Il Progetto DIANA e l esperienza di Cascina Rosa: principi nutrizionali nell attività di prevenzione sui pazienti

Il Progetto DIANA e l esperienza di Cascina Rosa: principi nutrizionali nell attività di prevenzione sui pazienti Patrizia Pasanisi, MD, MSc

La dieta influenza l iniziazione e la promozione dei tumori con differenti meccanismi n-nitroso composti Radicali liberi, Ferro Idrocarburi aromatici Amine eterocicliche Sostanze Pro-ossidanti..Carotenoidi cancerogene Antiossidanti Se, Vit E, Vit C Glicosinolati Enzimi di Modulatori del Polifenoli fase 1 e 2 DNA ciclo cellulare Vit B12, B6 Metilazione Proliferazione Poliamine Acido folico Riparazione DIETA Espressione Differenziazione Vit D Insulina genica Angiogenesi Indoli Fattori Ambiente Apoptosi Grassi saturi di crescita interno Zucchero Ormoni Infiammazione Omega-6/3, Zn Farine raffinate sessuali Immunità Proteine animali Fitoestrogeni Pre/pro-biotici

Fattori ormonali, metabolici e nutrizionali e carcinoma mammario Sindrome metabolica Insulina Fattori di crescita Carcinoma mammario e sue recidive Grassi saturi Alcol Ormoni sessuali Obesità Pasanisi P. et al., 2010 Sedentarietà

Obesità

Meta-analysis and pooled HR of the effect of obesity on overall survival in breast cancer patients Protani M et al., 2010

Sestak I et al. JCO 2010 Obesità e prognosi

Attività fisica La sedentarietà aumenta il rischio di CM sia prima che dopo la menopausa (Vainio H & Bianchini F., 2002) L attività fisica è un importante fattore di protezione per il CM sia prima che dopo la menopausa (WCRF, 2007) Stronger evidence for an effect of physical activity Reduces body fat, insulin resistance, sex hormones Improves pulmonary function Emerging, or limited evidence for an effect of physical activity Reduces Insulin-like growth factors (IGF), adipokines, chronic lowgrade inflammation, oxidative stress Improves immune function, antioxidant defence and DNA repair, gastrointestinal transit time

Attività fisica e prognosi 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 * * * * * * Holmes et al. Holick et al. 0,3 0,2 0,1 0 Sedentary life-style 1 2 3 4 5 30 min/die di camminata veloce

Survival % Sopravvivenza libera da recidive o nuovi tumori a seconda del livello di testosterone in 194 pazienti postmenopausali operate per CM (97) 100 (97) (86) (76) (65) 75 (81) (38) (7) (61) 50 (43) Testosterone < 0.40 ng/ml (25) 25 Testosterone 0.40 ng/ml (5) 0 Log - rank test: P = 0.004 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Follow-up (y) NOTE. Cancer-event-free survival was estimated by the Kaplan-Meier method; events considered were: local relapse, regional relapse, distant metastases, ipsilateral breast cancer, contralateral breast cancer, and second primary cancer at non breast site. In parentheses the number of women at risk. (Micheli et al JCO, June 2007)

DIANA-2: Rischio di recidiva in funzione delle variabili al baseline HR Pvalue * ** Testosterone 7.82 0.00 Estradiolo 1.96 0.99 0.98 SHBG 0.53 0.73 0.49 Insulina 1.59 1.91 0.18 IGF-I 1.34 1.10 0.83 Pdgf 1.93 2.19 0.09 Sindrome metabolica 2.69 3.01 0.02 * Aggiustato per T, N, ER, PR ** aggiustato anche per testosterone (Berrino F. et al., Int J Cancer 2005; Pasanisi P. et al Int J Cancer 2006)

Conseguenze metaboliche dell obesità Sindrome da Insulino-Resistenza, è caratterizzata da aggregazione di 3 o più disordini metabolici Distribuzione viscerale del tessuto adiposo Iperlipemia Intolleranza al glucosio e/o ridotta sensibilità insulinica Ipertensione arteriosa Circonferenza vita 88 cm 102 cm Colesterolo totale 200 mg/dl HDL 50 mg/dl 40 mg/dl Trigliceridi 150 mg/dl Glicemia a digiuno 100 mg/dl Sistolica 130 Distolica 85

SINDROME METABOLICA

Cambiamenti nel passaggio menopausale Circonferenza vita HDL Glicemia Trigliceridi Pressione arteriosa Janssen E et al, 2008

Grassi saturi Riccardi Clin Nutr 2004 Acidi grassi trans Hunter Lipids 2006 Acidi grassi ω-3 Carpentier AJCN 2006 Bevande alcoliche Davies JAMA 2002 Cibi ad alto Indice Glicemico McAuley J Lip Res 2006 Eccesso di sale Townsend Clin Sci 2007 Acidi grassi monoinsaturi Pérez-Jiménez Diabetologia 2001 Proteine in eccesso Tremblay 2007 Attività fisica Barnard 2003

Rischio di carcinoma mammario (ORDET, Agnoli, 2009) e di recidive (DIANA-2, Pasanisi, 2006) in presenza di sindrome metabolica e di testosterone alto 7 6 5 * 4 3 2 * * incidenza recidive 1 0 Sindrome Met NO SI NO SI Testosterone basso basso alto alto * = limite di confidenza inferiore >1 *

Il rischio di recidiva aumenta con i livelli di insulina nel siero

Meta-analysis analysis of 17 cohort studies in 12 countries on serum IGF-I I levels and subsequent breast cancer Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. RR by fifth of IGF-I serum concentration *

RR di recidiva di CM (DIANA2) in funzione dei livelli basali di IGF-I I e PDGF (sopra o sotto il valore mediano) 7 6 5 Fattori di crescita * 4 3 2 1 * RR RR Testosterone IGF-I 0 low high low high PDGF low low high high Pasanisi P. et al., CEBP 2008 * 95%CI >1

Meccanismi che legano dieta-ormoni-fattori di crescita stile di vita e dieta dieta ipercalorica occidentale proteine animali IGF-I zuccheri raffinati & grassi saturi resistenza IGFBP 1 e 2 IGF-I insulinica basse libero obesita estrogeni iperandrogenismo & Estrogeni SHBG bassa liberi Proliferazione

MA ALLORA CHE COSA DEVO FARE??

RACCOMANDAZIONI Evitare Aumento di peso Bevande zuccherate Carni conservate Limitare Cibi ipercalorici Carni rosse Alcol Sale Consumare quotidianamente Cereali integrali Legumi Verdure non amidacee Frutta

Strategia Nutrizionale DIANA Ridurre le calorie privilegiando alimenti che saziano molto, come cereali non raffinati, legumi e verdure Ridurre i cibi ad alto indice glicemico o insulinemico (farine raffinate, patate, riso bianco, fiocchi di mais, zucchero e latte) e consumare piuttosto cereali integrali (riso, orzo, miglio, avena, farro, e inoltre grano saraceno e quinoa), legumi (ogni tipo, inclusi i prodotti tradizionali di soia), verdure Ridurre le fonti di grassi saturi (carni rosse e salumi, latte e latticini) e consumare piuttosto olio extravergine di oliva, semi oleaginosi, latti di cereali Ridurre le proteine, in particolare quelle di origine animale (eccetto il pesce) Praticare quotidianamente attività fisica di moderata intensità per almeno 30 minuti e diminuire le attività sedentarie di almeno 30 minuti al giorno

DIANA (Dieta e Androgeni) FINALITA : abbassare i parametri ormonali e metabolici di rischio per il CM attraverso la modulazione del sistema insulina-fattori di crescita-ormoni Studi controllati di intervento alimentare basati sulla tradizione mediterranea e macrobiotica DIANA-1 (104 donne sane postmenopausali): prova che è possibile ridurre la biodisponibilità di ormoni sessuali e di fattori di crescita DIANA-2 (110 pazienti operate di CM): suggerisce la possibilità di ridurre le recidive DIANA-3: (90 donne sane premenopausali) suggerisce la possibilità di ridurre l IGF-I DIANA-4: (15.000 donne sane ad alto rischio) DIANA-5: (2.000 pazienti operate di CM ad alto rischio metabolico di recidive )

Disegno dello studio 2019 N= 595 N= 713 N= 711

Soggetti e Metodi 1 anno GRUPPO di INTERVENTO INTERVENTO ALIMENTARE: - pasti comunitari - conferenze a carattere scientifico - corsi di cucina - diari giornalieri ATTIVITÀ FISICA - lezioni - contapassi - Holter Metabolico GRUPPO di CONTROLLO Diari giornalieri Holter Metabolico (25% delle donne incluse nel gruppo) Visita antropometrica, prelievo ematico valutazione dispendio energetico Questionario di follow-up (eventuali recidive)

Risultati: Caratteristiche antropometriche ed ematochimiche della popolazione DIANA5 (2019 donne) al baseline

Risultati: Caratteristiche della popolazione * DIANA 5 al baseline stratificando per stadio della malattia Variabili Stadio I (n:873) Stadio IIA (n:541) Stadio IIB (n:408) Età (anni) 52,4 8,4 51,9 8,0 50,1 7,8 Peso (Kg) 65,1 12,2 67,3 11,9 68,0 12,8 Circonferenza vita (cm) 83,4 12,3 85,0 12,1 86,0 12,8 Glicemia (mg/dl) 92,4 16,1 93,9 19,7 93,9 14,9 Colesterolo tot. (mg/dl) 206,1 36,7 209,5 36,8 212,3 38,5 HDL (mg/dl) 64,3 16,5 61,6 14,9 61,5 15,4 LDL (mg/dl) 123,1 35,5 126,5 36,2 129,2 37,4 Trigliceridi (mg/dl) 97,3 66,5 106,8 68,9 108,4 62,5 Insulina (μu/ml) 7,5 4,6 8,8 11,9 8,9 6,9 Testosterone (ng/ml) 0,30 0,2 0,30 0,2 0,29 0,2 Sindrome metabolica componenti (%) 0 1-2 3+ 40,0 43,5 16,5 34,1 45,1 20,8 31,8 47,7 20,5 * 1822 donne con cartella clinica completa

Risultati: Frequenza di consumo al 24h di reclutamento stratificando per SM al baseline No Sindrome Metabolica n=1460 Sindrome Metabolica n=332 P* Pattern Occidentale 2,9 ± 2,1 3,07 ± 2,0 0,17 Farine raffinate 1,94 ± 1,4 2,10 ± 1,3 0,06 Prodotti integrali 0,75 ± 1,1 0,49 ± 0,9 <0.01 Legumi 0,33 ± 0,6 0,27 ± 0,6 0,14 Prodotti animali 2,20 ± 1,5 2,40 ± 1,4 0,01 Pesce 0,36 ± 0,6 0,32 ± 0,5 0,23 Verdura 1,84 ± 1,5 1,60 ± 1,3 <0.01 Frutta 2,50 ± 1,7 2,60 ± 1,7 0,66 Noci e semi 0,30± 0,5 0,19± 0,4 <0.01 * p del t-test

Risultati: Risultati relativi al confronto randomizzato al termine del primo anno di intervento (891 donne). (Variabili) Differenza (n=461) Differenza (n=430) P * Peso (Kg) -2,46-1,00 <0.01 Circonf. vita (cm) -2,85-1,16 <0.01 Press. Min (mm/hg) -1,69-0.71 0,14 Press. Max (mm/hg) -1,20 +0,22 0,16 Glicemia (mg/dl) -0,74-0,05 0,33 Colest.tot. (mg/dl) -7,98-5,15 0,13 HDL (mg/dl) +0,23-0,10 0,62 LDL (mg/dl) -5,33-4,56 0,69 Trigliceridi (mg/dl) -17,13-8,06 0,02 *p aggiustato per età, BMI al baseline (ANOVA).

Risultati: Numero di recidive attualmente registrate nella popolazione DIANA 5 Numero di recidive INTERVENTO (n=711) CONTROLLO (n=713) OSSERVAZIONE (n= 595) Controlaterale 4 5 1 Omolaterale 8 8 0 Metastasi 16 18 7 Altri tumori 4 6 2 Totale 32 37 10 Registrate 67 recidive della patologia mammaria +12 nuovi tumori in altre sedi

Risultati: Rischio di recidiva in funzione delle variabili metaboliche e/o ormonali ad alto rischio di baseline. *RR: rischio relativo aggiustato per età, ER, stadio **IC: intervallo di confidenza.

GRAZIE PER l ATTENZIONE

Attività fisica dopo la diagnosi e mortalità per CM