TEST DI SCREENING PRENATALI DELLA SINDROME DI DOWN: VALUTAZIONI ED INDICAZIONI

REGIONE TOSCANA Allegato b) CONSIGLIO SANITARIO REGIONALE TEST DI SCREENING PRENATALI DELLA SINDROME DI DOWN: VALUTAZIONI ED INDICAZIONI RAZIONALE Fin dal 1979, anno di nascita della diagnosi prenatale delle anomalie cromosomiche nella Regione Toscana, i programmi di screening della sindrome di Down si sono basati principalmente sull età materna avanzata, che rappresenta ancora oggi la principale indicazione alla diagnosi prenatale invasiva. I risultati ottenuti con l uso di questi criteri di screening non sono stati molto soddisfacenti in termini di sensibilità diagnostica e perdite fetali associate all uso della procedura invasiva (1 aborto ogni 100 prelievi circa). Nella ipotesi teorica che tutte le gestanti in età avanzata ( 35 anni, circa 9000 casi per anno, pari al 28% di tutte le gravidanze) si sottopongano alla diagnosi prenatale invasiva, si potrebbe ottenere infatti una sensibilità del 50% (25 Down diagnosticati sul totale di 50 casi attesi), dovendo però effettuare 9000 prelievi e provocando pertanto 90 aborti circa. Nel corso degli ultimi 15 anni due criteri di screening sono diventati molto popolari. Il primo, biochimico, denominato triplo test e attualmente adottato come criterio di screening nella nostra Regione, è basato sulla determinazione della concentrazione ematica di alcune sostanze ormonali tra la 16 a e la 18 a settimana di gravidanza e consente di individuare circa il 65% dei feti Down con una percentuale di falsi positivi del 5%. Il secondo, ecografico, basato sulla misurazione dello spessore della translucenza nucale fetale (NT) eseguita tra la 11 a e la 14 a settimana di gravidanza, riesce a identificare il 75% dei feti Down con una percentuale di falsi positivi, e quindi di procedure invasive, del 5%. Per ottenere tali risultati è però necessario adottare criteri standardizzati. La Fetal Medicine Foundation di Londra (FMF) rilascia un certificato di competenza agli operatori che dimostrino di possedere buone conoscenze delle procedure e di attenersi ai criteri per il controllo dei risultati, e fornisce il software per il calcolo statistico del rischio. Il test NT si effettua precocemente e consente di poter ottenere la diagnosi citogenetica, nei casi che risultino positivi allo screening, entro la fine del I trimestre di gravidanza. La sensibilità dello screening NT può essere aumentata ulteriormente: la visualizzazione dell osso nasale, rilevabile nel 35% dei feti Down e nel 97-98% dei feti sani, consente di aumentare la sensibilità dello screening NT fino all 80%; la combinazione della misurazione della NT con il dosaggio di due marcatori ormonali, la free-ß-hcg e la PAPP-A, 1

consente di raggiungere una sensibilità dell 85% con una percentuale di falsi positivi sempre del 5%. In futuro la sensibilità dello screening NT potrà essere implementata con altri parametri ecografici estremamente promettenti: la valutazione flussimetrica del dotto venoso e della valvola tricuspide. Infine, il test NT presenta una rilevante sensibilità nello screening di altre anomalie cromosomiche, di numerose malattie genetiche e di malformazioni tra le quali alcune cardiopatie congenite. Il punto principale sul quale si concentra la necessità di operare una revisione del sistema di screening della sindrome di Down e di altri difetti congeniti in ambito regionale è la scelta dei criteri. Attualmente è in vigore in ambito regionale un protocollo di accesso alla diagnosi prenatale invasiva adeguato alla normativa italiana che prevede una serie di indicazioni, tra le quali l età materna avanzata ( 35 anni alla data presunta del parto) è di gran lunga la più frequente. Stiamo osservando, da alcuni anni, una progressiva tendenza all aumento del numero di nascite nelle classi di età compresa tra 35 e 40 anni; questo fenomeno è particolarmente evidente in alcune regioni italiane tra le quali la Toscana (il numero dei nati in età materna 35 anni è aumentato del 50% nel corso di pochi anni). Si è registrato inoltre un crescente ricorso a diverse tipologie di screening delle anomalie cromosomiche con una diversificata capacità di risposta da parte delle aziende sanitarie. Pertanto riteniamo non più procrastinabile un intervento per modificare i criteri di accesso alla diagnosi prenatale invasiva, indirizzato in modo specifico a offrire una alternativa non invasiva per poter ridurre la perdita di feti sani determinata dalle procedure invasive, uniformando le modalità di accesso in tutto il territorio regionale. Inoltre si può ragionevolmente affermare che l offerta di un test gratuito alle gestanti a rischio per età potrebbe portare ad una riduzione del ricorso agli esami di diagnostica invasiva con un conseguente recupero fino al 70-80% della spesa relativa. TEST DI SCREENING La decisione della donna di sottoporsi ad una procedura invasiva per la esclusione delle anomalie cromosomiche fetali è influenzata dall insieme dei seguenti fattori: rischio di abortività legato alla procedura; capacità e sensibilità dei test di screening; rischio di base legato alla età; rischio stimato individuale o personale; possibilità e tempi di interruzione di gravidanza ai sensi della legge 194. 2

Il rischio di perdita della gravidanza in seguito alla amniocentesi effettuata dopo le 15 settimane o successivo al prelievo di villi coriali eseguito dopo le 11 settimane è circa del 1% quando le procedure sono effettuate da operatori esperti. Infatti i dati della letteratura dimostrano come le basse percentuali di abortività siano comuni a tutti gli operatori di grande esperienza mentre vengono riportati risultati molto variabili quando si tratta di centri di minor esperienza; pertanto gli esami invasivi dovrebbero essere effettuati solo dopo un periodo di addestramento adeguato. La maggior parte degli studi dimostrano come la percentuale delle donne che scelgono di sottoporsi all esame invasivo aumenta con il rischio stimato della sindrome di Down: ad esempio meno dell 1% delle pazienti decide si sottoporsi all esame se il rischio stimato è pari o inferiore a 1/10.000, mentre più del 90% decide per l amniocentesi quando il rischio stimato è superiore a 1/100. Il rischio stimato viene però percepito in modo diverso a seconda della esperienza della paziente, delle sue aspettative, della sua situazione culturale, sociale, religiosa. Ma è dimostrato come la maggioranza delle donne sia perfettamente in grado di interpretare i risultati di un test di screening e di utilizzarli ai fini della decisione nei confronti di una diagnostica invasiva come amniocentesi o villocentesi. Pertanto la responsabilità principale degli operatori appare quella di offrire alla donna gli strumenti migliori per poter prendere una decisione consapevole in merito, utilizzando i metodi più accurati senza stabilire in modo arbitrario delle categorie di rischio predefinite, come invece è avvenuto per molto tempo per l età materna. Il sistema di screening basato soprattutto sulla età materna si basava su alcuni presupposti teorici che poi si sono con il tempo rivelati non esatti: l idea che l effettuare gli esami invasivi a tutte le donne di età superiore ai 35 anni al momento del parto avrebbe dovuto comportare un numero di esami pari al 5% della popolazione, con una possibilità di identificare circa il 30% delle anomalie cromosomiche. In realtà nel mondo occidentale l età delle donne in gravidanza è salita sempre di più tanto che ormai oggi il gruppo delle pazienti che si rivolge ai centri di diagnosi prenatale semplicemente per età raggiunge quasi il 20%, dato che comporta notevoli conseguenze in termini di organizzazione sanitaria, di numero di procedure da eseguire, di disponibilità e controllo di qualità dei laboratori e non ultimo di elevati costi in termini di perdite fetali. I dati del 2002 indicano che quasi il 40% delle gestanti in Toscana (circa 12.000) si siano sottoposte ad un esame invasivo per la determinazione del cariotipo fetale, tra percorso pubblico e privato, situazione questa non accettabile per l elevato numero di falsi positivi e di perdite fetali. 3

Attualmente in Toscana le donne vengono indirizzate a partire dal primo incontro con l ostetrica che consegna il libretto degli esami della gravidanza verso gli accertamenti di screening per le anomalie cromosomiche, contemplando un insieme di possibilità tra le quali è difficile per chiunque districarsi: test di traslucenza nucale a 11 settimane, cosa che comporta la esecuzione di una seconda ecografia a distanza di pochi giorni da quella già prevista nel protocollo regionale per la gravidanza fisiologica; test combinato, cioè la combinazione della misurazione della traslucenza nucale con l analisi sul sangue materno di 2 metaboliti, che oltre alla ecografia comporta una analisi di 2 sostanze (PAPP-A e free-ß-hcg) che non sono ancora nel nomenclatore regionale per cui a seconda della impostazione della singola ASL vengono effettuati a completo pagamento da parte della paziente, a partecipazione alla spesa (ticket), in libera professione, in attività a progetto, con una grande disparità di costi a carico delle pazienti; triplo test, l esame di hcg, AFP e UE3 a 16 settimane, che comporta la ripetizione del dosaggio della AFP (già compreso nell attuale protocollo della gravidanza fisiologica); nel corso poi della ecografia del secondo trimestre gli operatori si soffermano alla identificazione dei marcatori ecografici di anomalia cromosomica (plica nucale, cisti dei plessi corioidei, ecc.) effettuando una ecografia genetica e inviando i casi positivi a controllo nei centri di II livello, dove la paziente viene sottoposta ad un nuovo esame ecografico di verifica. Tale sequenza comporta anche la necessità di offrire alla paziente una consulenza ai fin di spiegare il significato dei test utilizzati. Si tratta pertanto di una serie di esami di screening che non sono coordinati tra loro, non sono frutto di un programma sanitario sistematico, ma di un susseguirsi di metodi scelti in base alla esperienza dei singoli operatori o alla necessità di far fronte alla domanda da parte dell utenza. Oltre ai costi elevati, legati anche alla ripetizione di esami già effettuati in precedenza come ecografia del primo trimestre o il dosaggio della AFP, il problema maggiore appare la possibilità di un alto numero di falsi positivi, risultato dalla somma dei falsi positivi dei singoli test; da non trascurare è poi la possibilità che i vari test diano risultati diversi e contraddittori, complicando molto la possibilità di scelta da parte della paziente e quella di una buona consulenza da parte dei medici coinvolti. Appare pertanto indispensabile uniformare il metodo di screening, al fine di limitare la possibilità che possano esserci più risposte inerenti lo stesso tipo di patologia e di ottenere che la stessa problematica venga affrontata una sola volta da parte della paziente, razionalizzando l utilizzo delle risorse umane ed economiche e rendendo il più omogeneo possibile il percorso assistenziale. 4

Metodiche a disposizione Le differenti strategie possibili riguardano il periodo della gravidanza e le metodiche utilizzabili: primo trimestre, secondo trimestre, entrambi i trimestri integrati o in sequenza ecografia, biochimica, combinazione di entrambe Tutti i sistemi si basano sull utilizzo del rischio per età come rischio di base o background risk o rischio a priori, che moltiplicato per la likelihood ratio (LR) del marcatore utilizzato esprime il rischio individuale personalizzato. La LR è calcolato dividendo la percentuale dei soggetti patologici per la percentuale dei soggetti normali che presentano la stesso valore. Anche i precedenti vengono tenuti in conto per elaborare il rischio personalizzato, per cui l aver avuto un bambino con anomalia cromosomica comporta un rischio aumentato dello 0,75%. Va considerato poi in modo separato il rischio delle gravidanze gemellari, che è lo stesso delle singole in caso di monocorialità, mentre è il doppio nelle dizigotiche. La valutazione biochimica riguarda diversi parametri combinati in vario modo in differenti trimestri : nel primo trimestre il duo test va a valutare la PAPP-A e la free- -hcg con una sensibilità del 62%; nel secondo trimestre il triplo test comprende la valutazione della AFP, UE3 e hcg,con una sensibilità del 50-70%, mentre il quadruplo oltre ai precedenti integra la inibina A, raggiungendo una sensibilità del 78-81%; il test integrato tra primo e secondo trimestre comprende il dosaggio della PAPP-A nel primo trimestre associato al quadruplo test nel secondo trimestre, raggiungendo una sensibilità dell' 85% (tab. I). Tabella I: Test di screening biochimici Test TRIMESTRE Metabolici Sensibilità (%) DUO I PAPP-A + free- ß-hCG 62 TRIPLO II hcg+ue3+afp 50-70 QUADRUPLO II hcg+ue3+afp+inibina A 78-81 INTEGRATO I+II PAPP-A + QUADRUPLO 85 La valutazione ecografica nel primo trimestre consiste nella misurazione della zona di traslucenza (NT) associata ad altri marcatori come l osso nasale (NB), il dotto venoso (DV), il rigurgito in tricuspide (TR) che possono incrementarne la sensibilità che altrimenti non supera il 75%; i marcatori utilizzabili nel secondo trimestre sono numerosi e ognuno di essi presenta un diverso potere diagnostico ma il loro utilizzo sistematico come test di screening presenta una 5

sensibilità variabile dal 45 all 81% con un alto numero di falsi positivi, tanto che il loro impiego non presenta alcuna validità pratica e non dovrebbe essere contemplato tra le possibilità (tab. II). Tabella II : test di screening ultrasonografici Test trimestre Sensibilità Traslucenza nucale (NT) I 73-80% NT + osso nasale (NB) I 92% NT + dotto venoso (DV) I 94% NT + rigurgito tricuspide (TR) I 92% Soft markers II 45-81% I test combinati comportano l utilizzo sia della valutazione biochimica che ecografica : il test combinato (NT + PAPP-A e free- -hcg) è effettuato nel primo trimestre e presenta una sensibilità dell 85-90% ; in associazione con NB raggiunge la sensibilità dell 85-95%. nel test integrato si combina NT + PAPP-A del primo trimestre con il quadruplo test del secondo trimestre ottenendo una sensibilità dell 85-92% e una incidenza di falsi positivi estremamente bassa (1%); nel test sequenziale si effettua il test combinato nel primo trimestre e il quadruplo nel secondo trimestre con 3 differenti metodi di costruzione del risultato : indipendente, con la elaborazione separata dei due test, che presenta una sensibilità del 98% ma una alta incidenza di falsi positivi (17%); graduale o step wise, con il risultato del primo come base per il quadruplo, con una sensibilità del 75% ; contingente, dove solo i rischi intermedi passano al quadruplo test, con una sensibilità dell 85% e incidenza di falsi positivi dell 1,3% - per un cut off di 1/126- (tab. III). Tabella III : test combinati (biochimica e ecografia ) Test Metodo sensibilità Combinato NT + PAPP-A e free- - hcg 85-90% Combinato + NB NT + PAPP-A e free- -hcg + NB 85-95% Integrato NT + PAPP-A + quadruplo 85-92% Sequenziale indipendente Combinato + quadruplo 98% Sequenziale step wise 75% Sequenziale contingente 85% Questo ultimo metodo, contingente, è quello attualmente che presenta i migliori risultati, tanto che il suo principio viene oggi adattato a vari sistemi di screening anche solo ecografici, che 6

comportano la valutazione del rischio a scaglioni, con il passaggio alla fase successiva solo delle pazienti con risultato incerto. Tale metodologia permette di ottenere alta sensibilità con basso numero di falsi positivi e costi contenuti. Criteri di scelta Tutti i parametri che caratterizzano i test sopra descritti sono interferenti tra loro e la possibilità offerta dal singolo test di screening va comunque giudicata su un insieme di elementi considerando che sono tutti collegati tra loro: aumentando la distribuzione della età delle pazienti aumenterà la prevalenza della patologia e con essa anche la sensibilità del test e di conseguenza l incidenza di falsi positivi, viceversa se escludo dal gruppo da sottoporre a screening una fetta di popolazione con alta prevalenza di patologia; con l avanzare dell epoca gestazionale la sensibilità si modifica in modo diverso a seconda del marcatore (aumenta per la NT e diminuisce per la PAPP- A); se si alza il cut off per la positività si abbassa la sensibilità, si alza il numero di falsi positivi e il numero di esami necessari per ottenere un patologico. In pratica si dovrà scegliere prima quale parametro tenere fisso e otterremo di conseguenza gli altri tra cut off, sensibilità, falsi positivi: il numero di esami invasivi necessari per identificare un malato (OAPR) andrà ad aumentare se si alza il cut off di positività e viceversa, mentre andrà a diminuire se si riducono i falsi positivi, ma per un basso numero di falsi positivi e una migliore OAPR si otterrà una bassa sensibilità. A questo punto si deve stabilire quale debba essere il parametro fisso su cui costruire gli altri: contrariamente a quanto dato per scontato nei periodi precedenti che si dovesse tenere fisso il parametro falsi positivi pari a 5%, allo stato dell arte il parametro di partenza deve essere quello della sensibilità pari a 85% oltre il quale è inutile salire per non pagare un costo troppo alto in termini di falsi positivi e quindi di abortività conseguente. Tenendo ferma una sensibilità del 85% si dovrà identificare il miglior cut off con cui si ottenga la più bassa incidenza di falsi positivi, che è il vero parametro da incrementare, dato che sulla sensibilità è già stato ottenuto il massimo probabilmente. Si otterrà così un test con alta sensibilità, basso FP e migliore OAPR. Utilizzare un cut off fisso non appare corretto perché ogni test avrà diverse performance per diversi cut off: per un cut off di 1/300 il miglior test è il test integrato con una sensibilità del 92% e il 3% di falsi positivi, ma se il parametro iniziale è la sensibilità dell 85% per ottenere buoni risultati con il test integrato è sufficiente un cut off di 1/100 (tab. IV). 7

Tabella IV : parametri di efficacia dei test di screening interconnessi DR FP OAPR DR FP OAPR DR FP OAPR Integrato 87 1,2 1/6 90 2,1 1/10 92 3,0 1/14 Combinato 77 1,8 1/10 83 3,4 1/18 86 4,9 1/25 Quadruplo 74 2,5 1/15 82 4,7 1/25 86 6,6 1/34 Cut off 1/100 1/200 1/300 Nella figura 1 è riportata l ipotetica variazione dei risultati modificando le caratteristiche del test, ma mantenendo costante la sensibilità. Pertanto prendendo in considerazione come criterio di scelta la sensibilità e la incidenza di falsi positivi i migliori risultati si ottengono: nel primo trimestre con il test combinato con o senza associazione con NB; nel secondo trimestre con il quadruplo test; nel primo e secondo trimestre il test integrato o il test sequenziale contingente. Quindi nella necessità di identificare un solo test di screening da adottare nel corso della gravidanza, dovendo impedire il ricorso a più di un test al fine di evitare la presenza di risultati diversi o addirittura contraddittori, è tra questi ultimi 4 che va a ricadere la scelta. Tra di essi il test integrato (NT + PAPP-A + quadruplo) presenta la migliore sensibilità con il più basso indice di falsi positivi ma comporta costi molto elevati e una notevole difficoltà da parte degli operatori nel non prendere in considerazione i casi che presentano già un alto rischio sulla base del test del primo trimestre in attesa del quadruplo test ; il sequenziale contingente presenta una sensibilità elevata con bassa incidenza di falsi positivi e costi contenuti grazie al fatto che solo il 25% circa delle pazienti giungono ad effettuare il test nel secondo trimestre mentre il 75% di esse si ferma al test del primo trimestre e i casi positivi già al test del primo trimestre vengono indirizzati subito alla diagnostica invasiva; tale metodo oltre ai costi contenuti presenta il vantaggio di limitare il numero degli esami invasivi (2% circa) e di permettere agli operatori di non tenere nascosti alla paziente i risultati parziali risolvendo il non trascurabile problema deontologico sollevabile negli altri test sequenziali o integrati. I cut off utilizzati si differenziano tra primo e secondo trimestre e vengono identificati per ottenere la più bassa incidenza possibile di falsi positivi a parità di sensibilità (Fig 2). 8

Figura 1 Esempio di come si modifica il risultato atteso cambiando le caratteristiche del test di screening (falsi positivi: 5% - 2,5%- 1,25%). Ipotesi su 100.000 gravidanze (pari a 10.000.000 di abitanti) Test di screening con sensibilità 85% e falsi positivi 5% Feti sani: 4830 tra cui 50 Perdite fetali (1%) 5000 (=5%) Amnio/CVS OAPR 1/32 (1 Down ogni 32 prelievi) Down identificati 170 su 200 attesi (85% di sensibilità: 30 Down non identificati) Test di screening con sensibilità 85% e falsi positivi 2,5% Feti sani: 4830 tra cui 25 Perdite fetali (1%) 2500 (=2,5%) Amnio/CVS OAPR 1/16 (1 Down ogni 16 prelievi) Down identificati 170 su 200 attesi (85% di sensibilità: 30 Down non identificati) Test di screening con sensibilità 85% e falsi positivi 1,25% Feti sani: 4830 tra cui 13 Perdite fetali (1%) 1250 (=2,5%) Amnio/CVS OAPR 1/8 (1 Down ogni 8 prelievi) Down identificati 170 su 200 attesi (85% di sensibilità: 30 Down non identificati) 9

Figura 2 Esempio di test sequenziale contingente Test sequenziale contingente (sensibilità 85%, falsi positivi 1,25%) 1 trimestre test combinato (100% delle donne) rischio < 1/1980 (75% delle donne) rischio 1/9-1/1979 (25% delle donne) rischio > 1/9 (0,1% delle donne) STOP Screening 2 trimestre Quadruplo test (25% delle donne) CVS (Prelievo villi coriali) Rischio < 1/126 95,3% del 25% Rischio > 1/126 (4,7% del 25%) AMNIO Tra i criteri di scelta non è da trascurare quello dei costi che come evidenziato in tabella V vede il quadruplo test presentare il minor costo assoluto. Quando poi si analizzano i costi in relazione al cut off stabilito dalla legge nazionale (pari a 1/250) il quadruplo test appare avere il risultato peggiore (tab. VI). Tabella V: costi medi per paziente (euro) Integrato 33,35 Sequenziale contingente 26,83 Combinato 21,75 Quadruplo 20,30 10

Tabella VI: caratteristiche dei test a pari sensibilità (>85%) per un cut off di 1/250 FP OAPR Costi Integrato 2,6 1/12 33 Contingente 1,3 1/8 27 Combinato 4,2 1/22 22 Quadruplo 5,7 1/30 21 Pertanto anche se dal punto di vista rigidamente scientifico la scelta di un test di screening della sindrome di Down dovrebbe ricadere su quello con la migliore sensibilità e la migliore incidenza di falsi positivi, al fine di risparmiare prima di tutto in termini di perdite fetali (collateral damage), nella realtà imposta dalla attuale legislazione dobbiamo basarci su alcuni punti non modificabili che consistono in : cut off di positività al test = > 1/250 non modificabile tra primo e secondo trimestre accesso diretto per età = > 35 anni al momento del parto Questo ultimo dato soprattutto interferisce sul possibile risultato del test, in quanto non possiamo prevedere quante delle donne aventi diritto per età si sottoporranno al test e soprattutto quante di esse rinunceranno alla diagnostica invasiva sulla base di un risultato negativo. Dobbiamo pertanto dare per scontato che la sensibilità del test sarà inferiore nella realtà a quanto ipotizzabile su una popolazione che comprenda anche le pazienti ad alto rischio per età. Con queste premesse il test ideale rimane quello che presenti una sensibilità di almeno 85% per un cut off di 1/250 e la minima incidenza di falsi positivi possibile, con una ottimale OAPR, cioè poche metodiche invasive per identificare un feto affetto, e costi contenuti in termini economici e di perdite fetali. Il test in questione è rappresentato ancora dal sequenziale contingente che comporta la esecuzione del test combinato (NT + duo test) a tutte le gravidanze con una spesa di circa 22 euro a paziente. Ipotizzando una sua applicazione sulle 30.000 gravidanze annuali della Regione Toscana, con una incidenza di circa 60 affetti da sindrome di Down l anno, si possono ottenere i seguenti risultati: le pazienti risultate positive al test combinato saranno indirizzate alla diagnostica invasiva direttamente e tra queste verranno identificati il 50% dei casi Down sui 60 diagnosticabili, pari a 30 casi su 30.000 gravidanze; le pazienti con un risultato di rischio più basso di 1/2000 (corrispondente al 75% delle donne) non andranno oltre ; quelle tra 1/250 e 1/2000 verranno indirizzate al quadruplo test del secondo trimestre, con una ulteriore frazione che andrà all esame invasivo se presenta un rischio più alto di 1/250: su queste verranno identificati ulteriori 18 casi di Down. 11

Su 30.000 gravidanze si identificherebbero circa 48 affetti sui possibili 60 (sensibilità > 80%) eseguendo 750 prelievi di villo coriale e 680 amniocentesi. Il test combinato verrebbe effettuato a 30.000 donne di cui circa 6800 si sottoporrebbero anche al quadruplo test nel secondo trimestre. L incidenza di falsi positivi sarebbe del 4,6% con un numero di perdite fetali pari a circa 14 feti l anno (fig. 3). Figura 3: Esempio di applicazione del test sequenziale contingente alla popolazione della Regione Toscana Test sequenziale contingente (sensibilità 85%, falsi positivi 5%) 1 trimestre: test combinato su 30.000 gravidanze (Down attesi 60) rischio < 1/2000 (75% delle donne) 22500 donne rischio 1/250-1/1999 (22,5% delle donne) 6750 donne rischio > 1/250 (2,5% delle donne) 750 donne STOP Rischio < 1/250 90% del 22,5% 6070 donne (12 feti Down non identificati) Screening 2 trimestre Quadruplo test (22,5% delle donne) 6750 donne Rischio > 1/250 (10% del 22,5%) 680 donne 750 CVS (Prelievo villi coriali) 50% Down (30) OAPR 1/25 (1 Down ogni 25 esami) 680 AMNIO 30% dei Down (18) OAPR 1/38 (1 Down ogni 38 esami) 12

PROPOSTE Si propone quindi quanto segue: - La possibilità di offrire alle gestanti una alternativa al criterio dell età materna avanzata per l accesso alla diagnosi prenatale invasiva rappresenta una necessità non prorogabile per ridurre il numero di aborti provocati dalle procedure invasive. - Risulta indispensabile uniformare il metodo di screening, al fine di limitare la possibilità che possano esserci più risposte inerenti lo stesso tipo di patologia e di ottenere che la stessa problematica venga affrontata una sola volta da parte della paziente, razionalizzando l utilizzo delle risorse umane ed economiche e rendendo il più omogeneo possibile il percorso assistenziale. - I test di screening effettuati nel I trimestre offrono la possibilità di poter ottenere la diagnosi citogenetica entro il 90 giorno e di poter evitare una eventuale interruzione di gravidanza nel II trimestre gravata da importanti problematiche. - Vi è una evidenza scientifica che identifica il test NT come il miglior criterio singolo di screening della sindrome di Down nel I trimestre di gravidanza. - Il test combinato (NT e dosaggi ormonali) presenta però una migliore sensibilità pur essendo condizionato dal tempo necessario per ottenere i risultati dei dosaggi ormonali e calcolare il rischio. - L uso di procedure e strumentazioni dedicate ( Kryptor ) consente la riduzione dei tempi necessari per ottenere i risultati dei dosaggi ormonali fino al limite minimo di 2 ore. - Il test integrato presenta una migliore sensibilità ma non sembra in questa fase proponibile per oggettive difficoltà organizzative. - La NT ha valore solo se rilevata da operatori esperti. La Fetal Medicine Foundation di Londra rappresenta l unico organo scientifico che garantisce il costante controllo di qualità. Pertanto appare opportuno che tutti gli operatori addetti ai test di screening siano accreditati presso la FMF e rispettino il programma annuale di controllo della qualità. - Attualmente nella Regione Toscana vi è un numero insufficiente di specialisti accreditati FMF e pertanto non è possibile proporre l applicazione dello screening a tutte le gestanti (oltre 30.000). E invece ragionevole offrire gratuitamente lo screening alle gestanti a rischio per età e comunque aventi diritto all accesso gratuito alla diagnosi invasiva. 13

- E facile prevedere che l offerta dello screening modificherà la cultura delle gestanti e dobbiamo pensare ad un incremento esponenziale delle richieste e pertanto alla necessità di accreditare nuovi operatori. - Per accreditare nuovi operatori è necessario prevedere una fase di apprendimento pratico e l espletamento di due corsi (uno per semestre) per ottenere la certificazione. A questo fine la Società Italiana di Ecografia Ostetrico Ginecologica è disponibile a fornire il necessario apporto. - Sarebbe opportuno che la Regione Toscana attivasse una procedura propria di accreditamento e di controllo della qualità. - Il passaggio alla diagnosi prenatale invasiva non può in nessun modo prescindere da una adeguata consulenza genetica. - Per le procedure di screening si propone l adozione di un consenso informato mediante la fornitura di materiale informativo cartaceo uniformato per l intera Regione (vd. allegati). - La proposta del test di screening deve essere effettuata anche mediante una nota, inserita nel libretto ricettario per la gravidanza fisiologica fornito alle gestanti. CONCLUSIONI A fronte della necessità di riduzione delle perdite fetali dovute alle procedure invasive effettuate sulla base dei criteri di accesso attualmente adottati, si ritiene opportuno: 1. offrire gratuitamente il test di screening Test combinato alle gestanti aventi diritto alla diagnosi prenatale invasiva in esenzione dalla quota di partecipazione alla spesa. 2. offrire tale test solo in collaborazione con i laboratori di analisi e che non possa essere effettuato da singoli ambulatori ecografici autonomamente; 3. esplicitare questa offerta in una nota inserita nel libretto di assistenza alla gravidanza fisiologica; 4. effettuare tale test previo consenso informato scritto; 5. il possibile ricorso al solo test ecografico per un periodo di 12 mesi per consentire l adeguamento delle strutture (l uso del solo test ecografico deve rimanere comunque nella discrezionalità dello specialista); 6. la nomina da parte del CSR di un gruppo di lavoro regionale multidisciplinare che avrà le funzioni di precisare i percorsi, di assumere iniziative per la formazione degli operatori, di 14

monitorare le attività nonché di verificare - dopo un anno dalla adozione dei relativi provvedimenti - i risultati dello screening; 7. l inserimento nel nomenclatore regionale delle seguenti prestazioni: ecografia con valutazione della traslucenza nucale dosaggio plasmatico PAPP-A. 15

BIBLIOGRAFIA Spencer K, Liao A W J, Skentou H, Cicero S, Nicolaides K H : Screening for triploidy by fetal nuchal translucency and maternal serum free- -hcg and PAPP-A at 10-14 weeks of gestation, Prenat Diagn, 20:495-499,2000 Wright D, Bradbury I, Benn P, Cuckle H, Ritchie K : Contingent screening for Down Syndrome is an efficient alternative to non disclosure sequential screening, Prenat Diagn, 24: 762-766, 2004. Malone FD, Canicck MDJ, Ball RH, et al for the First and second Trimester Evaluation of Risk (Faster) Research Consortium: First Trimester or Second trimester Screening, or Both, for Down s Syndrome, N Engl J Med 353;19, 2005 Wald N J, Rodeck C, Hackshaw A K, Rudnicka A: SURUSS in Perspective, Semin Perinatol, 29: 225-235, 2005 Wenstrom K D: Evaluation of Down Syndrome Screening strategies, Semin Perinatol, 29:219-224, 2005 Nicolaides K H: First trimester screening for chromosomal abnormalities, Semin Perinatol 29: 190-194, 2005 Biggio JR Jr, Morris TC, Owen J, Stringer JS, An outcomes analysis of five prenatal screening strategies for trisomy 21 in women younger than 35 years, Am J Obstet Gynecol, 192(1): 335-6, 2005 Evans M I, Wapner R J : Invasive prenatal diagnostic procedures 2005, Semin Perinatol 29: 215-218, 2005 Saltvedt S, Almstrom H, Kublickas M, Valentin L, Bottinga R, Bui T H, Cederholm M, Conner P, Dannberg B, malcus P, Marsk A, Grunewald C: Screening for Down Syndrome based on maternal age or fetal nuchal translucency: a randomized controlled trial in 39572 pregnancies, Ultrasound Obstet Gynecol, 25:537-545, 2005 Centini G, Rosignoli L, Scarinci R, Faldini E, Morra C, Petraglia F, Re- evaluation of risk for Down Sindrome by means of the combined test in pregnant women of 35 years or more, Prenat Diagn, 25(2): 133-6, 2005 16