6. La comunicazione cellulare contiene materiale protetto da copyright, ad esclusivo uso personale; non è consentita diffusione ed utilizzo di tipo commerciale Comunicare Messaggio Recepito e elaborato EFFETTO 1
Comunicazione cellulare Nessuna cellula vive isolata Esiste una complessa rete di comunicazione tra cellule che regola la crescita, la maturazione, il differenziamento, il metabolismo e l omeostasi delle cellule che compongono tessuti ed organi. ligando rece)ore Molecola segnale (Ligando) Cellula Trasmi;ente Cellula Ricevente Ligandi: Piccoli pepadi, proteine, nucleoadi, steroidi, derivaa di acidi grassi, gas disciola (monossido di carbonio e ossido di azoto), reanoidi, amminoacidi. Comunicazione cellulare Riconoscimento dello stimolo Trasferimento del segnale Trasduzione del segnale Cessazione della risposta 2
Comunicazione cellulare: Segnali Autocrini La cellula bersaglio del messaggero è la stessa che lo ha prodotto Segnali Paracrini Il bersaglio del messaggero è una cellula che si trova nelle immediate vicinanze della cellula che lo ha secreto Segnali Endocrini Le cellule producono molecole segnale che raggiungeranno un bersaglio a distanza Le ovaie nelle femmine e i testicoli nei maschi sono stimolati dagli ormoni prodotti dal cervello 3
Segnali sinaptici Simili ai paracrini ma vi è una struttura specializzata Sinapsi Segnali per contatto cellulare Avvengono fra cellule che hanno le membrane plasmatiche adiacenti Le cellule sono influenzate dal loro ambiente più prossimo e dalle molecole segnale provenienti da altre cellule 4
Le cellule animali si inviano segnali in vari modi Breve raggio Lungo raggio La risposta di una cellula può essere rapida o lenta Segnale influenza aività proteine già presena nella cellula bersaglio CambiamenA espressione genica e sintesi di nuove proteine Contrazione muscolo scheletrico Secrezione ghiandole salivari Accrescimento e divisione cellulare 5
La cellula è programmata per rispondere a combinazioni specifiche di segnali molecolari extracellulari Cellule diverse possono rispondere in modo diverso allo stesso segnale NEUROTRASMETTITORE 6
TRASDUZIONE DEL SEGNALE Le vie di trasduzione del segnale portano all amplificazione delle risposte 7
Molecole segnale Lipofiliche A;raversa la membrana Molecole segnale idrofiliche 8
Molecole segnale che acvano i rece)ori intracellulari: ü Ossido di azoto (NO); ü Ormoni steroidei. Ossido di Azoto (NO) - Gas disciolto - Prodo;o secondario del metabolismo dell amminoacido arginina - Passa facilmente a;raverso le membrane - Le cellule endoteliali dei vasi lo rilasciano come messaggero per le cellule - muscolari lisce ( che si rilassano ad aumentano il flusso sanguigno. 9
I rece)ori nucleari re - sono rece;ori capaci di legarsi dire;amente al DNA (omodimeri o eterodimeri) - Controllano l espressione genica Molecole grandi o idrofiliche Necessitano di un rece$ore sulla superficie cellulare Legame ligando- rece)ore causa cambiamento nel rece)ore Il segnale viene trasmesso all interno della cellula senza che la molecola segnale vi penetri 10
I rece)ori di superfice Primi messaggeri Secondi messaggeri Amp Ciclico Ca 2+ diacilclicerolo Solubili in acqua Lipo solubili Secondi messaggeri Proteine di segnalazione intracellulare Le 3 classi principali di Rece)ori di superficie Convertono i segnali chimici in elettrici GTP convertito a GDP per attivare le sub-unità funzionali camp Il ligando induce l attivazione di un enzima a l l a l t r a estremità del recettore Chinasi, lipasi, etc 11
Proteine di segnalazione intracellulare Via di segnalazione: dal RECETTORE di superficie al NUCLEO TRASMISSIONE TRASDUZIONE E AMPLIFICAZIONE INTEGRAZIONE DIFFUSIONE ANCORAGGIO MODULAZIONE Proteine di segnalazione intracellulare Interru)ori molecolari Proteine acvate/inacvate da FOSFORILAZIONE Proteine che legano GTP Proteina chinasi Proteina fosfatasi Legame con GTP Idrolisi del GTP Serina/Treonina chinasi Tirosina Chinasi Proteine trimeriche che legano GTP (proteine G) Proteine monomeriche 12
Rece)ori accoppiau a canali ionici Trasformano segnale chimico (neurotrasmeitore) in segnale ele;rico (producono una differenza di potenziale tra le 2 facce della membrana) Rece)ori accoppiau a proteine G - Famiglia grandissima di recettori: 700 nell uomo, 1000 nei topi solo per percezione olfattiva - mediano segnali di ormoni, mediatori locali e neurotrasmettitori che possono essere proteine, piccoli peptidi, amminoacidi - la metà dei farmaci noti agisce sui GPCR - La stessa molecola segnale può attivare diversi GPCR - 9 GPCR sono attivati dalla adrenalina - 5 dalla acetilcolina - 14 dalla serotonina 13
GPCR Dominio extracellulare capace di legare la molecola segnale 7 α- eliche che a;raversano la membrana plasmaaca Un dominio citosolico che induce l aivazione della proteina G adiacente Proteina G Legate al lato citoplasmaaco della membrana CosAtuite da: subunità α complesso βγ 14
Proteine G possono regolare direttamente canali ionici 15
Proteine G possono attivare enzimi legati alla membrana SECONDI MESSAGGERI Ex. Adenilato ciclasi responsabile della produzione di camp fosfolipasi C inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG) Vie aivate da GPCR che usano piccoli mediatori intracellulari AMP CICLICO (camp) [ ] camp 10-7 M un segnale extracellulare può aumentarne la concentrazione fino a 20 volte G s = samola l aività dell adenilato ciclasi G i = inibisce l aività Esempi di risposte cellulari mediate da camp Tessuto bersaglio molecola segnale risposta principale 16
Trasduzione del segnale mediata da camp 17
camp esercita i suoi effetti attivando una proteina chinasi dipendente da AMP ciclico (PKA) ATTIVAZIONE DELLA PKA Subunità cataliuca Subunità regolatrici 18
EFFETTI RAPIDI (secondi) dell attivazione della cascata del camp Nel muscolo scheletrico l adrenalina stimola la degradazione del glicogeno EFFETTI LENTI (minuti/ore) dell attivazione della cascata del camp Attivazione della trascrizione genica 19
La fosfolipasi C attiva due vie di segnalazione Acido arachidonico (AA): - secondo messaggero - sintesi di piccoli messaggeri lipidici (eicosanoidi) Gli ioni Calcio sono importanti messaggeri Cellula non stimolata: concentrazione bassa nel citosol Cellula stimolata: apertura canali e aumento concentrazione induce modificazioni proteine sensibili al Calcio: ex. CALMODULINA Proteina chinasi dipendente da Ca2+/ calmodulina 20
Rece)ori accoppiau a enzimi - Proteine transmembrana (1 solo segmento) - Dominio citoplasmaaco può avere aività enzimaaca o formare un complesso con proteine che hanno aività enzimaaca - Generano risposte lente (ore) - L effe;o finale è spesso rappresentato da una modificazione dell espressione genica - QuesA rece;ori autofosforilano residui di Arosina presena nel loro dominio citosolico e possono fosforilare anche varie proteine substrato Sei classi principali di rece)ori accoppiau ad enzimi: 1. Rece;ori Arosina chinasi; 2. Rece;ori associaa a Arosina chinasi; 3. Rece;ori con aività serina/treonina chinasica; 4. Rece;ori associaa a isadina chinasi; 5. Rece;ori guanilico ciclasi; 6. Tirosina fosfatasi simili a rece;ori. 21
Rece)ori di membrana con acvità Urosin- chinasica (RTK) Il legame con il ligando induce l aività Arosin- chinasica e la cosidde;a autofosforilazione del dominio citoplasmaaco del rece;ore. Il rece;ore aivato può anche fosforilare altre proteine substrato. Alcune proteine di segnalazione che agiscono tramite TRK ALCUNE SOTTOFAMIGLIE DI RTK 22
Recettori- tirosina chinasi (RTK) La rimozione dei gruppi fosfato da parte delle FOSFATASI inattiva RTK e termina la risposta Gli RTK attivano la Ras Le proteine Ras sono delle GTPasi che agiscono a valle dei RTK. Analogamente alle proteine G, vengono attivate dalla fosforilazione del GDP a GTP. La Ras è una GTPasi monomerica 23
Proteine Ras determinano l attivazione di una proteina chinasi e la conseguente fosforilazione di specifici substrati. A loro volta, questi causano una specifica risposta cellulare, quale il cambiamento dell attività metabolica, variazioni della struttura e delle funzioni del citoscheletro, oppure la modulazione dell espressione genica. L attivazione di Ras è mediata da due proteine, GEF (Guanine nucleotide exchange factor) e GAP (GTPase activating protein) L attivazione di Ras attiva la cascata delle MAP chinasi (Proteine chinasi attivate da mitogeni) 24
Gli RTK attivano le vie di segnalazione fosfoinositide 3- chinasi Akt (Proteina chinasi B) (PKB) PKB 1. Promuove crescita e sopravvivenza cellulare 25
2. Stimola le cellule ad aumentare di dimensione attivando Tor Tor = Target of Rapamicin Alcuni recettori accoppiati ad enzimi attivano proteine regolatrici (STAT) che vanno direttamente nel nucleo e stimolano la trascrizione di specifici geni Ex. citochine ed ormoni 26
Molteplici sono le interazioni tra le vie di segnalazione 27