Corso di Patologia Sistematica II Andrologia Medica Costanzo Moretti CRIPTORCHIDISMO
Definizione Per criptorchidismo si intende l assenza unilaterale o bilaterale dei testicoli nello scroto a causa di un difetto della normale discesa testicolare dall anello genitale attraverso l anello inguinale esterno. L adolescente criptorchide presenta testicoli che si trovano a 4 cm o più al di sotto del tubercolo pubico. Le sequele del criptorchidismo dipendono dalla sede ove la discesa si arresta: intra-addominale, i canalicolare, l altoscrotale, all ingresso scrotale.
Incidenza Circa il 3% dei maschi nati a termine. Considerare però che il completamento lt t della dll discesa testicolare ti si verifica durante le prime settimane dopo la nascita, dunque l incidenza del criptorchidismo a 6 e 9 mesi e nell uomo adulto sale (0.7 0.8%).
Considerazioni patogenetiche Le cause della non corretta discesa testicolare non sono tutte note. Il testicolo criptorchide funziona male sia per quel che concerne la secrezione di androgeni che la spermatogenesi (è nato prima l uovo o la gallina?). Il criptorchidismo è presente in alta frequenza associato a difetti congeniti che impediscono la virilizzazione (mutazioni che alterano il funzionamento del recettore per gli androgeni [AR]), ma bambini bi i criptorchidi raramente presentano mutazioni del gene che predice AR. Il criptorchidismo si associa a sindromi in cui la pressione addominale è inadeguata (Prune-Belly)
3 wk old embryo 79aa HMG-box 204aa Cromosoma Y EPITELIO CELOMICO cellule e germinali derivanti dalle primitive cellule ectodermiche cellule somatiche cellule l di supporto che derivano dallo epitelio celomico dell anello gonadale cellule stromali del mesenchima
Geni coinvolti nella differenziazione sessuale dei mammiferi Gene Prodotto Fenotipo in caso di assenza FORMAZIONE DELLA GONADE BIPOTENZIALE Lhx9 1q Fattore di trascrizione Blocco dello sviluppo dell anello genitale Lim1 11p Fattore di trascrizione Assenza di reni ed anelli genitali Emx2 10q Fattore di trascrizione Blocco dello sviluppo di reni ed anello genitale Sf1 9q Fattore di trascrizione Blocco dello sviluppo di anello genitale e reni Wt1 11p Fattore di trascrizione Blocco nello sviluppo di reni, milza, surreni. Insufficienza cardiaca VIE DI DETERMINAZIONE TESTICOLARE SRY Yp Fattore di trascrizione Sex reverse maschio-femmina Sox9 17q Fattore di trascrizione Sex reverse maschio-femmina e dismorfismi scheletrici Wt1 11p Fattore di trascrizione Sex reverse maschio-femmina e difetti renali M33 17q Fattore di trascrizione Sex reverse maschio-femmina Sf1 9q Fattore di trascrizione Sex reverse maschio-femmina ed insufficienza surrenalica DMRT1 9p Fattore di trascrizione Sex reverse maschio-femmina Assenza di Sertoli e cellule germinali Fgf9 13q Molecola di segnale Sex reverse maschio-femmina/disgenesia gonadica, difetti polmonari AMH 19p Molecola di segnale No sex reverse persistenza di residui Mulleriani in individui XY ATRX Xq Elicasi Sex reverse maschio-femmina ritardo mentale alfa talassemia DAX1 Xp Recettore nucleare Progressiva degenerazione dell epitelio genitale testicolare VIE DI DETERMINAZIONE OVARICA Wnt4 1p Molecola di segnale in topi XX sintesi di testosterone e sviluppo di dotti maschili Gdf9 5p Molecola di segnale Assenza di sviluppo follicolare ovarico FoxL2 3q Fattore di trascrizione Resistenza ovarica sex reverse femmina-maschio
Differenziazione sessuale Time-line in maschio e femmina Sett Maschio Femmina 4 Cordoni sessuali 4-5 Migrazione delle cell germinali dallo endoderma del sacco vitellino alle gonadi 4-6 Seno uro-genitale 7 Cellule stromali mesonefriche (diverranno Leydig) invadono le gonadi 8-10 Le cellule di Sertoli producono Fusione dei dotti mulleriani AMH le Leydig testosterone fornix della vagina 10 Inizio secrzione LH. Crescita del tubercolo genitale. Fusione delle pieghe genitali. Inizio della discesa testicolare. Formazione della prostata dal seno urogenitale 11-12 Pulsatilità LH. Recettore hcg Migrazione delle cellule germinali dall endoderma dorsale del sacco vitellino 12-16 Picco della secrezione di T Si forma l utero nella porzione fusa dei dotti di Muller. Primi follicoli ovarici 20 Picco dei follicoli ovarici. follicoli primordiali con cellule della granulosa. Vagina pienamente canalizzata. 25-35 Completamento della discesa testicolare. Proseguimento della crescita peniena Presenza di
Omologie degli organi genitali esterni 60-80 gg 20-25 sett
DISCESA DEI TESTICOLI - A MIGRAZIONE Erneazione della cavità celomica 1 transaddominale (10-15 settimana) 2 inguinoscrotale (26-35 settimana) GUBERNACULUM La porzione caudale del mesonefro che degenera forma una fascia legamentosa che è continua con una banda di mesenchima che si estende nel rigonfiamento genitale.
DISCESA DEI TESTICOLI - A Il processo vaginalis si forma attraverso la parete addominale ventrale lungo il corso di ciascun gubernaculum Funzioni del gubernaculum 1. Previene il movimento verso l alto dei testicoli 2. Può essere determinante nel tirare giù la gonade verso il limite della parete anteriore
DISCESA DEI TESTICOLI - B La aumentata pressione intra addominale crea una erneazione e l ingrossamento del processus vaginalis la formazione dei canali inguinali L apertura attraverso la fascia trasversale forma l anello Lapertura attraverso la fascia trasversale forma l anello inguinale interno. L apertura attraverso le aponeurosi del muscolo obliquo esterno forma l anello inguinale esterno
DISCESA DEI TESTICOLI - C Lo spessore del gubernaculum si incrementa sino a che l ampiezza del canale inguinale si avvicina a quella dei testicoli Nell embrione umano il movimento dei testicoli dalla cavità addominale attraverso il canale inguinale sino a dentro lo scroto usualmente interviene durante il settimo mese di gestazione, procede con la degenerazione della porzione del gubernaculum in contatto con l epididimo ed il testicolo. Il continuo sviluppo della muscolatura addominale causa la chiusura degli anelli inguinali e la obliterazione del processus vaginalis che si verifica alla nascita
Fattori che contribuiscono alla discesa testicolare Ormone antimulleriano (AMH o MIF) Sintetizzato nel tubulo seminifero embrionario, controlla la degenerazione della porzione prossimale del ripiegamento peritoneale. Assente attività biologica di AMH comporta testicoli localizzati nello spazio retroperitoneale Insulin-like lik factor 3 (InsL3) Pressione intraddominale Azione biologica degli androgeni
Criptorchidismo 1.Intra addominale (10%) 2.Canalicolare (20%) 3Altoscrotale 3.Alto-scrotale (40%) 4.Ingresso scrotale (30%) Non può essere palpato (solo esplorazione chirurgica) Impone il cariogramma Testosterone basale e dopo HCG Se unilaterale va distinto dalla disgenesia gonadica mista in cui i testicoli sono presenti solo da un lato e dall altro residui tessuto gonadico Ha attraversato l anello inguinale esterno ed è presente nel canale inguinale Si muove nel canale sino a raggiungere la parte superiore dello scroto Incapace di superare l anello inguinale esterno Difficile da palpare 1 2 4 La mancanza di discesa è dovuta ad una barriera fisica formata da una corda che si crea tra la tasca inguinale e la parte interna della fascia scrotale. Lungo la via di discesa non raggiunge la base dello scroto Più piccolo del controlaterale Può retrarsi nel canale inguinale Il testicolo destro è più interessato del sinistro 3
Da un punto di vista istologico diminuzione del volume dei tubuli seminiferi ed del numero di spermatogoni, incremento del tessuto peritubulare. Alcuni tubuli contengono solo cellule di Sertoli Normali cellule di Leydig La gravità delle anomalie è proporzionale al tempo di ritenzione
Sindrome da disgenesia testicolare (the oestrogen hypothesis ) Esposizione fetale agli estrogeni! +2-4% criptorchidismo ipospadia +0.3/0.7% oligospermia cancro del testicolo Nil Niels Skakkebaek Skkkb k Lancet - 1993 +0.3/0.8%
Azione biologica degli steroidi
Patogenesi della sindrome da disgenesia testicolare 1. Innalzato feed-back negativo 2. Insufficiente sviluppo delle cellule di Leydig ed inadeguata produzione di testosterone 3. Riduzione della produzione di androgeni 4. Riduzione della espressione del recettore androgenico 5. Soppressione InsL3 (relaxin-like) Inquinanti ambientali Iperproduzione endogena
Sequele Circa il 10% dei tumori testicolari origina in un testicolo criptorchide, ed il più alto rischio è associato alla ritensione intra-addominale. Queste neoplasie spesso coinvolgono le cellule germinali (seminomi o carcinomi embrionari). In caso di gonadectomia considerare lo sviluppo precoce della neoplasia. In un quinto dei casi il testicolo controlaterale normalmente disceso può comunque essere sede di un tumore. La possibilità comunque di sviluppo di un tumore in un testicolo criptorchide è molto rara anche se un follow-up prolungato è consigliabile. Nell uomo in cui un testicolo è criptorchide può essere presente una riduzione qualitativa della spermatogenesi anche se il rimanente testicolo è posizionato fisiologicamente nello scroto.
Diagnosi differenziale con anorchia Inibina B ed AMH molto importanti FSH / LH e testosterone importanti Test all HCG utile Studi di immagine i (RMN) Esplorazione chirurgica
Diagnosi differenziale pseudocriptorchidismo (testicolo retrattile) anorchia bilaterale (vanishing testis) forme virilizzanti della iperplasia surrenale congenita (cariotipo!)
Diagnosi differenziale Testicolo ectopico Raramente il testicolo può deviare dalla sua normale via di discesa ed assumere e una localizzazione a ione ectopica Sedi ectopiche più comuni: Perineo Canale femorale Tasca inguinale superficiale Area prepubica Scroto controlaterale
Trattamento Inibina B!!! Il trattamento può essere medico e/o chirurgico e dovrebbe essere intrapreso prima dei 5 anni di età. In caso di testicolo intra-addominale monolaterale o bilaterale deve essere esclusa la vanishing testis syndrome e riportato il testicolo nello scroto. I testicoli ti che non possono essere riportati ti nell addome vengono rimossi per orchidopessi Trattamento medico Gonadotropina corionica - hcg (stimola il testosterone endogeno) GnRHa intranasale Apoptosi delle cellule germinali!!