Genetica postmendeliana

Genetica postmendeliana Prof.ssa Flavia Frabetti DOMINANZA INCOMPLETA GLI IBRIDI F 1 MANIFESTANO UN ASPETTO FENOTIPICO INTERMEDIO RISPETTO ALLE DUE VARIETÀ PARENTALI P RR X rr LINEE PURE R r F1 Rr X Rr FENOTIPO INTERMEDIO F2 R r R r RR Rr Rr rr rosso 25% rosa 50% bianco 25% I rapporti fenotipici sono uguali a quelli genotipici: 1:2:1 Nell eterozigote la quantità di pigmento rosso non è sufficiente a dare un fiore rosso 1

P CODOMINANZA BOVINI SHORT HORN Mantello roano F 1 F 2 Un allele del gene che codifica per un enzima che produce il colore rosso del pelo, l altro allele codifica per il colore bianco. Se sono entrambi presenti, entrambi si esprimono risultando in una mucca pezzata rosso-bianca (roan cow) COSA SIGNIFICA ALLORA ALLELE DOMINANTE? Gli alleli sono variazioni a livello della sequenza nucleotidica di un gene - Nella DOMINANZA COMPLETA i fenotipi dell omozigote e dell eterozigote sono INDISTINGUIBILI - Ma l allele dominante NON INIBISCE IL RECESSIVO è nel percorso tra genotipo e fenotipo che entra in gioco la dominanza o recessività Dal punto di vista molecolare: - sia nella dominanza completa che in quella incompleta, l'allele recessivo "non viene utilizzato" (o non codifica un prodotto funzionale) - l'unico prodotto funzionale che viene a formarsi è quello codificato dall'allele dominante. Per ogni carattere il rapporto dominanza/recessività dipende dal livello a cui si esamina il fenotipo. Es. malattia di Tay-Sachs non metabolizzano i gangliosidi 2

INDIVIDUI SANI AA Aa A a INDIVIDUO MALATO aa LIVELLO ORGANISMO Dominanza completa LIVELLO CHIMICO Codominanza Enzima attivo per metabolizzare i gangliosidi Enzima difettoso non ha attività Aa rispetto AA ha 1/2 attività enzimatica LIVELLO BIOCHIMICO: Attività dell enzima Dominanza intermedia COSA SIGNIFICA ancora ALLELE DOMINANTE? NON SIGNIFICA CHE GLI ALLELI DOMINANTI SONO I PIU FREQUENTI IN UNA CERTA POPOLAZIONE La POLIDATTILIA (1/400) è dovuta ad un gene DOMINANTE (P). Le persone normali per n. di dita sono OMOZIGOTI per l allele recessivo Genotipo: PP o Pp Genotipo: pp normale più frequente 3

ALLELI MULTIPLI UN GENE ESISTE IN PIU DI DUE FORME ALLELICHE (la maggior parte delle volte) GRUPPI SANGUIGNI: Sistema ABO FENOTIPI: A B AB O 3 tipi di ALLELI I A I B i I A e I B codificano per un Enzima (glicosiltrasferasi) in grado di trasferire specifici glucidi (A e B) su glicoproteine della m.p. degli eritrociti i codifica per un Enzima alterato non funzionante I A e I B sono DOMINANTI su i I A I A A I A i ii O I A e I B sono CODOMINANTI I A I B AB IB I B I B i B L ETEROZIGOTE MOSTRA ENTRAMBI I FENOTIPI PLEIOTROPIA dal greco plein= più Due o più caratteri fenotipici sono influenzati da un UNICO gene ovvero, UN GENE HA EFFETTI FENOTIPICI MULTIPLI Un es. il gene che determina il colore del mantello dei gatti ha effetto anche su occhi e orecchie. Gatti con mantello bianco e occhi blu sono sordi Gatti bianchi con un occhio blu e uno giallo-arancio sono sordi dalla parte dell occhio blu 4

Effetti pleiotropici del tratto che specifica per la anemia falciforme aa Relazioni tra genotipo e fenotipo 1 gene : 1 carattere 1 gene : più caratteri (Pleiotropia) 1 carattere : più geni interazioni tra alleli interazioni tra geni 5

EPISTASI dal greco fermare, provocare l arresto UN GENE DI UN LOCUS INFLUENZA L ESPRESSIONE FENOTIPICA DI UN GENE SU UN ALTRO LOCUS B_E_ B_ee bbee Gene per il pigmento Gene Gene per deposizione epistatico colore nel pelo bbe_ allele B (pelo nero) allele b (pelo marrone) allele E (espr. nero/marrone) allele e (blocca espr. B/b) EREDITA MULTIFATTORIALE Dipendono dall azione coordinata di più geni (o fattori) oltre che dall ambiente CARATTERI MULTIFATTORIALI COLORE OCCHI ALTEZZA COLORE PELLE EREDITA MULTIGENICA Vedi es. colore della pelle sul libro CARATTERI QUANTITATIVI = VARIANO IN MODO CONTINUO 2 o piu geni hanno effetto additivo sul fenotipo (contrario della pleiotropia) 6

aabbcc pelle molto CHIARA EREDITA MULTIGENICA 2 O PIU GENI HANNO EFFETTO ADDITIVO e un contributo quantitativo SUL FENOTIPO AaBbCc AABBCC pelle molto SCURA A B e C hanno DOMINANZA INCOMPLETA su a b e c AaBbCc AMBIENTE: ESPOSIZIONE ALLA LUCE INCIDERà Es.: aabbcc < Aabbcc < aabbcc < AABbCC < AABBCC EFFETTI DELL AMBIENTE FENOTIPO GENOTIPO TEMPERATURA ESPERIENZA ALIMENTAZIONE Il fenotipo non è rigidamente definito ma ci sono una gamma di possibilità fenotipiche: norma di reazione di un genotipo Es. colore delle ortensie ed acidità del terreno, muscolatura più o meno sviluppata ecc. 7

CARATTERI MULTIFATTORIALI CARATTERI FISICI Altezza Peso Pressione arteriosa Colore degli occhi Colore della pelle Colore dei capelli Longevità CARATTERI PSICHICI Intelligenza Talenti Orientamento sessuale Schizofrenia Violenza Sport estremi CARATTERI PATOLOGICI Morbo di Alzheimer Carcinoma mammario, e neoplasie maligne in genere Obesità Diabete Aterosclerosi Patologie ereditarie monogeniche circa 6.000, di cui moltissime molto rare, 1-2 % delle patologie http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?db=omim LA GENETICA MENDELIANA NELLA SPECIE UMANA NO INCROCI PROGRAMMATI! SI ANALIZZANO I RISULTATI DEGLI INCROCI GIA AVVENUTI ALBERI GENEALOGICI ACCOPPIAMENTO PROGENIE in ordine di nascita (da sn a dx) 8

Eredità AUTOSOMICA DOMINANTE modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano il cui allele responsabile è localizzato su un autosoma ed è sufficiente a determinare la manifestazione del carattere anche se presente in una sola copia (in eterozigosi). A, a A, A ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO DOMINANTE Aa Aa aa FENOTIPO DI INTERESSE IL CARATTERE SI MANIFESTA ANCHE SE PRESENTE IN SINGOLA COPIA (in eterozigosi) 9

ESEMPIO: Eredità autosomica dominante ATTACCATURA CAPELLI PROGNATISMO FOSSETTA NEL MENTO P F1 F2 MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE (Acondroplasia - nanismo: mancanza di corretta crescita cartilagine) l individuo affetto ha di solito almeno un genitore affetto colpisce entrambi i sessi è trasmessa da entrambi i sessi caso tipico Aa x aa (affetto x sano) ogni figlio ha 50% di probabilità di essere affetto ACONDROPLASIA assenza di sviluppo della cartilagine Malattia autosomica dominante A = allele mutato a = allele normale P F1 Aa X aa Aa Aa aa aa Rischio del 50% malati sani NB: AA aborto spontaneo proteina di membrana, FGFR3 Locus 4p16.3 Recettore per il FGF (fibroblast growth factor) che stimola la divisione in condrociti, osteociti e in altre cells. Il codone 380: GGG AGG. Glicina arginina G380R mutazione proteina. FGFR3 è un regolatore negativo della proliferazione e porta a saldatura precoce di diafisi ed epifisi 10

Eredità AUTOSOMICA RECESSIVA modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano il cui allele resposabile è localizzato su un autosoma e determina la manifestazione di un carattere solo se presente in due copie (in omozigosi). a, a ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO RECESSIVO Aa IL CARATTERE SI MANIFESTA SOLO SE PRESENTE IN DUE COPIE (in omozigosi) aa 11

ESEMPIO: tratto recessivo (lobi attaccati, capelli rossi) P F1 F2 MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA (Albinismo) l individuo affetto ha di solito genitori non affetti i genitori degli affetti sono portatori asintomatici colpisce entrambi i sessi è trasmessa da entrambi i sessi caso tipico Aa x Aa, ove ogni figlio ha 25% di probabilità di essere affetto ALBINISMO mancata produzione di melanina Carattere autosomico recessivo A = allele normale a = allele mutato P F1 Aa X Aa AA Aa aa aa sani malati Rischio del 25% Crom 11 portatori possono trasmettere il tratto Tirosina in melanina ad opera dell enzima tirosinasi Il gene per questo E è in 11q14 L allele che causa l albinismo è una versione mutata del gene per la tirosinasi; se un individuo è Aa ha almeno qualche copia dell enzima e può produrre in modo suffuciente melanina 12

I CROMOSOMI SESSUALI GAMETI XX XY X X Y XX XY PRESENZA O ASSENZA DI Y : (GENE: Sry per sviluppo gonadi in testicoli) Cromosomi X e Y Cromosoma Y: 78 geni per proteine, 51 Mbp Cromosoma X: 1098 geni, 155 Mbp Perché così diversi? Come si sono evoluti? I cromosomi X e Y ebbero origine, centinaia di milioni di anni fa come una coppia di omologhi, col tempo Y si è ridotto ad un frammento dell originale, in quanto questi cromosomi hanno cessato di ricombinarsi in lunghi tratti che sono andati persi portando i cromosomi a divergere significativamente. 13

1990: SRY regione dell Y che determina il sesso La proteina (fattore di trascrizione), determina la formazione dei testicoli, attivando altri geni su cromosomi diversi. Poi testosterone ed altri ormoni modellano i caratteri maschili Altri geni su Y risultano indispensabili per la normale funzione testicolare nella spermatogenesi e fertilità maschile. INATTIVAZIONE DELL X NELLE FEMMINE durante lo sviluppo embrionale (15-16 giorno) Uno qualsiasi dei due cromosomi X si condensa e si inattiva (la maggior parte dei geni, alcuni rimangono attivi) CORPO DI BARR Si riattiva solo durante la meiosi (gonadi) per formare gameti XX X Il numero di corpi di Barr varia con il numero di cromosomi X XX Un corpo di Barr XXX Due corpi di Barr 14

INATTIVAZIONE DELL X NELLE FEMMINE MOSAICO DI CELLULE MITOSI FENOTIPO A MOSAICO Gatti a guscio di tartaruga Effetti VISIBILI della inattivazione dell X, dove si trova il gene che determina il colore rosso o nero del pelo Le femmine hanno una versione nera su un X e rossa sull altro Un gene diverso è responsabile per le aree bianche INATTIVAZIONE CROMOSOMA X Processo molecolare Geni che non vengono inattivati: 1. XIST stesso, inattivo nel cromosoma che non subisce l inattivazione; 2. tutti i geni localizzati nella parti più telomeriche (regioni pseudoautosomiche), conservate sull'y 3. i geni housekeeping localizzati al di fuori delle regioni pseudoautosomiche e conservati tra cromosoma X e Y Xist: X (inactive)-specific transcript; Xq13.2 Agisce in CIS: specificando per un RNA in grado di alterare l assetto cromosomico 15

CROMOSOMA X Caratteri associati al cromosoma X: Cecità ai colori (daltonismo) Emofilia A (fattori coagulazione del sangue) Distrofia muscolare (gene per la distrofina) Adrenoleucodistrofia (ALD) Eredità LEGATA AL SESSO è un tipo di trasmissione ereditaria dei caratteri i cui determinanti sono localizzati sui cromosomi del sesso, ad eccezione di quelli presenti nelle regioni pseudoatosomiche 16

CROMOSOMA X I geni X-linked sono ereditati in modo particolare Eredità diaginica perché si trasmette attraverso la donna 1) Il maschio eredita il suo unico cromosoma X dalla madre 2) Per i caratteri legati all X sarà in EMIZIGOSI X C X C X C X c X c X c femmina omozigote dominante X C Y femmina eterozigote dominante X c Y femmina omozigote recessiva cioè ha una sola copia di ogni gene maschio emizigotico Daltonismo Il daltonismo consiste in una cecità ai colori, del tutto o in parte. Alterazioni ereditarie dei fotorecettori, i coni. Tre, sono i geni su X che possono essere responsabili del daltonismo. Si trovano sulla stessa regione dell X (Xq28), uno se mutato porta alla cecità al rosso, gli altri due la cecità al verde, i prodotti proteici sono chiamate OPSINE che sono FOTOPIGMENTI sensibili a λ di radiazioni luminose diverse. 17

EMOFILIA (1:10.000) Grave insufficienza di coagulazione del sangue dovuta a mancanza totale o parziale del fattore di coagulazione VIII DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE E DI BECKER Gruppo di gravi malattie neuromuscolari a carattere degenerativo, determinate geneticamente e che causano atrofia progressiva della muscolatura scheletrica. gene DMD, Xp21.2 ALD adrenoleucodistrofia Malattia metabolica rara, malattia degenerativa della mielina progressiva demielinizzazione cerebrale e atrofia delle ghiandole surrenali. Senior K. gene ABCD1, Xq28 enzima/trasportatore ai perossisomi Lorenzo's oil may help to prevent ALD symptoms. Lancet Neurol. 2002 Dec;1(8):468. 18

MALATTIE LEGATE AL SESSO DI SOLITO GENI SULL X SOLO ALLE FIGLIE SIA AI FIGLI SIA ALLE FIGLIE es. TRATTO RECESSIVO X A X A YX a X A X a X A X a YX A YX A es. DALTONISMO, EMOFILIA, DISTROFIA MUSCOLARE 19