Fibrillazione ill i atriale: novità nella terapia medica Dipartimento di Emergenza SC di Cardiologia ASL BI Biella Marco Marcolongo
Atrial Fibrillation and Stroke La FA è responsabile di 1/6 di tutti tti gli strokes Warfarin riduce l incidenza di stroke del 64% ma - significativo incremento del rischio emorragico - difficoltà nella gestione della terapia Solo il 50% dei pazienti eleggibili riceve warfarin Una terapia alternativa è necessaria
Miles stones in antithrombotic therapy
ROCKET AF Rivaroxaban once day vs warfarin in stroke and systemic embolism prevention 14264 pts FA non valvolare 45 paesi nel mondo (139 centri italiani) Età media 73 aa (ultrasettantenni tt t oltre 43%) Donne 40% 53% con pregressi stroke o TIA FU medio: 19 mesi Conclusioni: non differenze significative nella prevenzione di stroke o Conclusioni: non differenze significative nella prevenzione di stroke o embolia sistemica con incidenza di sanguinamenti maggiori uguale nei due gruppi.
ROCKET AF Ora abbiamo un alternativa al warfarin che si somministra i una sola volta al di, che è altrettanto efficace, che non necessita di monitoraggio i dell INR né delle attenzioni i che si devono porre con warfarin nell associazione con altri farmaci Robert Califf
MULTAQ (dronedarone) Profilo o farmacologico aco og e clinicoco
Dronedarone presenta importanti differenze strutturali con amiodarone DRONEDARONE O (CH 2 ) 3 CH 3 CH 3 SO 2 H N O(CH 2 ) 3 N (CH 2 ) 3 CH 3 Gruppo metansulfonamidico aggiunto per ridurre lipofilia O O (CH 2 ) 3 CH 3 (CH 2 ) 3 CH 3 I O(CH 2 ) 2 N CH 2 CH 3 AMIODARONE O I CH 2 CH 3 Iodio rimosso per migliorare la tollerabilità tiroidea Zareba C. Drugs of Today 2006, 42 (2): 75-86. Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
Profilo farmacologico di Dronedarone Assorbimento Assorbimento del 70%-94% in volontari sani Effetto first-pass con biodisponibilità ibilità assoluta di ~15% T max = 3-6 h a stomaco pieno Cibo incrementa biodisponibilità da 2 a 4 volte Distribuzioneione Alto legame (>99%) alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) Volume di distribuzione medio da 1200 a 1400 L (dopo somministrazione EV) Metabolismo Ampiamente metabolizzato, principalmente da CYP3A4 Metabolita SR35021 (N-debutyl) y)può contribuire a attività farmacologica di dronedarone (3-10 volte meno potente) Escrezione ed eliminazione Principale via di escrezione fecale (84%) Non si riscontra dronedarone immodificato nelle urine Emivita terminale di dronedarone pari a 25-30 h dopo somministrazione ripetuta di 400mg bid; per il metabolita (N-debutil) è di 20-25 25 h Steady-state raggiunto entro 4-8 gg Multaq RCP.
Dronedarone è un bloccante multicanale Il dronedarone possiede le caratteristiche elettrofisiologiche di tutte e quattro le classi Vaughan Williams; esso combina attività cellulari elettrofisiologiche multiple: per quanto riguarda le correnti del K, agisce su: Ikr: canale rettificante rapido, voltaggio dipendente (ventricoli) Iks: canale rettificante t lento, voltaggio dipendente d (ventricoli) Ito: corrente di uscita, voltaggio dipendente: consente la fase 1 di ripolarizzazione rapida precoce Ik(Ach): corrente del K attivata dalla acetilcolina, a sua volta attivata dal legame della acetilcolina col recettore muscarinico M2 (atrio) per quanto riguarda le correnti in entrata, agisce su: Correnti rapide del sodio (effetti di Classe I) Antagonista del canale del calcio L (quelli lenti sono antagonizzati da Dronedarone; quelli veloci da Amiodarone), con effetto calcio-antagonista: dimostra quindi effetti antiaritmici di classe IV antagonizza in modo non competitivo l attività α e β adrenergica (effetti di Classe II) Zareba C Drugs of Today 2006, 42 (2): 75-86.
Dronedarone ha proprietà molteplici Efficacia antiaritmica a livello atriale e ventricolare Effetti di controllo della frequenza Effetti vasodilatatori i Effetti anti-adrenergici Zareba C Drugs of Today 2006, 42 (2): 75-86.
Dronedarone: programma studi clinici Prolungamento del tempo alla recidiva di FA Studio dose ranging DAFNE Prevenzione recidive FA EURIDIS/ADONIS Confronto con amiodarone DIONYSOS Controllo della frequenza Studio Holter ERATO Morbilità - Mortalità Mortalità - Morbilità ATHENA Mortalità - Morbilità in CHF ANDROMEDA Studi clinici per un totale di 6.285 pazienti affetti da FA e FLA, dei quali 3.282 pazienti hanno ricevuto dronedarone e 2875 placebo
Dronedarone Atrial FibrillatioN Study After Dronedarone Atrial FibrillatioN Study After Electrical Cardioversion
Studio DAFNE: Obiettivo DAFNE è uno studio volto a selezionare il dosaggio più efficace di dronedarone nel prevenire le recidive di FA dopo cardioversione nei pazienti con FA persistente Endpoint primario dello studio Tempo alla prima recidiva di FA (durata dell episodio di almeno 10 min e documentato da due differenti ECG) Endpoint secondari dello studio Conversione spontanea di FA dopo la randomizzazione Frequenza in caso di recidiva di FA Incidenza di eventi avversi Touboul P, et al. Eur Heart J. 2003;24:1481-7
Studio DAFNE: Disegno Randomizzazione (n=270) 800mg (400mg BID) 6 mesi Eleggibili pazienti con FA persistente pianificati per cardioversione di elezione 1200mg (600mg BID) 1600mg (800mg BID) Placebo Se il ritmo sinusale non risultava ripristinato dopo 5-7 gg di somministrazione del farmaco, veniva effettuata la cardioversione elettrica Pazienti cardiovertiti con successo hanno continuato il trattamento per 6 mesi Studio prospettico p randomizzato condotto in 50 centri distribuiti in 11 paesi Touboul P, et al. Eur Heart J. 2003;24:1481-7
Studio DAFNE: Dronedarone 400mg bid prolunga in modo statisticamente significativo il tempo alla prima recidiva di FA Pr roporzione pazienti in ritmo s inusale 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 placebo DR 800mg DR 1200mg DR 1600mg 55% RRR 800mg vs placebo (p=0.001) n pazienti esposti 0.0 0 30 60 90 120 150 180 placebo 48 12 11 8 8 7 5 DR 800mg 54 29 26 25 24 21 18 DR 1200mg 54 14 13 12 11 11 9 DR 1600mg 43 15 12 11 11 9 8 Giorni Touboul P, et al. Eur Heart J. 2003;24:1481-7
EURopean Trial In Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the MaIntenance of Sinus Rhythm American-Australian-African Trial with DronedarONe In Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm
Studi EURIDIS ADONIS: Criteri inclusione Criteri esclusione Uomini & donne FA Permanente Età 21 anni In ritmo sinusale per almeno 1 h alla randomizzazione FA Parossistica o persistente (almeno 1 episodio documentato ECG di FA /FLA negli ultimi 3 mesi) Pazienti con pregresso episodio di torsades de pointes Pazienti con bradicardia persistente (meno di 50 bpm) Pazienti con intervallo PR di 0.28 secondi o più Blocco AV di grado 2 (o maggiore) Pazienti in trattamento con antiaritmici classe I or III Pazienti con CHF classe NYHA III o IV Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-99.
Studi EURIDIS ADONIS: conclusioni Ambedue gli studi EURIDIS e ADONIS dimostrano che dronedarone è significativamente più efficace del placebo on top della terapia standard nel prolungare il tempo alla prima recidiva sintomatica e asintomatica in pazienti con FA parossistica e persistente In aggiunta all effetto di controllo del ritmo, dronedarone dimostra una significativa diminuzione nella frequenza ventricolare durante la prima recidiva di FA Dronedarone risulta ben tollerato: Non sono riportate torsades de pointes Incidenza di EA statisticamente non differente rispetto a placebo: - incidenza di insufficienza cardiaca e shock non differente in modo significativo tra i due gruppi - non evidenza di tossicità d organo (polmonare, epatica) - incidenza di ipotiroidismo significativamente inferiore con dronedarone - incidenza di ipercreatininemia superiore con dronedarone Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-99.
Efficacy and Safety of DRonedArone for The COntrol of Ventricular Rate during Atrial Fibrillation study
Obiettivi Obiettivo Primario Valutare l efficacia di dronedarone, aggiunto alla terapia standard*, nel controllo della frequenza ventricolare media nelle 24 ore, in pazienti con FA permanente. Obiettivi Secondari Valutare gli effetti di dronedarone sulla frequenza ventricolare durante esercizio Valutare l impatto del trattamento tt t sulla tolleranza all esercizio i e la tollerabilità di dronedarone * Terapia standard può includere farmaci per controllo della frequenza (beta-bloccanti e/o Caantagonisti e/o digossina), e/o antitrombotici (antagonisti Vit. K e/o aspirina e altri antipiastrinici) e/o altri farmaci come ACEI/ARB e statine. Davy et al. Am Heart J. 2008;156:527.e1-527.e9.
Studio ERATO: Criteri Inclusione Criteri Esclusione Uomini e donne Età 21 anni FA Permanente sintomatica (definita come FA di durata superiore a 6 mesi) per la quale non è prevista cardioversione Pazienti con anamnesi di angina pectoris instabile Pazienti con pregresso episodio di torsades de pointes Potassio plasmatico basale (D0) <3.5 mmol/l) Con frequenza a riposo 80 bpm allo Malattie clinicamente rilevanti a livello screening ematologico, epatico, gastrointestinale, renale, endocrinologico o psichiatrico Trattati con terapia standard (beta bloccanti, Ca-antagonisti, digitale ecc) Blocco AV di grado 3 (oppure con malattia del nodo del seno) Pazienti in trattamento con antiaritmici classe I o III o con qualsiasi potente inibitore del CYP3A4 Pazienti con CHF classe NYHA III o IV Davy JM et al. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9.
Dronedarone riduce significativamente la frequenza ventricolare di 11.7 bpm Valutazione Holter 24-ore 100 Placebo + terapia standard Dronedarone 400mg bid + terapia standard 5 Frequ uenza card diaca (bpm m) 90 80 70-11.7 bpm p<0.0001 0-5 -10-15 basale (b pm) zione dal Varia 60 Basale (B) G14 G14 vs B Davy et al. Am Heart J. 2008;156:527.e1-527.e9.
Dronedarone riduce significativamente la frequenza ventricolare durante esercizio massimale di 24.5 bpm placebo + terapia standard Dronedarone 400mg bid + terapia standard rdiaca (bp pm) Freq quenza ca 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80-24.5 bpm p<0.0001 Basale (B) G14 G14 vs B 5 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 bpm) azione da al basale ( Vari Davy et al. Am Heart J. 2008;156:527.e1-527.e9.
La riduzione nella frequenza cardiaca ottenuta con Dronedarone è mantenuta durante il trattamento a lungo termine placebo + terapia standard (n=89) Dronedarone + terapia standard (n=85) 8 asale (bpm m) Variazi ione dal b 4 0-4 -8-12 -16 0.7-1.3-11.0 p<0.0001 p<0.0001 Giorno14 Mese 4-10.2 Tempo Davy et al. Am Heart J. 2008;156:527.e1-527.e9. Davy et al. Am Heart J. 2008;156:527.e1-527.e9.
ANtiarrhythmic trial with DROnaderone in Moderate to severe CHF Evaluating morbidity DecreAse
Obiettivo ANDROMEDA è uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo condotto in pazienti ad alto rischio, con insufficienza cardiaca (IC) e disfunzione ventricolare sinistra, ospedalizzati per un recente episodio di insufficienza cardiaca scompensata, al fine di valutare l effetto di dronedarone sull incidenza di morte o di ospedalizzazione, dovuta a peggioramento di insufficienza cardiaca I pazienti NON sono stati selezionati sulla base di storia di FLA/FA Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Endpoint dello Studio Endpoint primario Incidenza di morte o di ospedalizzazione aggiudicata per peggioramento di insufficienza cardiaca Endpoint secondari Mortalità da ogni causa Ospedalizzazione per cause cardiovascolari Ospedalizzazione per peggioramento di insufficienza cardiaca Frequenza di eventi di fibrillazione atriale o flutter Morte per aritmia Morte improvvisa Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Andromeda Criteri di inclusione Criteri di esclusione Età 18 anni Pazienti consecutivi ospedalizzati per un nuovo episodio o per peggioramento della IC e grave disfunzione ventricolare sin Con almeno un episodio, nell ambito del mese precedente, di IC scompensata, corrispondente ad classe NYHA III-IV Indice Mobilità Parete 1.2 2 ~ ; FEVS 0.35 Consenso informato scritto WMI: Wall-Motion Index Infarto miocardico acuto avvenuto nei 7 giorni precedenti lo screening Frequenza cardiaca < 50 bpm Intervallo PR >0.28 secondi Blocco SA o blocco AV di secondo o terzo grado in assenza di pacemaker Pregressi episodi di torsades de pointes Intervallo QT corretto >500 msec Livelli sierici di potassio <3.5 mmol per litro Utilizzo di farmaci antiaritmici di classe I o III o farmaci noti per causare torsioni di punta Altre patologie tra cui miocardite acuta, pericardite, etc. Nessuna restrizione correlata alla funzione renale Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Disegno dello studio Randomizzazione dronedarone: placebo=1:1 Interrotto all inizio del 2003 dopo 7 mesi dall inizio dello studio Dronedarone 400mg bid Periodo di screening Visite pianificate ogni 3 mesi Fine studio pianificata placebo Condotto in 72 Centri Ospedalieri in Danimarca, Svezia, Norvegia, Polonia, Olanda e Ungheria Sono stati arruolati 627 pazienti (dronedarone, n=310 e placebo, n=317) su 1000 che erano stati pianificati. Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
Studio ANDROMEDA: risultati Lo studio ANDROMEDA non era uno studio nella FA: i pazienti non sono stati selezionati sulla base di una storia di FA/FLA, ma sulla base della insufficienza cardiaca Alla randomizzazione il 23.2% dei pazienti del gruppo dronedarone e il 26.8% del gruppo placebo aveva FA/FLA (dimostrata con un ECG), mentre all anamnesi FA/FLA (cronica, persistente o parossistica) era riscontrabile rispettivamente nel 36.8% e nel 39.7%. Dopo l arruolamento di 627 pazienti lo studio è stato interrotto prematuramente, quando è stato rilevato che dronedarone era associato con 25 morti (8,1%) rispetto a 12 (3,8%) nel gruppo placebo. L'eccesso di mortalità era prevalentemente legato al peggioramento dello scompenso cardiaco - 10 morti nel gruppo Dronedarone e 2 nel gruppo placebo. L'endpoint primario non differiva significativamente tra i due gruppi, essendosi registrati 53 eventi nel gruppo dronedarone (17,1%) e 40 eventi nel gruppo placebo (12.6%) (HR, 1,38, 95% CI, 0,92-2,09; P = 0,12). La differenza di morti è stata di 13 casi su 627 pazienti complessivi e non può essere escluso che si tratti di un dato casuale, visto che lo studio è stato interrotto prematuramente. Køber L, et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87.
(Le Heuzey J-Y et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605)
Studio DIONYSOS: disegno Studio a breve termine (6-14 mesi) in 504 pazienti con FA persistente, disegnato per fornire un confronto tra il rapporto rischio / beneficio di dronedarone vs amiodarone. Non concepito per valutare morbilità o mortalità CV Disegno a bracci paralleli. Screening per 1 mese quindi trattamento per un minimo di 6 mesi e un massimo di 14 mesi. (Le Heuzey J-Y et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605)
Studio Dyonisos Criteri inclusione pz. con FA persistente documentata (FA 72 ore) con indicazione a cardioversione elettrica e a trattamento antiaritmico e già in terapia OAC (anticoagulanti orali) Criteri esclusione Controindicazioni agli anticoagulanti orali Flutter atriale Fibrillazione atriale parossistica Controindicazione all amiodarone (Le Heuzey J-Y et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605)
Endpoint primario composito efficacia Fallimento terapeutico = 1 Recidiva di FA, corrispondente a cardioversione non riuscita, cardioversione non effettuata entro il giorno 28 e recidiva di FA dopo cardioversione riuscita 2 Interruzione prematura del farmaco in studio per intolleranza o mancanza di efficacia (Le Heuzey J-Y et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605)
Dyonisos: risultati L incidenza dell endpoint primario è stata del 75% nel gruppo dronedarone e del 59% nel gruppo amiodarone a 12 mesi Dronedarone mantiene una larga parte dell efficacia di amiodarone nel mantenimento del ritmo sinusale dopo cardioversione riuscita nella FA persistente La differenza relativa a recidiva di FA post-cardioversione tra dronedarone e amiodarone è di 36.5 vs. 24.3% La interruzione prematura del farmaco in studio dovuta a intolleranza si verifica meno frequentemente nel gruppo dronedarone (10.4 vs. 13.3% del gruppo amiodarone) (Le Heuzey J-Y et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605)
La ridotta incidenza di MSE è principalmente determinata da diminuzione della frequenza di eventi tiroidei, neurologici, cutanei e oculari. Endpoint principali di tollerabilità Dronedarone 400 mg BID (n=249) Amiodarone 600 mg per 28 G poi 200 mg OD (n=255) Numero di pazienti con endpoint 83 (33.3%) 107 (42.0%) Eventi tiroidei 2 (0.8%) 15 (5.9%) Ipotiroidismo 2 (0.8%) 7 (2.7%) Ipertiroidismo 0 3 (1.2%) Test fuori range della funzione tiroidea ( che richiedano intervento medico) 0 5 (2.0%) Eventi neurologici 3 (1.2%) 17 (6.7%) Tremore 0 5(20%) (2.0%) Disturbi del sonno 3 (1.2%) 12 (4.7%) Eventi cutanei 2 (0.8%) 4 (1.6%) Reazione di Fotosensibilità (pelle) 2 (0.8%) 4 (1.6%) Eventi oculari 1 (0.4%) 3 (1.2%) Fotofobia 0 2 (0.8%) Visione sfocata 1 (0.4%) 1 (0.4%) Eventi gastrointestinali 32 (12.9%) 13 (5.1%) Diarrea 20 (8.0%) 5 (2.0%) Nausea 10 (4.0%) 6 (2.4%) Vomito 2 (0.8%) 2 (0.8%) Prematura interruzione dell assunzione del farmaco dovuta a qualunque tipo di evento avverso 13 (5.2%) 28 (11.0%) Eventi ed enzimi epatici (AST/ALT) 30 (12.0%) 27 (10.6%) (Le Heuzey J-Y et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605)
A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patients with Atrial fibrillation/atrial flutter (AF/AFL)
Studio Athena Criteri Inclusione Pazienti ad alto rischio con anamnesi di FA/FLA parossistica o persistente Di età 75 anni con o senza fattori di rischio addizionali Di età 70 anni e con 1 fattori di rischio (ipertensione; diabete; precedente ictus/tia; AS 50 mm; FEVS <0.40) Inizialmente il protocollo consentiva inclusione di pazienti <70 anni di età con fattori di rischio addizionali Il protocollo è stato successivamente emendato per includere solo pazienti di età 70 anni Criteri esclusione FA Permanente Situazione emodinamica instabile (per es. CHF recentemente scompensata) CHF NYHA classe IV Bradicardia <50 bpm e/o PR >0.28 sec Malattia del nodo del seno GFR al basale stimata <10 ml/min Potassiemia <3.5 mmol/l Utilizzo di altri antiaritmici Malattie gravi che riducano l aspettativa di vita Gravidanza o allattamento Rifiuto o incapacità a dare consenso informato Hohnloser SH, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.
Dronedarone riduce significativamente il rischio di ospedalizzazione CV o morte del 24% tiva (%) 50 40 placebo on top di terapia standard * DR 400mg bid on top di terapia standard* In ncidenza cumulat 30 20 10 HR=0.76 p<0.001 24% riduzione rischio relativo 0 Mesi 0 6 12 18 24 30 * Terapia standard può includere farmaci per controllo frequenza (beta-bloccanti e/o Ca-antagonisti e/o digossina) e/o antitrombotici (antagonisti Vit. K e/o aspirina e altri antipiastrinici) e/o altri farmaci come ACEI/ARB e statine follow-up medio 21 ± 5 mesi Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.
Dronedarone riduce significativamente il rischio di morte da ogni causa del 16%, di morte aritmica del 45% e di morte CV del 29% Morte da ogni causa Morte non cardiovascolare Morte cardiovascolare Morte cardiaca non aritmica Morte cardiaca aritmica Vascolare non cardiaca placebo Dronedaron n=2327 e n=2301 HR 95% CI p value 139 116 0.84 0.66; 1.08 0.18 49 53 1.10 0.74; 1.62 0.65 90 63 0.71 0.51; 0.98 0.03 18 17 0.95 0.49; 1.85 0.89 48 26 0.55 0.34; 0.88 0.01 24 20 0.84 0.47; 1.52 0.57 Hohnloser SH et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.