LINEE DI INDIRIZZO PER LA GESTIONE DELLA TRIPLICE TERAPIA NEL TRATTAMENTO DELL EPATITE CRONICA HCV RELATA IN FRIULI VENEZIA GIULIA

LINEE DI INDIRIZZO PER LA GESTIONE DELLA TRIPLICE TERAPIA NEL TRATTAMENTO DELL EPATITE CRONICA HCV RELATA IN FRIULI VENEZIA GIULIA

Il presente documento ha la finalità di individuare criteri condivisi per la gestione della terapia con i nuovi farmaci antivirali Telaprevir e Boceprevir indicati nel trattamento, in associazione alla terapia standard (duplice terapia), di pazienti adulti affetti da epatite C cronica di genotipo1 con epatopatia compensata sia naive che precedentemente trattati. In particolare, con le presenti linee di indirizzo si intende delineare il percorso complessivo più appropriato per la corretta gestione del paziente affetto da epatite cronica HCV relata, sulla base delle migliori evidenze disponibili e del profilo beneficio-rischio delle varie opzioni terapeutiche. I costi elevati dei nuovi trattamenti assieme al loro complesso profilo di tollerabilità ne impongono un attento monitoraggio e rendono necessaria una valutazione complessiva del percorso clinico-assistenziale dei pazienti. Le linee di indirizzo di seguito riportate prendono in considerazione esclusivamente le attuali indicazioni autorizzate di Boceprevir e Telaprevir e sono rivolte a tutti i professionisti coinvolti nella gestione del paziente affetto da epatite C cronica, alle direzioni sanitarie e ai servizi farmaceutici aziendali. 2

INDICE PREMESSA EPIDEMIOLOGICA...4 TERAPIA STANDARD...5 NUOVE TERAPIE...6 STUDI CLINICI...7 CRITERI DI ELIGIBILITA AL TRATTAMENTO CON TRIPLICE TERAPIA...8 SCHEMI DI TRATTAMENTO...10 STOPPING RULES E RESISTENZE...12 GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI ED INTERAZIONI...14 CRITERI DI INDIVIDUAZIONE DEI CENTRI AUTORIZZATI ALLA PRESCRIZIONE DEI NUOVI FARMACI...15 PRESCRIZIONE DEI FARMACI E FOLLOW UP...16 ANALISI DEI COSTI ED IMPATTO DELLA SPESA...17 INDICATORI DI MONITORAGGIO DELL APPROPRIATEZZA DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO...18 BIBLIOGRAFIA...19 3

PREMESSA EPIDEMIOLOGICA La epatite C è una patologia causata da un hepacavirus (HCV), appartenente alla famiglia dei Flaviviridae. Sono stati identificati sette diversi genotipi e oltre 90 sub-tipi. L infezione da HCV è spesso asintomatica e anitterica (in oltre i 2/3 dei casi). I sintomi, quando presenti sono caratterizzati da dolori muscolari, nausea, vomito, febbre, dolori addominali e ittero. Un decorso fulminante fatale si osserva assai raramente (0,1%). L infezione acuta diventa cronica in un elevata percentuale dei casi, stimata fino all 85%. Il 20-30% dei pazienti con epatite cronica C sviluppa, nell arco di 10-20 anni, una cirrosi e da questa l epatocarcinoma può evolvere in circa l 1-4% dei pazienti/anno. La progressione della malattia appare non prevedibile e influenzata dalla presenza di cofattori modificabili di danno epatico (alcool, confezioni virali, fegato metabolico ed insulino-resistenza, sovraccarico marziale, etc) accanto a fattori non modificabili (età avanzata, sesso maschile, etnia afro-americana, etc). I sintomi, quando presenti hanno un periodo di incubazione che va da 2 settimane a 6 mesi, ma per lo più varia nell ambito di 6-9 settimane. La trasmissione avviene principalmente per via parenterale apparente e non apparente. Sono stati documentati anche casi di contagio per via sessuale, ma questa via sembra essere molto meno importante che per l HBV, a meno che non si tratti di relazioni sessuali a rischio. L infezione si può trasmettere per via verticale da madre a figlio in meno del 5% dei casi. E ciò si verifica soprattutto nelle mamme coinfette HIV/HCV. L allattamento al seno è comunque sicuro e non è da controindicare. Il controllo delle donazioni di sangue, attraverso il test per la ricerca degli anticorpi anti- anti-hcv nel 1989, ha notevolmente ridotto il rischio d infezione in seguito a trasfusioni di sangue ed emoderivati. Al giorno d oggi rimangono fonti di contagio frequente i trattamenti estetici come manicure, pedicure, etc (11%) e le procedure strumentali diagnostiche/terapeutiche. Pertanto, non esistendo a tutt oggi un vaccino per l epatite C ed essendosi dimostrato inefficace l uso delle immunoglobuline, le uniche misure realmente efficaci sono rappresentate dalla osservanza delle norme igieniche generali, dalla sterilizzazione degli strumenti usati per gli interventi chirurgici e per i trattamenti estetici, nell uso di materiali monouso, nella protezione dei rapporti sessuali a rischio. La patologia epatica da virus C evolve, se non adeguatamente trattata, in cirrosi che è una fra le dieci principali cause di morte in Italia. La gestione della cirrosi e delle sue complicanze (epatocarcinoma in particolare) comporta costi socio-sanitari importanti e crescenti. Le stime di prevalenza sono molto variabili nelle diverse regioni italiane. Si passa dal 5.9% del Veneto e dell Emilia Romagna, al 8.4% del Lazio fino al 16.2% della Campania. In la prevalenza si attesta intorno al 3%. Per quanto riguarda i sette differenti genotipi dell epatite C, essi presentano una diversa distribuzione geografica. Il genotipo 1 è più frequente in Europa e negli stati Uniti con una prevalenza in Italia stimata tra il 50-75%. La prevalenza presenta inoltre, in tutte le Regioni Italiane, una diversa distribuzione in base all età evidenziando tassi di prevalenza crescenti e comunque più elevati dopo i 55 anni. Da una ricognizione condotta dalla Direzione centrale salute, integrazione sociosanitaria e politiche sociali e famiglia è emerso che in sono stati seguiti complessivamente oltre 700 pazienti affetti da epatite cronica HCV relata nel biennio 2011-2012. Secondo stime rapportate anche alle regioni limitrofe si può ipotizzare che nel FVG attendano un trattamento con triplice terapia circa 150-200 pazienti (fra pazienti già trattati e naive). 4

TERAPIA STANDARD L obiettivo primario della terapia dell infezione da HCV è la guarigione intesa come eliminazione persistente del virus o, in altri termini, risposta virologica sostenuta (susteined virological response SVR), che viene definita come la non rilevabilità del HCV-RNA nel sangue dopo un periodo di sei mesi dalla sospensione del trattamento. Tale indicatore rappresenta l end point utilizzato negli studi e nella pratica clinica. Raggiungere e mantenere l SVR si traduce in una ridotta progressione della epatite cronica in cirrosi e della mortalità ad essa correlata, nonché in una riduzione dello scompenso e dell insorgenza dell epatocarcinoma. L attuale standard terapeutico, in uso da oltre un decennio, è costituito dalla duplice terapia di associazione tra interferone peghilato alfa (pegifn alfa) e ribavirina di durata variabile a seconda del genotipo virale (24 settimane per genotipo 2 e 3, 48 settimane per genotipi 1 e 4). Tale combinazione induce una buona risposta nei genotipi 2 e 3 (eliminazione del virus talora oltre il 70-80 % dei casi ), ma insoddisfacente nel genotipo 1 (40-50% a seconda delle casistiche). Vi sono inoltre alcuni fattori predittivi utili per determinare una maggiore probabilità di raggiungimento della SVR con duplice terapia e la durata del trattamento: 1. Fattori relativi al virus quali RVR (risposta virologica rapida, definita come la non rilevabilità del HCV-RNA dopo 4 settimane di terapia) e cinetica virale: la presenza di RVR comporta una probabilità di circa l 80% di raggiungere la SVR con un trattamento più breve (24 settimane anziché 48 settimane). Si precisa che le 24 settimane sono applicabili raramente ai genotipi difficili (a meno che non sia presente anche LVL (Low Viral Load; bassa carica virale) e bassa fibrosi associata ad esempio a scarsa tollerabilità alla duplice terapia antivirale) e anche per lo stesso genotipo 3 esistono oggi dubbi sul trattamento per soli 6 mesi. Inoltre le probabilità di raggiungere RVR dipendono dalla carica virale iniziale e sono maggiori se la carica virale basale è < 600.000 UI/mL 2. Staging: grado di fibrosi. I pazienti con grado di fibrosi più lieve rispondono meglio dei pazienti con grado di fibrosi più severo. 3. Genetica: polimorfismo del cromosoma 19 a monte del gene dell IL28B. I pazienti con omozigosi CC dell IL28B e malattia epatica non avanzata (F0) hanno una maggiore probabilità di raggiungere la SVR. Tuttavia non tutti i pazienti con polimorfismo IL28 favorevole (CC) presentano sempre SVR, pertanto il polimorfismo genetico IL28 risulta rivestire meno importanza nel predire la risposta virologica sostenuta rispetto ad esempio alla RVR e allo staging. 4. Ulteriori fattori dell ospite modificabili (l insulinoresistenza, il sovraccarico marziale, il deficit vitamina D, il consumo alcolico possono ridurre la probabilità di SVR) e non (l etnia afroamericana può rispondere con minore probabilità rispetto alla razza caucasica, le donne in postmenopausa rappresentano spesso un gruppo di pazienti difficili da trattare). 5

NUOVE TERAPIE Le nuove terapie sono indicate nel paziente adulto nel solo genotipo 1. Si tratta di inibitori delle proteasi del virus C somministrati in associazione con interferone peghilato e ribavirina andando pertanto a costituire la triplice terapia. Gli studi clinici hanno mostrato un aumento significativo nella percentuale di pazienti (sia naive che pretrattati, anche già con fallimenti terapeutici precedenti) che hanno ottenuto una SVR sostenuta. Inoltre in una in una percentuale intermedia di pazienti con risposta rapida virologica soddisfacente (ovvero ervr: extended rapid virological response con cui si intende HCV RNA negativo alla 4 a e alla 12 a settimana di triplice con Telaprevir, HCV RNA negativo alla 8 a e alla 24 a settimana di triplice con Boceprevir) il trattamento poteva essere significativamente ridotto rispetto alla schedula prevista (secondo i trials registrativi di fase 3 una percentuale variabile tra il 40% ed il 60% dei pazienti trattati sia con Telaprevir che con Boceprevir possono accorciare il trattamento rispettivamente a 24 settimane per Telaprevir se naive o relapser; a 28 settimane per Boceprevir se naive o a 36 settimane se relapser). Tuttavia nei pazienti con fibrosi pari a F4 (naive o pretrattati) ed in quelli experienced con un profilo di risposta virologica precedente definito come null responder non è possibile accorciare la durata del trattamento. Pertanto tali pazienti devono essere sempre sottoposti alla durata di 48 settimane di terapia. L'impiego di Boceprevir o di Telaprevir determina un aumento significativo del tasso di guarigione (superiore al 30%) rispetto alla terapia standard, con percentuali variabili a seconda della tipologia dei pazienti presi in considerazione (naive, relapser, partial responder o null responder). In particolare i naive ed i relapser sono quelli che rispondono meglio ad un ritrattamento (SVR pari al 79% con TT (triplice terapia) vs 46% con DT (duplice terapia) nei naive, SVR pari al 84% con TT vs 22% con DT nei relapser, SVR pari a61% con TT vs 15% nei partial responder, SVR pari al 31% con TT vs 5% nei null responder). I nuovi farmaci inibitori della proteasi del virus (Boceprevir e Telaprevir) presentano tuttavia un profilo di tollerabilità estremamente complesso, che rende indispensabile l attuazione di un monitoraggio clinico e bioumorale attento, con frequenza anche a scadenza monosettimanale. Per entrambi i farmaci è stata rilevata tossicità ematologica (incremento rispetto alla duplice terapia di anemia, trombocitopenia, neutropenia) ed in particolare per il Telaprevir si sono osservati eventi avversi a carico della cute come Rush cutanei in alcuni casi anche gravi (dress syndrome). Le linee guida internazionali e nazionali sottolineano le seguenti criticità nella gestione della triplice terapia: 1. rapido emergere di resistenza farmacologica soprattutto se non vi è aderenza alla terapia; 2. necessità di monitoraggio frequente dei livelli sierici di HCV-RNA, per evitare la comparsa di blips viremici; 3. percentuali di risposta alla triplice terapia inferiori in pazienti con fibrosi avanzata; 4. necessità di aderenza alle stopping rules raccomandate per i farmaci antivirali, per evitare costi inutili od effetti collaterali severi in soggetti che non presentano un profilo di risposta virologica favorevole; 5. problematiche di farmacocinetica e farmacodinamica (Telaprevir assunto necessariamente con pasto grasso; Boceprevir assunto con snack; interazioni farmacologiche) e di compliance alla terapia (numero di 6

compresse/die e frequenza di somministrazione, in particolare per Boceprevir è necessario assumere 4 capsule TID mentre per Telaprevir 3 compresse BID). STUDI CLINICI Di seguito si riportano i risultati degli studi clinici autorizzativi di fase 3 per Boceprevir e Telaprevir Pazienti naive al trattamento FARMACO STUDIO PAZIENTI SCHEMA RISULTATI ADVANCE Età: 18-70 n= 1087 HCV gen 1 TEL 750 mg/tid + peg-ifn alfa 2a + riba, 12 settimane vs duplice 48 sett 75% vs 44% ( 31% p< 0,0001) TELAPREVIR ILLUMINATE studio in aperto 322 pz ervr a triplice dopo 12 settimane BOCEPREVIR SPRINT 2 Età>18 N=1097 HCV gen 1 e RVR: extended rapid virologic response duplice 24 settimane vs duplice 48 settimane Lead-in (4 settimane) BOC 800 mg/tid + peg-ifn alfa 2b + riba 24 settimane vs 44 settimane Dimostrata non inferiorità (92% vs 88%) 63% (ST28) 66%(ST48) vs 38% (p<0,0001) Pazienti precedentemente trattati FARMACO STUDIO PAZIENTI SCHEMA RISULTATI TELAPREVIR REALIZE Età: 18-70 n= 662 HCV gen 1 BOCEPREVIR RESPOND 2 Età>18 N=403 HCV gen 1 TEL 750 mg/tid + peg-ifn alfa 2a + riba, 12 settimane vs Lead-in + triplice (non autorizzato) vs duplice 48 sett Lead-in (4 settimane) BOC 800 mg/tid + peg-ifn alfa 2b + riba 32 settimane vs 44 settimane vs duplice PROVIDE analisi ad interim per i pazienti null responders e trattati con BOC che erano stati esclusi nel RESPOND 2. PR: previous relapse; PPR: prior partial response; NPR: no prior response PR: 83% vs 24% (<0,001) PPR: 59% vs 15% NPR: 29% vs 5,4% (p<0,001) SVR: 59-66% vs 21% (p<0,001) PR: 69-75% vs 29% PPR: 40-52% vs 7% (p<0,001) NPR: esclusi FARMACO STUDIO PAZIENTI SCHEMA RISULTATI BOCEPREVIR PROVIDE studio in aperto Età>18 N=168 HCV gen 1 (da bracci di controllo degli studi di fase 2 e 3 definiti NPR, PR, PPR) Lead-in (4 settimane) BOC 800 mg/tid + peg-ifn alfa 2b + riba per 44 settimane In corso Analisi ad interim su 142 pazienti analizzati riporta SVR del 40% nei NPR, 70-60% nei PR, PPR 7

CRITERI DI ELIGIBILITA AL TRATTAMENTO CON TRIPLICE TERAPIA Al fine di definire il corretto approccio terapeutico (duplice o triplice) diventa fondamentale che i pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 1, sia naive che experienced, vengano stadiati con le indagini appropriate. Infatti i pazienti candidati a terapia antivirale vanno sottoposti a completo inquadramento bioumorale che riguarda non solo il classico pannello inerente la citolisi e la sintesi epatica, ma anche la autoimmunità, la funzionalità renale, la ionemia, l assetto ormonale tiroideo, lipidico e glicemico, la presenza di crioglobuline, i polimorfismi genetici (IL28B al momento il più noto). Dal punto di vista strumentale può essere necessario eseguire ECG ed Rx torace, oltre alla consueta Ecografia addome superiore, fibroscan/elastometria. L approfondimento istologico con biopsia epatica resta l indagine più accurata nella stadiazione della malattia epatica specie se esistono cofattori eziologici (obesità, diabete, abuso di alcool ecc. talora pregressi). Il clinico definirà infine se eseguire anche EGDS (Esofago-Gastro-Duodenoscopia) per escludere ipertensione portale. In alcuni casi è necessario consultare lo specialista di settore in caso di eventuali comorbidità (ad esempio nulla osta cardiologico se cardiopatia ischemica, nulla osta psichiatrico/neurologico se storia di sindrome depressiva etc). Per quanto riguarda la triplice terapia, tenuto conto delle considerazioni cliniche (miglioramento della risposta, urgenza di trattamento), economiche (alti costi dei nuovi farmaci) ed organizzative (centri specializzati nella gestione delle nuove terapie e possibili eventi avversi) si condividono anche con altre regioni (quali ad esempio il Veneto, l Emilia Romagna, le Marche e l Umbria) i seguenti criteri per l identificazione dei pazienti eligibili alla terapia: PAZIENTI HCV-1 MAI TRATTATI IN PRECEDENZA LIVELLO DI PRIORITA con cirrosi MOLTO BEN compensata (F4) ALTO con fibrosi epatica avanzata/precirrosi (F3 METAVIR) ALTO con fibrosi epatica significativa (F2 METAVIR) INTERMEDIO E INDIVIDUALIZZATO (*) con fibrosi epatica F1 BASSO E INDIVIDUALIZZATO (*) PAZIENTI HCV-1 GIA TRATTATI CON DUPLICE TERAPIA LIVELLO DI PRIORITA F2-F4 relapser nel precedente trattamento ALTO F2-F4 partial responder e null responder Lead-in di 4 settimane con duplice e quindi: calo di HCV-RNA > 1 log ALTO calo di HCV-RNA < 1 log BASSO E INDIVIDUALIZZATO (*) F1 BASSO E INDIVIDUALIZZATO (*) (*) Per INDIVIDUALIZZATO si intende la valutazione globale di malattia nello specifico soggetto. Ad esempio il trattamento di soggetti con fibrosi F2 naive o F1 experienced potrebbero avere un livello di priorità alto se affetti da manifestazioni extraepatiche; analogamente le giovani donne che desiderano una gravidanza possono preventivamente sottoporsi a ciclo di terapia antivirale per eradicazione del virus. Infine pazienti giovani, fortemente motivati seppur con bassa fibrosi andranno considerati attentamente prima di assegnare loro un livello di priorità basso per il trattamento. In tutti questi casi si concorda pertanto un bilancio dei rischi e dei benefici derivanti dal trattamento, un adeguata informazione tra medico e paziente e si richiama al concetto dell urgenza terapeutica. 8

Il trattamento con triplice terapia, ma anche con duplice terapia è di norma controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata, in quanto è prevedibile una probabilità a priori di SVR molto bassa a fronte di rischi considerevoli indotti dalla terapia stessa. Al momento il trattamento con triplice terapia non è registrato per gruppi particolari di pazienti (trapiantati, coinfetti HIV-HCV, dializzati) se non nell ambito di studi clinici gestiti da centri infettivologici e trapiantologici specialistici. Tuttavia con recente determinazione del 16 settembre 2013, pubblicata nella GU n. 222 del 21/09/2013 l AIFA ha esteso il trattamento con Boceprevir o Telaprevir, in associazione a Peg-interferone alfa e ribavirina, ai pazienti con infezione da HCV genotipo 1 recidivante dopo il trapianto di fegato, ai sensi della legge n. 648/1996. (determinazione n. 804/2013). Inoltre, nella decisione di avviare o meno una triplice terapia è importante prendere in considerazione la probabilità che nei prossimi anni saranno disponibili nuove terapie antivirali (anche interferon free), che permetteranno di effettuare considerazioni diverse sul rapporto rischio/beneficio, anche grazie ai minori effetti collaterali. Nonostante tutto è necessario comunque precisare che l utilizzo di questi nuovi farmaci, i quali permettono di raggiungere elevate percentuali di SVR, deve essere ancora pienamente confermato su larga scala nei soggetti cirrotici (nei FISSION e NEUTRINO clinical trials, che hanno valutato l impiego del sofosbuvir, solo il 17-20% dei soggetti erano cirrotici). 9

SCHEMI DI TRATTAMENTO Gli studi clinici hanno evidenziato che la risposta virologica precoce alla duplice terapia (4 settimane di Lead-in) correla con la probabilità di ottenere un SVR dopo aggiunta di Boceprevir o Telaprevir in triplice terapia. Pertanto, gli schemi di terapia si differenziano in base alle caratteristiche dei pazienti in considerazione del loro grado di fibrosi di malattia, alla risposta virologica in corso di trattamento antivirale in atto e al precedente profilo di risposta virologico del paziente (se experienced). 1. PAZIENTI NAIVE Nei pazienti naive la scelta di avviare il paziente alla duplice o alla triplice terapia è ottimizzata dall effettuazione del test di sensibilità e di tollerabilità 4 settimane di duplice terapia (Lead-in), definita in base al valore di HCV- RNA ottenuto. Pazienti F1-F2: - se HCV-RNA non dosabile (<25 UI/ml) dopo 4 settimane di terapia (ovvero RVR: rapid virological response) proseguono con duplice terapia in genere per 48 settimane in base alla viremia basale, soprattutto in assenza di cofattori che possono ridurre la risposta alla terapia; - se il calo di HCV-RNA è < 1 log è necessaria una adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio, considerando il livello di priorità di trattamento in concomitanza al fatto che il calo di HCV-RNA <1 log è un fattore sfavorevole per raggiungimento di SVR; - se il calo di HCV-RNA è > 1 log, ma senza negativizzazione (ovvero assenza di RVR) possono proseguire con triplice terapia dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, anche tenendo conto della tollerabilità dimostrata alla duplice terapia nelle prime 4 settimane. Si sottolinea nuovamente, come anche riportato nella tabella relativa ai criteri di eligibilità, che il trattamento dei pazienti con fibrosi assente o lieve moderata (< F2) non rappresenta una priorità al trattamento antivirale né con terapia standard né con triplice terapia, ma va bensì individualizzato e personalizzato in base al soggetto. Pazienti F3-F4: Triplice terapia e duplice terapia* (se raggiungimento di RVR). Sia in caso di duplice che di triplice terapia la priorità clinica va riservata soprattutto ai pazienti con fibrosi F3 o ai pazienti con cirrosi compensata. Nei pazienti con cirrosi e/o nei quali è previsto un rapporto beneficio/rischio problematico è opportuno considerare: - un test di sensibilità di 4 settimane di duplice (Lead-in) ed rivalutazione rischi/benefici eventualmente stop della terapia in caso di calo di HCV-RNA < 1 log, soprattutto con IL28B CT o TT; - un test di sensibilità di 4 settimane di duplice (Lead-in) e aggiunta di Boceprevir o Telaprevir in triplice con calo di HCV-RNA > 1 log. * Secondo linee guida AISF in casi particolari specie nei pazienti con F3 naive e fattori di risposta favorevoli [CC, LVL al baseline] e/o elevato rischio di sviluppare effetti collaterali può essere considerata l opportunità di iniziare il trattamento con duplice terapia e mantenere tale schedula in caso di raggiungimento di RVR. 10

2. PAZIENTI RITRATTATI Pazienti F1-F2: Test di sensibilità di 4 settimane con duplice terapia e prosecuzione con triplice se si osserva un calo di HCV-RNA > 1 log. In caso di un calo <1 log il trattamento va individualizzato dopo attenta valutazione rischi/benefici. Pazienti F3-F4: Triplice terapia. Nei pazienti null responder al ciclo precedente e in presenza di cirrosi è opportuno considerare: - un test di sensibilità di 4 settimane di duplice ed eventuale stop della terapia in presenza di un calo di HCV-RNA< 1 log, soprattutto con IL28B CT o TT; - un test di sensibilità di 4 settimane di duplice e aggiunta di Boceprevir o Telaprevir in triplice nei pazienti con cale di HCV-RNA > 1 log. Se il calo dovesse risultare <1 log è utile una rivalutazione rischi/benefici bilanciando le seppur scarse possibilità di risposta e l urgenza terapeutica per il rischio di progressione della malattia. Gli schemi terapeutici sono pertanto differenziati e riportati nelle tabelle sottostanti per: - pazienti naive; - ritrattamenti senza cirrosi; - naive F4 e ritrattamenti con cirrosi. PAZIENTI NAIVE FARMACO Telaprevir Boceprevir CON RISPOSTA RAPIDA ALLA TRIPLICE (e RVR) 4 settimane di duplice + 12 settimane di triplice + 8 settimane di duplice 4 settimane di duplice + 24 (naive) di triplice SENZA RISPOSTA RAPIDA ALLA TRIPLICE (indipendentemente dalla risposta iniziale) 4 settimane di duplice + 12 settimane di triplice + 32 settimane di duplice 4 settimane di duplice + (32 di triplice + 12 di duplice) o (44 di triplice con cirrosi) RITRATTAMENTI SENZA CIRROSI FARMACO Telaprevir Boceprevir SCHEMA TERAPEUTICO 12 settimane di triplice + 12 di duplice (e RVR in relapser/partial) o + 36 di duplice (senza e RVR) 4 settimane di duplice + 32 di triplice (e RVR in relapser/partial) o + 12 di duplice (senza e RVR) NAIVE F4 E RITRATTAMENTI CON CIRROSI FARMACO Telaprevir Boceprevir SCHEMA TERAPEUTICO 12 settimane di triplice + 36 di duplice 4 settimane di duplice + 44 di triplice 11

La figura sottostante riporta, inoltre, gli schemi di trattamento con inibitori delle proteasi secondo quanto indicato in dettaglio nelle rispettive schede tecniche di Boceprevir e Telaprevir. Fondazione Italiana Fegato Italian Liver Foundation Algoritmo della terapia con inibitori della proteasi PR (Lead-in) PR + Boceprevir ( schema terapeutico in base alla categoria del paziente) Stopping rules (interruzione della terapia) Valutazione non mandatoria (avvio BOC o mantenimento con PR) PR + Telaprevir PegIFN + RBV ( schema terapeutico in base alla categoria del paziente) BOC TLV Stopping rules (interruzione della terapia) Mandatoria per i Pts Naive e Relapser per decidere la durata della coda con PegINF+RBV (ervr:: 12 + 12 di PR; no ervr: : 12 + 36 di PR) Mandatoria per i Pts Naive per decidere la durata della Terapia- RGT Non mandatoria per i Pts EXP (utile valutazione dei pazienti che alla 4 settimana hanno avuto un decremento < 1log) HCV- RNA STOP se HCV-RNA > 1000 IU/ml STOP se HCV-RNA > 100 IU/ml 0 4 8 12 Wee 24 28 36 48 k Tx Naïve non cirrotici HCV- RNA STOP se HCV-RNA > 1000 IU/ml HCV- RNA STOP se HCV-RNA detectable HCV- RNA STOP se HCV-RNA detectable 4 Week 0 8 12 24 28 36 48 Cirrotici & Nulls HCV- RNA STOP se HCV-RNA detectable (32) Tx-Exp non cirrotici Partial & Relapser Cirrotici & Nulls (24) (44) (12) PR (36) Boceprevir - http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/002332/wc500109786.pdf Telaprevir - http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/002313/wc500115529.pdf (32) PR (12) PR (12) STOPPING RULES E RESISTENZE Lo sviluppo di resistenze correlate a specifiche mutazioni è molto probabile nel caso in cui l esposizione agli inibitori delle proteasi risulti inefficace e prolungata. Pertanto le regole per la sospensione della terapia per mancata ed inadeguata risposta (stopping rules) sono indispensabili per il corretto riconoscimento del fallimento virologico in tempi precoci. Le regole per la sospensione tempestiva prevedono un test HCV-RNA specifico, sensibile, riproducibile e disponibile in pochi giorni. Di seguito si riporta il riepilogo delle regole per la corretta gestione della terapia (stopping rules). TIME POINT CRITERI STOPPING RULES TELAPREVIR Settimane 4 o 12 HCV-RNA > 1000 UI/ml Sospendere tutti i farmaci Settimana 24 HCV-RNA rilevabile Sospendere Peg-IFN/RBV A qualunque settimana Se Peg IFN/RBV sospesi per qualunque motivo Sospendere anche Telaprevir BOCEPREVIR Settimana 12 HCV-RNA 100 UI/ml Sospendere tutti i farmaci Settimana 24 HCV-RNA rilevabile Sospendere tutti i farmaci A qualunque settimana Se Peg IFN/RBV sospesi per qualunque motivo Sospendere anche Boceprevir Nota: le presenti regole sono tratte dalle schede tecniche dei rispettivi farmaci 12

E inoltre da considerare una sospensione del trattamento nei seguenti casi: PAZIENTI NAIVE (consigli di pratica clinica e non stopping rules assolute): - se HCV- rilevabile (> 25 UI/ml) dopo 12 settimane se trattati con Boceprevir; - se HCV-RNA > 100 UI/ml dopo 4 settimane se trattati con Telaprevir (8 settimane in caso di schema con lead-in). PAZIENTI RITRATTATI: - stesse regole dei naive (consiglio di pratica clinica e non stopping rule assoluta) ; - se presentano un calo di viremia < 1 log dopo 4 settimane di lead-in, soprattutto se risultati nullresponder in precedenza e/o con cirrosi, dopo adeguata valutazione rischi/benefici ed urgenza terapeutica. E importante in ogni caso valutare la cinetica precoce, effettuando un test di viremia dopo 2 settimane di Telaprevir o 4 di Boceprevir, sospendendo la terapia in caso di risalita della viremia tra la 2 a e 4 a settimana di Telaprevir o la 4 a e 8 a settimana di Boceprevir (ovvero ogni volta che si verifica un virological breaktrought). Inoltre per i pazienti trattati con boceprevir, un calo <3 log rispetto al basale alla 8 a settimana è anch essa un indicazione di pratica clinica di eventuale sospensione del trattamento antivirale. 13

GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI ED INTERAZIONI Dati i rilavanti effetti collaterali (ematochimici e clinici) che i nuovi farmaci aggiungono a quelli già noti per l interferone e la ribavirina si prevede un maggior impegno nella gestione delle terapie da parte dei centri specialistici. La maggior incidenza di anemia, anche severa, può rendere necessarie eventuali trasfusioni oltre all aggiustamento della dose di ribavirina e/o addizione di eritropoietina (prescrivibili con le modalità previste dalla legge 648/96 per questa indicazione.). Analogamente la neutropenia potrebbe rendere necessario l utilizzo di fattori di crescita granulocitaria e la riduzione del dosaggio di PEG-IFN-alfa. Le reazioni cutanee (particolarmente segnalate per il Telaprevir) richiedono un attenta valutazione e un tempestivo trattamento per evitare quadri più gravi che indurrebbero la sospensione del trattamento con triplice terapia. Diventa pertanto prioritaria la definizione di un dettagliato percorso organizzativo, che preveda anche una gestione polispecialistica dei casi più gravi, ad esempio anche attraverso un coordinamento specifico con la dermatologia. I pazienti che iniziano una triplice terapia devono essere adeguatamente informati (consenso informato) sugli schemi di trattamento, obbiettivi ed effetti collaterali. Inoltre, dovranno essere informati sulle possibili interazioni farmacologiche con altre terapie in uso o di nuova introduzione. In particolare, Boceprevir è un potente inibitore del CYP3A4/5. Pertanto, è controindicata la concomitante somministrazione di medicinali il cui metabolismo dipende esclusivamente dal CYP3A4/5 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche possono comportare l insorgenza di eventi avversi seri, anche potenzialmente fatali. Telaprevir è metabolizzato a livello epatico dal CYP3A ed è anche un subtrato della glicoproteina P (Pgp). Pertanto, la somministrazione concomitante di medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A e/o la glicoproteina P può ridurre o aumentare le concentrazioni plasmatiche di Telaprevir, riducendone l efficacia o potenziandone la tossicità. Analogamente, anche la somministrazione concomitante di medicinali che sono substrato del CYP3A o della Pgp può indurreil manifestarsi di interazioni clinicamente rilevanti. Le classi terapeutiche a maggior rischio di interazione con gli inibitori delle proteasi (boceprevir e telaprevir) sono di seguito riportate (al riguardo si consultino le schede tecniche): - antibiotici; - antidepressivi; - antipertensivi; - antiaritmici; - antifungini; - anticoagulanti; - immunosoppressori; - antistaminici; - anticoncezionali; La contemporanea somministrazione andrà valutata dal clinico caso per caso (www.hep-druginteractions.org). 14

Inoltre, per la nota teratogenicità della ribavirina, la triplice terapia come già la duplice, è controindicata in gravidanza. Da scheda tecnica è opportuno ricordare che, anche dopo la fine del trattamento con ribavirina, ogni gravidanza dovrà essere rimandata di almeno sei mesi. CRITERI DI INDIVIDUAZIONE DEI CENTRI AUTORIZZATI ALLA PRESCRIZIONE DEI NUOVI FARMACI Considerati la complessità del trattamento con i nuovi inibitori delle proteasi, il loro complesso profilo di tollerabilità, che richiede un attento monitoraggio del paziente durante tutto il percorso clinico ed infine l impatto economico dei nuovi trattamenti, si ritiene di affidare la gestione della triplice terapia ad un numero limitato di centri specialistici a livello regionale di comprovata esperienza nell utilizzo della duplice terapia, secondo il modello Hub& Spoke, che prevede un organizzazione flessibile integrata a rete identificando: - centri Hub cui compete registrazione dei pazienti sul portale AIFA, la prescrizione e il monitoraggio della triplice terapia con Boceprevir o Teleprevir; - centri Spoke identificati nei restanti centri autorizzati al trattamento con duplice terapia, cui compete la prescrizione e il monitoraggio della duplice terapia oltre alla segnalazione/invio dei casi candidati alla triplice ai centri Hub. Pertanto, ai centri Hub compete la presa in carico dei pazienti candidabili alla triplice terapia, il monitoraggio di tutto il percorso clinico, nonché l organizzazione di incontri periodici con i centri Spoke per la discussione dei casi più complessi. Conclusa la fase di triplice terapia il paziente potrà tornare ad essere gestito dal proprio centro Spoke per il monitoraggio post-trattamento. I centri Hub sono individuati sulla base della rispondenza ad alcuni criteri di seguito riportati: 1. adeguata casistica di pazienti affetti da HCV; 2. adeguato training epatologico, competenza per la corretta individuazione dei pazienti eligibili alla triplice terapia con idonee indagini (stadiazione di malattia e fattori predittivi di risposta); 3. esperienza consolidata nella gestione della duplice terapia (25-30 pz/anno); disponibilità nella struttura (o possibilità di appoggio) di un laboratorio di virologia per l esecuzione di test per HCV-RNA con metodica ad alta sensibilità (Real time PCR con soglia di quantificazione bassa [limite di quantification LOQ </= 25UI/ml] e soglia di rilevazione ancora minore [limite di detection LOD </= 15UI/mL]). Inoltre tali laboratori devono garantire una disponibilità del risultato entro 3 (1 giorno*) giorni lavorativi (*si auspicano accordi in tal senso fra centri Hub e laboratorio di virologia, affinché i test HCV-RNA delle stopping rules nella triplice vengano espletati al di fuori della normale routine, per la corretta gestione della terapia e degli effetti collaterali in questi particolari pazienti). 4. reperibilità H 12 per urgenze e emergenze (anche telefonica, e-mail, medico + competenze infermieristiche); 5. esperienza e strumenti/servizi (day hospital, degenza, consulenza/degenza dermatologica in sede) per la gestione degli effetti collaterali. 15

L elenco dei centri Hub di riferimento è soggetto a revisione periodica e può subire variazioni sulla base di mutate esigenze, caratteristiche dei centri stessi, casistica trattata ovvero necessità particolari segnalate dalle Aziende sanitarie. PRESCRIZIONE DEI FARMACI E FOLLOW UP La prescrizione dei nuovi farmaci deve avvenire nel rispetto di quanto indicato nelle specifiche Determine AIFA del 26/11/2012 (GU n. 287/2012, GU 14/2013, GU 105/2013) e comunque sempre nel rispetto delle indicazioni autorizzate. Inoltre, tali medicinali sono soggetti a Registro di monitoraggio AIFA. Pertanto, ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri prescrittori specificatamente individuati dalle regioni devono compilare la scheda di raccolta dati informatizzata di arruolamento, che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up secondo quanto pubblicato sul sito dell Agenzia Italiana del Farmaco. Per quanto riguarda il follow up, il monitoraggio della triplice terapia rimane pertanto in carico al centro Hub (attraverso le schede di monitoraggio AIFA), mentre il monitoraggio delle terapie standard (duplice) è di competenza dei centri Spoke. Indicazioni registrate Boceprevir e Telaprevir PRINCIPIO ATTIVO NOME COMMERCIALE FORMULAZIONI Telaprevir Incivo cp da 375 mg: - - 168 cp (4x42) - - 42 cp (1x42) Boceprevir Victrelis cp da 200 mg: - 336 cp - 84 cp INDICAZIONI REGISTRATE (come da determinazione AIFA) Trattamento dell epatite C cronica di genotipo 1, in associazione apeginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con epatopatia compensata (compresa la cirrosi): - che siano naive al trattamento; - che siano stati precedentemente trattati con interferone alfa (pegilato o non pegilato) da solo o in associazione a ribavirina, compresi i pazienti recidivanti, i partial responder e i null responder Trattamento dell infezione da epatite C cronica di genotipo 1, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica compensata che non sono stati mai trattati in precedenza o che non hanno risposto a precedente terapia 16

ANALISI DEI COSTI ED IMPATTO DELLA SPESA Prezzi dei farmaci* SPECIALITÀ CLASSE REG. DIST. PREZZO AL PUBBLICO (GU) PREZZO EX FACTORY (GU) PREZZO EX FACTORY VIGENTE SCONTO NEGOZIATO PREZZO MASSIMO ACQUISTO SSN Incivo (telaprevir) A-PHT RNRL 13.752,78 8.333 7.520,53 11,36% 6.666,40 168 cp riv (4x42) da 375 mg uso orale AIC: 041456017 Incivo (telaprevir) 42 A-PHT RNRL 3.438,20 2.083,25 1.880,14 11,36% 1.666,60 cp riv (1x42) da 375 mg uso orale AIC: 041456029 Victrelis (boceprevir) A-PHT RNRL 1.117,65 712,95 643,44 6,00% 604,83 84 cp rigide da 200 mg blister uso orale AIC: 041380027 Victrelis (boceprevir) A-PHT RNRL 4.706,64 2.851,80 2.573,75 6,00% 2.419,32 336 cp rigide da 200 mg blister uso orale AIC: 041380015 * Fonte: Prezzi massimi acquisti SSN del 03.07.2013, AIFA Ufficio prezzi e rimborsi Determinazioni AIFA di Boceprevir GU n. 14/2013 e GU n. 287/2012 Determinazioni AIFA di Telaprevir GU n. 105/2013 e GU n. 287/2012 Costo dei trattamenti con inibitori delle proteasi (Trattamento epatite C cronica) PRINCIPIO ATTIVO/SPECIALITÀ POSOLOGIA DURATA TERAPIA COSTO PAZIENTE Telaprevir (Incivo ) cp da 375 mg 1125 mg (3 cp) 2 volte die o 750 mg (2 cp) 3 volte die (6 cp/die) 12 settimane 19.999,20 Boceprevir (Victrelis ) cp da 200 mg 800 mg (4 cp) 3 volte die (12 cp/die) Pz naive: min 24 settimane max 44 settimane Pz experienced: min 32 settimane max 44 settimane 14.515,92 26.612,52 19.354,56 26.612,52 Il costo medio paziente, per entrambi i farmaci, è stimato intorno a 20.000. 17

INDICATORI DI MONITORAGGIO DELL APPROPRIATEZZA DEL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO A partire dal 2014 si prevede l introduzione di una serie di indicatori di monitoraggio dell appropriatezza del trattamento farmacologico (duplice + triplice) del paziente affetto da epatite C cronica HCV relata. A tal fine si propongono come misura per l appropriatezza alcuni indicatori, che si basano sul grado di fibrosi (espresso come F0-F4) dei pazienti in trattamento antivirale. Pertanto, risulta fondamentale acquisire informazioni dettagliate su tale grado di fibrosi dalle fonti informative regionali disponibili o individuarne le modalità di reperimento, che saranno concordate e condivise con i clinici. Attualmente tra le procedure diagnostiche per indagare sull esistenza e sull entità della fibrosi epatica si utilizzano: - biopsia epatica (considerata il gold standard per stabilire la presenza l entità della fibrosi epatica); - metodiche di elastografia combinabili con ecografia; - ecografia per Fibroscan. Si riportano in dettaglio i criteri di calcolo degli indicatori proposti. Pazienti F0-F1 (naive o experienced) Numeratore: pazienti (naive + experienced) con fibrosi di grado F0 o F1 trattati con associazione duplice o triplice. Denominatore: totale pazienti trattati con associazione duplice o triplice Risultato atteso: < 5% dei pazienti trattati con associazione duplice o triplice dovrebbero presentare una fibrosi di grado F0 o F1. Pazienti F2 (naive o experienced) Numeratore: pazienti (naive + experienced) con fibrosi di grado F2 trattati con associazione duplice o triplice. Denominatore: totale pazienti trattati con associazione duplice o triplice Risultato atteso: < 20% dei pazienti trattati con associazione duplice o triplice dovrebbero presentare una fibrosi di grado F2. Pazienti F3-F4 (naive o experienced) Numeratore: pazienti (naive + experienced) con fibrosi di grado F3 o F4 trattati con associazione duplice o triplice. Denominatore: totale pazienti trattati con associazione duplice o triplice Risultato atteso: > 75% dei pazienti trattati con associazione duplice o triplice dovrebbero presentare una fibrosi di grado F3 o F4. 18

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Trieste, ottobre 2013 A cura di: Centro Studi Fegato (CSF) Fondazione Italiana Fegato, AREA Science Park Basovizza (TS) Clinica Patologie del Fegato, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Trieste Flora Masutti Saveria Lory Crocè Claudio Tiribelli SC Medicina Interna 2 PN, Azienda Ospedaliera S. Maria degli Angeli di Pordenone Pietro Casarin Regione Autonoma Direzione centrale salute, integrazione sociosanitaria e politiche sociali e famiglia Servizio assistenza farmaceutica Con la collaborazione del Coordinamento per le attività di gestione delle gravi insufficienze d organo-fegato 20