Terapia medica G. Addabbo

Terapia medica G. Addabbo

Glaucoma Valutazione diagnostica Terapia Scopo Funzione visiva Mantenere la qualità di vita Terapia Riduzione della IOP Miglioramento del flusso ematico oculare Neuroprotezione

Chi trattare? Funzione visiva normale Decadimento funzionale fisiologico Decadimento funzionale fisiologico Grave deterioramento funzionale Momento della diagnosi RoP Cecità Anni Modificato da EGS, 08

Come trattare? Pressione oculare Approccio ipotonizzante Migliorare il flusso ematico oculare Neuroprotezione diretta

EGS 2008 Obiettivo pressorio (target IOP) IOP L+Rop+ Fattori Individuali L= differenza tra funzione visiva normale per l età e quella al momento della diagnosi Rop = Angolo compreso tra la linea del decadimento funzionale fisiologico e quella del peggioramento causato dalla malattia Fattori individuali = Anamnesi familiare; aspettativa di vita, Dispersione di pigmento/pex; Gonioscopia; Patologie sistemiche; Spessore corneale; stadio danno funzionale; Stadio danno N.O.; Tono; Velocità di peggioramento Il tono medio, raggiunto con quel trattamento, che previene ulteriori danni glaucomatosi 20-30% IOP iniziale

Fattori che influenzano l obiettivo pressorio! IOP prima del trattamento! Rischio complessivo di danno al nervo ottico! Stadio del glaucoma! Ritmo di progressione del danno glaucomatoso! Età paziente! Aspettativa di vita! Altri fattori di rischio Obiettivo pressorio Individuale

Obiettivo pressorio Obiettivo pressorio più alto Iniziale Breve Alta Danno Aspettativa di vita Pressione iniziale alla quale si è verificato il danno Obiettivo pressorio più basso Avanzato Lunga Bassa EGS, 2008

Il tono medio ottenuto con un trattamento che previene ulteriori danni glaucomatosi Quanto maggiore è il danno preesistente tanto più basso dovrà essere l obiettivo pressorio

Farmaci ipotonizzanti topici

Secrezione dell Umore Acqueo L umore Acqueo e secreto dall epitelio ciliare in camera posteriore, circola sopra il cristallino e giunge dalla pupilla in camera anteriore, nell angolo della camera anteriore attraverso il trabecolato, canale di Schlemm ed il circolo uveosclerale defluisce all esterno dell occhio Composizione : protein-free plasma Volume ~125 µl; IOP ~ 13-20 mm Hg

Due sono le componenti farmacologiche importanti per la secrezione dell U.A. Sistema Simpatico la stimolazione dei recettori β2 per mezzo dell adrenalina aumenta il flusso di secrezione tramite l aumento dell AMPc la stimolazione dei recettori α2 per mezzo della noradrenalina riduce la produzione di acqueo riducendo l AMPc l aumento della secrezione di ioni Cl- da parte dell epitelio ciliare produce un aumento di volume di secrezione di Acqueo con meccanismo osmotico la produzione di bicarbonato per mezzo dell anidrasi carbonica regola la secrezione di ioni Cl- da parte dell epitelio ciliare

Anche il deflusso dell Umore Acqueo si realizza attraverso due sistemi: Deflusso attraverso il Canale di Schlemm: La contrazione del muscolo sfintere della pupilla (miosi) allontana la radice iridea dal trabecolato distendendone la trama e favorendone il deflusso; La somministrazione di agenti antagonisti muscarinici o agonisti del simpatico con attività α1 stimolante (entrambi dilatano la pupilla) possono far peggiorare il glaucoma, riducendo il deflusso dell acqueo Deflusso uveosclerale: il riassorbimento dell acqueo attraverso il muscolo ciliare è favorito ed aumentato dal rilassamento muscolare indotto dalle prostaglandine, in particolare dalla PGF2α

Secrezione dell Umore Acqueo

I. PARASIMPATICOMIMETICI II. SIMPATICOMIMETICI III. SIMPATICOLITICI : BETABLOCCANTI ALFABLOCCANTI IV. INIBITORI DELL ANIDRASI CARBONICA V. ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE VI. AGENTI OSMOTICI

I. Parasimpaticomimetici A. Azione diretta,concentrazione, Dosi 1. Pilocarpina 0.5%-2%-3%-4%-6% BID,TID,QID 2. Carbacholo 0.75%-3% BID,TID B. Azione Indiretta FARMACOCINETICA 1. Fisostigmina 0.25%-0.5% BID 2. Isofluorophosphato 0.025%-0.1% QOD,QD,BID 3. Echothiophato 0.06%-0.25% QOD,QD,BID 4. Demecario 0.125%-0.25% BID

II. SIMPATICOMIMETICI FARMACOCINETICA A. Senza attività agonistica recettoriale specifica 1. Epinephrina 0.5%-2% BID,TID 2. Dipivefrina HCl (Propine) 0.1% BID B. Con attività agonistica selettiva per i recettori α 1 1. Apraclonidina (Iopidine) 1.0% BID,TID 2. Brimonidina* (Alphagan P) 0.15% BID,TID * più selettiva

SIMPATICOMIMETICI Agonisti Alfa recettori La brimonidina è 25 volte più selettiva per rispetto all apraclonidina Diminuisce la IOP attraverso la riduzione della produzione dell umor acqueo e l aumento del deflusso uveo-sclerale Efficacia ipotensiva in monoterapia del 25% Localmente può determinare reazioni allergiche (10-15%) Posologia: TID in monoterapia BID in tp associativa

IV. Simpaticolitici ("Beta Bloccanti") A. Nonspecific Beta Receptor Antagonists 1. Timololo 0.25-0.5-1% QD,BID 2. Levobunololo (Betagan) 0.25-0.5% QD,BID 3. Metipranololo (Turoptin) 0.3% QD,BID B. Nonspecific Beta Receptor Antagonist with Beta Agonist Activity 4. Carteololo (Carteabak) 1%-2% QD,BID C. Relatively Specific Beta One Receptor Antagonist 1. Betaxololo (Betoptic S) 0.25% BID

Simpaticolitici Beta Bloccanti Il timololo riduce la IOP attraverso l azione sui beta recettori (β2) presenti sull epitelio ciliare e quindi riducono la produzione di umor acqueo Efficacia ipotensiva del 20-25% Buona tollerabilità locale e sistemica (bradicardia e asma) Posologia: BID ogni 12 ore, picco d azione dopo circa 2 ore

Produzione di Umore Acqueo La secrezione di Umore Acqueo e controllata attraverso stimoli sia nervosi che umorali Vi e una netta differenza tra la produzione diurna e quella notturna (3,3 µl vs 1,4 µl) RITMO CIRCADIANO catecolamine corticosteroidi serotonina

Simpaticolitici Beta Bloccanti Durante la notte quindi la produzione di umor acqueo risulta fisiologicamente ridotta la bi-somministrazione giornaliera però permette di evitare le fluttuazioni pressorie che potrebbero rappresentare un importante fattore di rischio per il danno glaucomatoso oltre la IOP max

Inibitori dell Anidrasi Carbonica Topici Riducono la IOP riducendo la produzione dell umor acqueo interferendo con l azione dell anidrasi carbonica L anidrasi carbonica è l enzima che catalizza la reazione: CO2 + H2O H + + HCO3 - Efficacia ipotensiva del 15-20% Dorzolamide 2% (Trusopt) Brinzolamide 1% (Azopt) Posologia: monoterapia 3 volte al giorno terapia associativa 2 volte al giorno

Inibitori dell Anidrasi Carbonica Sistemici 1. Acetazolamide (Diamox) 250mg tablet TID,QID 500mg Sequel BID 2. Methazolamide (Neptazane) 25-100mg BID,TID 3. Dichlorphenamide (Antidrasi) 25-50mg TID,QID

Analoghi delle Prostaglandine e Prostamidi Riducono la IOP aumentando il deflusso dell umor acqueo delle vie uveosclerali rimaneggiando la matrice extracellulare del muscolo ciliare Efficacia ipotensiva del 25-30% Localmente possono determinare iperemia, modificazione del colore dell iride e crescita ed ispessimento delle ciglia Posologia: QD la sera (efficacia per 24 ore, picco max dopo 12 ore)

Prostamidi Il bimatoprost riduce la IOP aumentando il deflusso attraverso la via uveosclerale e trabecolare Efficacia ipotensiva 25-30% Localmente può determinare iperemia, modificazione del colore dell iride e crescita ed ispessimento delle ciglia Posologia: QD la sera (efficacia per 24 ore, picco max dopo 12 ore)

Analoghi delle Prostaglandine e Prostamidi

Questi effetti sul muscolo ciliare provocano un aumento della percolazione dell umor acqueo attraverso il tessuto muscolare

Analoghi delle Prostaglandine Deflusso Uveosclerale Prima Il principale meccanismo d azione è rappresentato dall aumento del deflusso uveosclerale.

Analoghi delle Prostaglandine Deflusso Uveosclerale Dopo

Analoghi delle prostaglandine EFFETTI COLLATERALI Modificazione della pigmentazione iridea

Analoghi delle prostaglandine Ipertricosi Aumento della lunghezza e pigmentazione delle ciglia Controllo Latanoprost Johnstone M, 1997, with permission.

Attualmente gli analoghi delle prostaglandine e prostamidi vengono anche utilizzati in associazione fissa con il Timololo una volta al giorno Possibilità di somministrazione: - al mattino in cui si sfrutta la massima efficacia del timololo che ha il picco dopo 2 ore e l efficacia delle PG che coprono nelle 24 ore con massima efficacia dopo 12 ore (la sera) - la sera in cui si sfrutta la massima efficacia delle PG dopo 12 ore al mattino e del timololo dopo 2 ore la sera

Farmaci Antiglaucomatosi Beta Bloccanti Alpha2 agonisti selettivi Inibitori dell anidrasi carbonica Parasimpatico mimetici Derivati delle prostaglandine e prostamidi - Latanoprost (xalatan) Principio attivo Timololo (Timoptol) Brimonidina (Alphagan) -Dorzolamide (Trusopt) - Brinzolamide (Azopt) Pilocarpina - Travoprost (Travatan) - Bimatoprost (Lumigan) - Tafluprost - (Saflutan) Meccanismo d azione Produzione umore acqueo Produzione umore acqueo + Deflusso uveosclerale Produzione umore acqueo Deflusso uveosclerale Deflusso uveosclerale + Deflusso trabecolare (Lumigan)

Agenti osmotici Mannitolo 1.0-1.5 g/kg per os Glicerolo 1.0-1.5 g/kg e.v.

I. Parasympathomimetics 1. preoperative use 2. narrow angle glaucoma (potent CE inhibitors) 3. caution with cataracts 4. caution with retinal detachment risks (e.g. myopia, lattice degeneration, history RD, etc.) II. Sympathomimetics 1. hypertension, advanced arteriosclerosis, aneurysms, cardiac disease 2. hyperthyroidism, diabetes 3. narrow angle glaucoma V. Prostaglandin Analogs 1. Cystoid Macular Edema 2. Uveitis Controindicazioni III. Carbonic Anhydrase Inhibitors 1. history renal stones 2. history blood problems 3. early pregnancy 4. history severe skin problems 5. potential drug interactions (thiazides, anticonvulsants) 6. SULFONAMIDE REACTIONS 7. long term management of angle closure glaucoma 8. kidney disease, liver disease 9. patients with borderline acid/ base status IV. Beta-Adrenergic Blockers 1. asthma and some chronic pulmonary problems 2. cardiovascular problems 3. potential drug interactions (e.g. MAO inhibitors)

Terapia Associativa Iniziare sempre la terapia con una sola molecola per poi passare alla terapia associativa solo quando il primo farmaco è efficace ma non sufficiente per raggiungere il target pressorio

Associazioni fisse Vantaggi: efficacia compliance (riduzione della dose di BAK) convenienza Associazioni in uso: timololo 0.5% + dorzolamide (Cosopt) MSD Timololo 0.5% + brinzolamide (Azarga) Alcon timololo 0.5% + latanoprost (Xalacom) Pfizer timololo 0.5% + brimonidina 0.2%(Combigan) Allergan timololo 0.5% + travoprost 0.004%(DuoTrav) Alcon timololo 0.5% + bimatoprost 0.03%(Ganfort) Allergan

Associazioni Fisse Associazioni fisse Timololo Timololo Timololo Timololo Timololo Principi attivi + latanoprost + dorzolamide + Brimonidina + travoprost + bimatoprost Meccanismo d azione del principio attivo 1 Produzione umore acqueo Produzione umore acqueo Produzione umore acqueo Produzione umore acqueo Produzione umore acqueo Meccanismo d azione del principio attivo 2 Deflusso uveosclerale Produzione umore acqueo Produzione umore acqueo + Deflusso uveosclerale Deflusso uveosclerale Deflusso trabecolare + Deflusso uveosclerale

Risultati di uno studio osservazionale, in aperto, in condizioni di pratica clinica quotidiana, su più di 2.000 pazienti. Erb C. Lanzl I. et al. Adv Ther (2011) 28(7): 575-585. Lanzl et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-585.

SAFLUTAN (tafluprost) Efficace riduzione della PIO per tutti i pazienti indipendentemente dal trattamento precedente Media riduzione PIO a 4-6 settimane: da 19.4 (±5 mmhg) a 15.7 (±4.1 mmhg) P<0.001 Media riduzione PIO a 12 settimane: da 19.4 (±5 mmhg) a 15.3 (±3.5 mmhg) P<0.001 79.5% dei pazienti hanno raggiunto una PIO target di 18 mmhg dopo 12 settimane di trattamento con tafluprost senza conservanti Pressione Oculare media (PIO) ± deviazione standard (SD) * p<0.001 vs. basale, paired t-test Hommer A. et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 8, 2010, 1905 1913

TAFLUPROST Tafluprost 0.0015% PF è efficace, ben tollerato, con minori effetti collaterali Il cambio di terapia è utile specialmente in pazienti con sintomi oculari, occhi sensibili o secchi Il cambio di terapia è utile in pazienti che non rispondono adeguatamente ad altri regimi terapeutici Si è registrata un riduzione ulteriore della PIO in tutti i pazienti alla fine dello studio Tafluprost è efficace in un ampia e varia popolazione di pazienti Lanzl et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-585.

Conclusioni! La terapia farmacologica è l opzione di prima scelta per il glaucoma! Molti pazienti controllati con terapia medica non richiederanno un intervento! Il glaucoma però è una patologia chirurgica e quindi la chirurgia è un opzione alla quale prima o poi in una certa percentuale di casi bisogna ricorrere nella gestione del paziente glaucomatoso! La trabeculectomia eseguita dopo prolungata terapia topica presenta un minor successo a lungo termine

GRAZIE