tra gli antidepressivi più utilizzati abbiamo: SSRI (come paroxetina e sertralina) e SNRI (come venlafaxina). Una benzodiazepina può essere associata all antidepressivo nei primi giorni di terapia, dal momento che l azione dell antidepressivo si manifesta dopo alcune settimane. BUSPIRONE E un azapirone, originariamente sviluppato come agente antipsicotico. Non ha affinità per i recettori delle benzodiazepine E agonista parziale per i recettori 5-HT 1A Rispetto alle benzodiazepine provoca minore amnesia e impairment della performance motoria. Non potenzia l effetto dell alcol Non ha effetto anticonvulsivante Può essere di qualche interesse per trattamenti a lungo termine. Il suo effetto compare dopo 3-6 settimane

Non è utile in caso di attacchi di panico. IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI ZOPICLONE Ha meccanismo di azione GABAergico Ha breve emivita (3-6 ore) per cui non dà effetti residui al risveglio. Il suo principale effetto indesiderato è quello di indurre sapore metallico. ZOLPIDEM E una imidazopiridina. Si lega ai siti per le benzodiazepine (soprattutto subunità α1) ed ha effetti simili sul sonno. Si differenzia dalle benzodiazepine perché non ha effetto anticonvulsivante e miorilassante Ha scarsa tendenza a produrre tolleranza Induce dipendenza come le benzodiazepine Ha il vantaggio di dare infrequentemente sedazione o amnesia residua. La sua emivita è piuttosto breve (2 ore). ZAPEPLON E una pirazolopirimidina Si lega ai siti per le benzodiazepine (soprattutto subunità α 1) ed ha effetti simili sul sonno. Ha emivita di circa 1 ora, per cui non dà effetti residui al risveglio. E l ipnotico a minore emivita.

Ha scarsa tendenza a produrre tolleranza

BARBITURICI Sono derivati dall acido barbiturico (malonilurea): FARMACODINAMIA Deprimono l attività di tutti i tessuti eccitabili. Il SNC è sensibilissimo alla loro azione. I barbiturici sono capaci di produrre tutti i gradi di depressione del SNC fino all anestesia generale. Effetto antiansia Si manifesta a dosi 2-8 volte inferiori a quelle ipnotiche. I barbiturici sono stati usati come ansiolitici, ma con risultati inferiori a quelli delle benziodiazepine. Effetto euforizzante Quando raggiunge la massima intensità è confrontabile a quello della morfina. Effetto iperalgesizzante La percezione del dolore non viene mai modificata fino a perdita della coscienza. Anzi, a piccole dosi risultano iperalgesici. Effetto ipnotico a) Diminuisce la latenza del sonno e numero di risvegli b) Si prolunga la durata della fase 2. c) Sono abbreviati gli stadi 3 e 4. d) Diminuisce marcatamente l attività REM

Il sonno non viene valutato come ristoratore Si stabilisce tolleranza verso l effetto ipnotico (dopo 2 settimane si riduce del 50%). Effetto anestetico generale Si usa tiopentale (Penthotal) per la sua brevità di azione. Somministrazione endovena (non iniettare fuori della vena per rischio di necrosi). L effetto si istaura immediatamente e dura solo 20-30 min per ridistribuzione in tessuti extracerebrali. Effetto anticonvulsivante L attività anticonvulsivante massima si ha con un gruppo fenolico nella molecola, come nel fenobarbitale. Questo farmaco esercita azione anticonvulsivante a dosi inferiori a quelle ipnotiche. A dosi tossiche i barbiturici hanno effetti deprimenti sulla muscolatura scheletrica, cardiaca e liscia. MECCANISMO DI AZIONE I barbiturici agiscono sul recettore GABA-A Le benzodiazepine non sono spostate dai loro siti di legame dai barbiturici (siti distinti). I barbiturici prolungano l attivazione del canale per il Cl -. A dosi elevate i barbiturici possono far aumentare la conduttanza per gli ioni Cl - anche in assenza di GABA.

FARMACOCINETICA Il fenobarbitale viene somministrato per via orale. Per l anestetico pentobarbital si usa la via endovenosa. Evitare somministrazione intramuscolare (necrosi). Per i barbiturici liposolubili si ha captazione massima nel SNC in soli 30 s. Entro 30 min il farmaco si ridistribuisce in altri tessuti. Barbiturici molto liposolubili sono eliminati poco con le urine; ma soprattutto per metabolismo epatico. Barbiturici più idrosolubili vengono in maggior misura eliminati nelle urine. Nel caso del fenobarbitale circa il 25% è eliminato con le urine. INTOSSICAZIONE ACUTA Può essere dovuta a: -Deliberato tentato suicidio -Automatismo farmacologico -Intossicazione accidentali Nell intossicazione grave: - Stato comatoso - Pupille prima miotiche (ma che rispondono alla luce) poi dilatate per paralisi da ipossia. - Respiro lento oppure rapido ma poco profondo. Ritmo di Cheyne-Stokes. - La pressiona sanguigna diminuisce marcatamente -Complicazioni polmonari (edema, broncopolmonite). Trattamento dell intossicazione -Lavanda gastrica entro 24 ore + purgante salino

-Impedire perdita ulteriore di calore -Controllare la respirazione -Effettuare se necessaria ventilazione meccanica. -Correggere ipovolemia e sostenere la pressione sanguigna con dopamina in caso di shock -Accelerare l eliminazione renale del barbiturico alcalinizzando le urine. Se necessario emodialisi. ABUSO E TOSSICODIPENDENZA Abuso da parte dei consumatori di oppiacei e da parte di alcolisti Con i barbiturici effetti euforizzanti molto più marcati che con le benzodiazepine. Maggior rischio di farmacodipendenza che con benzodiazepine. La sindrome di astinenza è simile a quella descritta per le benzodiazepine: insonnia, ansia, aumento di rimbalzo del sonno REM, tremori e debolezza. Casi gravi comportano anche accessi convulsivi tonicoclonici. Per evitare la sindrome da astinenza, si opera graduale divezzamento (ad esempio 0,1 g al giorno di pentobarbitale in meno). USI TERAPEUTICI Sono attualmente in uso: il pentobarbital come anestetico generale Il fenobarbitale per: 1) accessi tonico-clonici generalizzati 2) accessi parziali.