Salvatore Lo Cicero SC Broncopneumotisiologica Grande Ospedale Metropolitano Niguarda Milano Ruolo delle riacutizzazioni di BPCO nella progressione della patologia
Punteggio SGRQ Le riacutizzazioni frequenti alterano lo stato di salute nella BPCO PEGGIORAMENTO 100 Frequenza delle riacutizzazioni: 0 2/anno 80 p < 0,0005 p < 0,001 3 8/anno p < 0,0005 60 p < 0,002 40 20 0 Totale Sintomi Attività Impatto Seemungal T.A. et al.; Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 (5 Pt 1): 1418-22
Frequenti riacutizzazioni sono associate con peggiore qualità della vita, 421 pz, 6 mesi 56 52 nessuna riacutizzazione 1 riacutizzazione 2 riacutizzazioni N=421 SGRQ Score 48 44 40 36 Miglioramento 32 28 0 1 mese 3 mesi 6 mesi Periodo di studio Bourbeau J, et al. Eur Respir J. 2007;30:907-913.
Probabilità di sopravvivenza Maggiore è la frequenza delle riacutizzazioni più alto è il rischio di mortalità nella BPCO 1,0 0 riacutizzazioni 1 2 riacutizzazioni 3 riacutizzazioni 0,8 0,6 p < 0,0002 p < 0,0001 0,4 p = 0,069 0,2 0 0 10 20 30 40 50 60 Tempo (mesi) Soler-Cataluna J.J. et al.; Thorax 2005; 60 (11): 925-31
CRITERI DI ANTHONISEN PER BPCO-R Tipo 1: aumento della dispnea + aumento di volume dell espettorato + purulenza dell espettorato Tipo 2: 2/3 sintomi sopra citati Tipo 3: 1/3 dei sintomi sopra citati + 1 tra: - Aumento della tosse - Infezione alte vie aeree nei 5 giorni precedenti - Aumento wheezing - FR e/o FC aumentate del 20% rispetto al basale Anthonisen NR et al. Ann Inter Med 1987; 106: 196-204
Definizione di riacutizzazione nei trial Torch, Uplift e Inspire Study design TORCH UPLIFT INSPIRE Patient types Age, years 65 65 65 Current smokers, % 43 30 38 Post-bronchodilator FEV 1,% predicted 44 47 39 Reversibility, % predicted 3.7 Not published 2.3 2.6 Permitted medications No ICS or long-acting bronchodilators All respiratory medications except other anticholinergics prn salbutamol, + antibiotics/systemic corticosteroids as needed for exacerbations Definition of exacerbations Symptomatic deterioration requiring treatment with antibiotic agents and/or systemic corticosteroids and/or hospitalization Increase in, or new onset of, >1 respiratory symptom lasting 3 days and requiring treatment with an antibiotic or systemic corticosteroid Symptomatic deterioration requiring treatment with antibiotic agents and/or systemic corticosteroids and/or hospitalization Withdrawal rates Placebo = 43.5% SFC = 33.7% Placebo = 44.6% Tiotropium = 36.2% Tiotropium = 41.7% SFC = 34.5% Calverley, et al. NEJM 2007; Tashkin, et al. NEJM 2008; Wedzicha, et al. AJRCCM 2008
50% DELLE RIACUTIZZAZIONI: NON SEGNALATE 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Totale Segnalate Non segnalate Seemungal TA et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1418-22
RIACUTIZZAZIONE: TERMINE UTILE? Interviste 125 pazienti, FEV 1 medio 40,9%, media 4,6 riacutizzazioni anno precedente 59,2% non comprendeva il termine riacutizzazione 8,8% confondeva con esasperazione 1% 3% 3% 21% 15% 3% 20% 18% Bronchite/infezione Mancanza di fiato Crisi Attacco Panico/nervoso Fatica Riacutizzazione Altro Assente Kessler R, et al. Chest 2006;130:133-42 16%
Caro dottore presento un peggioramento dei sintomi rispetto alle mie condizioni abituali che va oltre la variabilità tra giorno e giorno e ha mostrato un inizio acuto e necessita probabilmente una variazione terapeutica GOOGLE GOLD BPCO Batteri, virus, inquinamento, steroide sistemico, antibiotici, Gram +, Gram -, saturazione, ricovero, NIV, beta lattamico, chinolone, aerosol, short long acting, LAMA,LABA,CSI,Mucolitici
% of Patients Nonostante varie opzioni terapeutiche ECLIPSE: rischio di riacutizzazioni 2138 pz, 3ys 50 Ricoverati per esacerbatione in un anno 47 40 Frequenti esacerbazioni 33 33 30 20 22 18 10 7 0 GOLD stadio 2 (N=945) GOLD stadio 3 (N=900) GOLDstadio 4 (N=293) Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.
Clinical and Immunological Factors in Emphysema Progression Five-Year Prospective Longitudinal Exacerbation Study of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (LES-COPD) Sivasubramanium Bhavani 1, Chu-Lin Tsai 2,3, Sarah Perusich 1, Sean Hesselbacher 1, Harvey Coxson 4, Lavannya Pandit 1,5, David B. Corry 1,5,6,7, and Farrah Kheradmand 1,5,6,7 Annual Change in 6MWD (95% CI) P Value Age, per 1-yr increase 20.5 m (21.1 to 10.17) 0.15 Male sex m (229 to 22.6) 0.02 Smoking status, active vs. former 29.5 m (222 to 12.6) 0.12 Pack-year history, per 10 pack-year increase 21.4 m (22.7 to 10.006) 0.051 BMI, per 1-unit increase 10.8 m (20.03 to 11.7) 0.06 CAD HTN m (225 to 14.5) 26.8 m (217 to 13.7) 0.17 0.20 FEV 1 % predicted, per 1% increase % Emphysema, per 1% increase 10.2 m (20.12 to 10.43) 20.2 m (20.73 to 10.33) 0.26 0.46 IFN-g fold change, per 1-unit increase 23.7 m (29.5 to 12.0) 0.20 IL-17 fold change, per 1-unit increase 23.9 m (28.6 to 10.84) 0.11 IL-6 fold change, per 1-unit increase 27.1 m (212 to 21.9) 0.008 Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 10, pp 1171 1178, Nov 15, 2015
Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 10, pp 1171 1178, Nov 15, 2015 16). When controlling for model variables (age, sex, BMI, smoking status, presence of coronary artery disease, presence of hypertension, percentage FEV1, percentage emphysema, and pack-year smoking history), the only variables predictive of respiratory tract infections (e.g., COPD exacerbations) was FEV1 % predicted (P, 0.0001).
Probabilità di riacutizzazione (%) UPLIFT: probabilità di riacutizzazioni di BPCO 80 60 Tiotropio Placebo 40 20 Hazard ratio = 0,86, (IC 95% 0,81-0,91) p < 0,0001 (log-rank test) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Mese N. a rischio Tiotropio 2986 1996 1496 1223 983 838 709 610 26 Placebo 3006 1815 1284 1010 776 634 545 460 21 Tashkin D.P. et al.; N Engl J Med 2008; 359 (15): 1543-54
Probabilità di riacutizzazione di BPCO (%) Tempo alla prima riacutizzazione 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 N. di pazienti a rischio: Tiotropio Salmeterolo Tiotropio 3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869 Salmeterolo 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657 Vogelmeier C. et al. N Engl J Med 2011; 364 (12):1093-1103 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo all evento (giorni) Hazard ratio = 0,83 (IC 95% 0,77-0,90) p < 0,001 (log-rank test) 17% Riduzione del rischio
% di riacutizzazione moderata-grave oltre le 52 settimane Studio INVIGORATE: indacaterolo vs. tiotropio sul tasso di riacutizzazioni 1 0,9 0,8 0,79 0,7 0,6 0,61 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Indacaterolo (n = 1.529) Tiotropio Handihaler 18 µg (n = 1.543) Decramer M.L. et al.; Lancet Respir Med 2013; 1 (7): 524-33
Odds Ratio per 2 verso 0 riacutizzazioni 7 6 P<0.001 5.72 5 N=2138, 3 ys 4 3 P<0.001 2 P<0.001 P<0.001 2.07 P=0.002 1 1.11 1.07 1.08 0 Riacutizzazioni nel Previous Year precedente anno Exacerbation During FEV1 1 (per (riduzione 100 ml decrease) per 100 ml) SGRQ SGQR Score (per score 4 point (aumento increase) per 4 punti) Storia di reflusso/pirosi Positive History for Reflux/Heartburn Conta White Cell dei Count GB (per increase of 1000/mL) aumento di 1000/ml) ECLIPSE Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.
I fattori predittivi di riacutizzazione batterica Purulenza escreato FEV 1 < 50% > 4 riacutizzazioni/anno Precedenti ricoveri OR 2.27 6.9 4.13 CI 95% 27.2 4.6-60.7 1.5-3.2 1.2-38.5 1.02-16.6 Soler et al. Thorax 2007; 62: 29-35
Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982. Percent With 2 Exacerbations per Patient per Year Tosse e catarro indicano un incrementato rischio di R-BPCO Infiammazione cronica Tosse ed esceato cronici 60 50 40 30 20 10 n. Episodi acuti P < 0.0001 Frequenti Riacutizzazioni 0 321 pz con tpsse e produzione di escreato 112 pz senza tosse e produzione di escreato
Valipour A, et al. Clin Sci. 2008;115:225-232. Incremento biomarkers in 30 patients with stable COPD and 30 with exacerbations Cytokine / marker AECOPD (n =30) Patients with Stable COPD (n=30) VEGFser (pg/ml) 602 (457-883)** 229 (151-310) IL 6 (pg/ml) 3.5 (0.8-6.2)* 2.2 (1.7-2.9) TNF-a (pg/ml) 1.0 (0.7-1.3) 1.3 (0.9-2.3) CRP (mg/l) 6.0 (1-31)** 4.0 (2-6) Fibrinogen (mg/dl) 419 (329-470) 424 (358-459) PBNC count (x10 3 cells/μl) 9.5 (6-12)* 7.0 (5-9) * P<0.05, ** P<0.01 compared to patients with stable COPD and healthy controls
Riacutizzazioni di BPCO: ruolo dei batteri (2) maggiore rilascio di mediatori durante la riacutizzazione IL 8 pg/ml TNFa pg/ml N-Elastasi mu/ml 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 H.influenzae Paraflu M.catarrhalis GNEB Sethi S. Chest 2000;118:1557-1565 Gompertz et al. Thorax 2001 ;56: 36-41
Tecnica di ricostruzione multiplanare (MPR) Studi TAC sullo strato sottile dimostrano che l aumento delle resistenze delle vie aeree nella BPCO è a carico delle piccole vie aeree (6 ordine)
Percentuale di vie aeree contenenti neutrofili, macrofagi, eosinofili La presenza di linfociti T-CD8+ è evidente sin dalle prime fasi di ostruzione bronchiale
PATHOS: riacutizzazioni BUD/FORM (n=2734) SAL/FLU (n=2734) RR (95% CI) NNT = 3.4 Riacutizzazioni 80 109 ** - 26,6% 0.74 (0.69, 0.79) Steroidi orali 63 85 ** - 26% 0.74 (0.68, 0.81) Antibiotici 38 54 ** - 30% 0.70 (0.66, 0.75) Ospedalizzazioni 15 21 ** NNT = 16-29,1% 0.71 (0.65, 0.78) Accessi in PS 2,7 3,4 * - 21% 0.79 (0.71, 0.89) **p<0.0001 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 Event rate per 100 patient-years Eventi per 100 pazienti-anno *p=0.0003 Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, Telg G, Ställberg B, Johansson G. Journal of Internal Medicine 2013 DOI: 10.1111/joim.12067
La terapia con ICS/LABA ha dimostrato di ridurre le riacutizzazioni nei pazienti con BPCO
Rapporto beneficio-rischio dell uso di ICS nella BPCO in relazione all eosinofilia ematica G. Brusselle et al, Lancet RM 2015.
Probabilità di riacutizzazione (%) INDA/GLY ha significativamente ritardato il tempo alla comparsa della prima riacutizzazione vs SFC Pazienti a rischio Tutte Gruppo IND/GLY Gruppo SFC 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Riacutizzazioni moderate o gravi Igruppo ND/GLY Gruppo SFC Riacutizzazioni gravi Gruppo IND/GLY Gruppo SFC Analisi mitt 0 6 12 19 26 32 38 45 52 settimane 1675 763 535 409 281 1679 642 415 313 217 1675 1299 1091 948 711 1679 1210 975 820 608 1675 1679 SFC 50/500 μg b.i.d. IND/GLY 110/50 μg q.d. 1530 1507 1434 Tutte Hazard ratio, 0.84 (95% CI, 0.78-0.91) P<0.001 Moderate o gravi Hazard ratio, 0.78 (95% CI, 0.70-0.86) P<0.001 Hazard ratio, 0.81 (95% CI, 0.66-1.00) P=0.046 1368 Gravi 1138 16% riduzione rischio 22% riduzione rischio 19% riduzione rischio 1389 1303 1071 1. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 2. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary appendix
Riacutizzazioni moderate gravi (tasso annualizzato) INDA/GLY e piu efficace di SFC nella prevenzione delle riacutizzazioni moderategravi, indipendentemente dalla percentuale di eosinofilia al basale 1.5 1.25 RR (95% CI) 0.80 (0.68, 0.93), P=0.004 RR (95% CI) 0.85 (0.75, 0.96), P=0.010 SFC 50/500 µg b.i.d IND/GLY 110/50 µg q.d 1 0.75 0.5 0.25 1,24 1,15 0,99 0,98 0 <2 % eosinofili ematici 2 Analisi mitt 1. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 2. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary appendix
109 pazienti affetti da BPCO moderata e severa seguiti per 4 anni frequent exacerbators 40 ml/anno infrequent exacerbators 32 ml/anno I pazienti frequenti riacutizzatori hanno un declino del FEV1 più rapido dei non frequenti riacutizzatori
Annual Change Declino più rapido del FEV 1 nei p. con maggiore frequenza di riacutizzazioni FEV 1 (ml) Percent Change from Baseline in FEV 1 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0 Infrequent Exacerbators Frequent Exacerbators 1 2 3 4 Years 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 -40.1 * -32.1 Frequent Exacerbators Infrequent Exacerbators *P<0.05 versus infrequent exacerbators Donaldson GC, et al. Thorax. 2002;57:847-852..
Impact of Prolonged Exacerbation Recovery in Chronic Obstructive Pulmonary Disease G C Donaldson1, M Law2, B Kowlessar1, R Singh1, S E Brill1, J P Allinson1, and Jadwiga A. Wedzicha1 All COPD Patients (n=384) Mean SD Age, yr 68.6 8.4 FEV 1, L 1.15 0.47 FEV 1, % predicted 45.7 16.6 FVC, L 2.55 0.84 FEV 1 / FVC 0.459 0.122 Smoking, pack-years 51.9 38.4 Median IQR Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 8, pp 943 950, Oct 15, 2015 Exacerbations per year* 2.13 1.0 3.2 Number of days with diary card data 1,039 660 1,814 Days with diary card data per a year of follow-up 348 318 360 n % Male 246 64.1 Current smokers 122 32.1 Sputum producer 199 52.0
Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 8, pp 943 950, Oct 15, 2015 Time course of peak expiratory flow (PEF) during recovered chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (n = 3,034). (B) Time course of PEF during nonrecovered exacerbations (n = 257).
Punteggio SGRQ totale Recupero più lento dopo una riacutizzazione di BPCO: stato di salute 60 55 50 45 nessuna ulteriore riacutizzazione (n = 299 40 35 30 Basale 4 settimane 12 settimane 26 settimane Riacutizzazione(i) durante il follow-up (n = 133 Le riacutizzazioni causano un recupero più lento dello stato di salute nel lungo termine e hanno un impatto continuo nel tempo Spencer S. et al. Thorax 2003; 58: 589 593
% di ospedalizzazioni per fallimento del trattamento Riacutizzazioni di BPCO: frequenza vs gravità 120 100 80 Gravità 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 N. di riacutizzazioni nel corso di 24 mesi Dewan et al. Chest 2000
Riabilitazione Polmonare Studio Durata del follow-up Risk ratio (95% CI) Peso in % Behnke (14/12) 18 mesi 0.29 (0.10 to 0.82) 37% Man (20/21) 3 mesi 0.17 (0.04 to 0.69) 44% Murphy (13/13) 6 mesi 0.40 (0.09 to 1.70) 19% Overall (47/46) 0.26 (0.12 to 0.54) Chi-Squared 0.70, p=0.71 A favore della riabilitazione.25.5.75 1 1.5 Rischio imprevisto di ricovero ospedaliero A favore di cure usuali Puhan MA, et al. Respir Res. 2005;6:54.
COPD exacerbations (rate/patient/year) ACLIFORM: rate of any-severity COPD exacerbations EXACT HCRU criteria 1,6 RR 0.71* 0,5 RR 0.73 NS 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,3 0,2 0,4 0,2 1,54 1,26 1,40 1,09 0.36 0.41 0.29 0.26 0,0 Placebo Formoterol Aclidinium 0 FDC Placebo Formoterol Aclidinium FDC 12 µg 400 µg 400/12 µg 12 µg 400 µg 400/12 µg FDC 400/12 µg demonstrates a statistically significant reduction of 29% in the rate of any-severity COPD exacerbations (EXACT) compared with placebo (p<0.05) *p<0.05 vs placebo EXACT, Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool; HCRU, healthcare resource utilisation 0,1 Singh et al. BMC Pulm Med 2014;14:178
Proporzione di p. senza riacutizzazione di BPCO per 1 anno Analisi basata sui partecipanti al follow up a 1 anno ( 558 pazienti nel gruppo azitromicina, dei quali 317 (57%) avevano avuto una riacutizzazione, e 559 nel gruppo placebo, dei quali 380 (68%) avevano avuto una riacutizzazione) Frequenza di riacutizzazione di BPCO per persona-anno,1142 pz 1.48 verso 1.83 riacutizzazioni per p./anno, P = 0.01 Albert RK N Engl J Med 2011;365:689-98
No. di riacutizzazioni 500 400 439 * 300 200 325 placebo carbocysteine 100 0 CINA La terapia con carbocisteina determina riduzione di riacutizzazioni nella misura del 24.5% 22 CENTRI 709 PAZIENTI
Caro dottore presento un peggioramento dei sintomi rispetto mie condizioni abituali che va oltre la variabilità tra giorno e giorno e ha mostrato un inizio acuto Nessun problema Antibiotico, steroide sistemico, CSI, LAMA,LABA,Aerosol,erit ro,azitro,moxifloxa,rofu milast, n acetil cisteina, carbocisteina, stop fumo, antinfluenzale, antipneumococcica, riabilitazione,complianc e enpowermwnt, autogestione Nelle prossime 52 settimane potrà valutare una riduzione di tali fenomeni del 279%
EZIOLOGIA DELLE RIACUTIZZAZIONI DI BPCO Batteri 40-50% Virus 30-40% Atipici 5-10% E Sapey, Thorax 2006;61:250 258
Le riacutizzazioni causano morbidità e mortalità Le riacutizzazioni di BPCO portano a: Declino della funzionalità polmonare Aumento dei costi Peggioramento dello stato di salute Aumento del rischio di ospedalizzazione Aumento del rischio di mortalità
Studio SPARK: riduzione del rischio di riacutizzazioni moderate-gravi Tasso di riacutizzazioni moderate-gravi in pazienti con BPCO moderata-grave Wedzicha J.A. et al.; Lancet Respir Med 2013;1(3):199-209
Mortalità cardiovascolare e BPCO For every 10% decrease in FEV1, cardiovascular mortality increases by approximately 28% and nonfatal coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate COPD. Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002
Miglioramento dello stato di salute e della qualità di vita (set di dati combinati) Alla settimana 24 è stato evidenziato un miglioramento dello stato di salute, misurato mediante il questionario SGRQ (St. George s Respiratory Questionnaire), con olodaterolo 5 µg rispetto a placebo (-2,8 U; p < 0,005), ma non con formoterolo (-1,2 U; p = n.s.). Basale (ES): totale di 44,4 (0,5); punteggio dei sintomi: 49,5 (0,6); punteggio di attività: 57,9 (0,5); punteggio dell impatto: 35,0 (0,5).
Disegno dello studio FLAME Studio di 52-settimane, multicentrico, randomizzato, doppio cieco, a gruppi paralleli, double-dummy Periodo di pre-randomizzazione Periodo di trattamento in doppio cieco (52 settimane) Follow up 30-gg (safety) IND/GLY 110/50 μg q.d. Screening Run-in SFC 50/500 µg b.i.d. Giorno 35 a 29 Giorno 28 a 1 Giorno 1-365 Randomizzazione Giorno 366 a giorno 395 Visita 1 Visita 101 Visita 201 12 visite 1. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 2. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary appendix
Definizione di riacutizzazione La riacutizzazione era definita secondo i criteri di Anthonisen 1 : Un peggioramento di due o piu sintomi maggiori per almeno 2 giorni consecutivi: O dispnea; volume espettorato; purulenza dell espettorato Un peggioramento di uno qualsiasi dei sintomi maggiori insieme al peggioramento di almeno uno dei seguenti sintomi minori per almeno 2 giorni consecutivi: gola infiammata; raffreddore (scolo nasale e / o congestione nasale );febbre senza altra causa; tosse; sibilo 1. N Engl J Med. Online May 15, 2016 Supplementary
Severità delle riacutizzazioni Le riacutizzazioni, definite secondo i criteri di Anthonisen 1, erano classificate come: lievi peggioramento dei sintomi per> 2 giorni consecutivi, non trattati con corticosteroidi e / o antibiotici sistemici moderate trattate con corticosteroidi e /o antibiotici sistemici gravi richiedono ricovero ospedaliero o una visita al PS > 24 ore
Probabilità di riacutizzazioni moderate-gravi Buhl R. et al.; Eur respir J 2015; [Epub ahead of print]
Pooled ACLIFORM/AUGMENT: rate of any COPD exacerbations (EXACT questionnaire) AB/FF 400/12 μg demonstrates a statistically significant reduction of 22% in the rate of any exacerbations compared with placebo (p<0.01) **p<0.01 vs placebo Bateman et al. Respiratory Research (2015) 16:92
Pazienti BPCO con FEV1<70% e storia di almeno 1 riacutizzazione nell anno precedente FLUTICASONE FUROATO/VILANTEROLO RIDUZIONE DELLA FREQUENZA DI RIACUTIZZAZIONI Fluticasone Furoato/ Vilanterolo 92/22 mcg - 27% vs broncodilatatore Tasso annuale medio di riacutizzazioni moderate-gravi CONFRONTO: FLUTICASONE FUROATO/VILANTEROLO 184/22 mcg, 92/22 mcg, 46/22 mcg, vs vilanterolo, 2 studi gemelli con analisi integrata pianificata nel disegno DURATA: 52 settimane PAZIENTI: 3255 pazienti con BPCO e FEV 1 medio 45%, almeno 1 riacutizzazione negli ultimi 12 mesi (60% 1 riac, 40% 2 riac), circa 70% in tp con ICS + LABA e/o LAMA) Dransfield M et al. Lancet Respir Med (2013)
CONSEGUENZE DEL PROBLEMA Non aderenza al regime terapeutico prescritto è associata ad aumentata mortalità (Simpson SH. A meta-analysis on the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333: 15: inclusi 21 studi con 46847 pazienti OR 0,56; CI95% 0,50-0,63) Anche in BPCO è dimostrata una associazione fra non-aderenza ai farmaci inalati e mortalità: ad esempio nel TORCH a 3 anni la mortalità era negli aderenti (>80% dosi) era l 11% vs. il 26% dei non aderenti (Vestbo J. Thorax 2009; 64: 939)
Respiratory Medicine 109 (2015) 132 Milla Katajisto a, *, Jukka Koskela a, Ari Lindqvist a, Maritta Kilpelainen Hospital admissions Odd ratio P value* EACOPD in 2009 1.84 0.05 EACOPD in 2010 2.01 0.03 >1EACOPD 2009e2010 2.10 0.05 Pneumonia in 2009 1.05 0.9 Pneumonia in 2010 1.26 0.6 Physical activity in COPD patients decreases shortacting bronchodilator use and the number of exacerbations
Risultati: Riacutizzazioni Riduzione significativa del rischio di riacutizzazione con QVA149 Hazard ratio 0.65; IC 95% 0.44-0.96 QVA149 allontana nel tempo la prima riacutizzazione senza un trattamento di fondo con corticosteroidi inalatori Vogelmeier C et al.. Lancet Respir Med 2013; 1(1): 51-60. Banerji D et al. Chest. 2014;145(3_MeetingAbstracts): 403A
Risultati: Riacutizzazioni QVA149 ha allungato significativamente il tempo di comparsa della prima riacutizzazione moderata o grave del 35% vs. SFC Curve di Kaplan-Meier per il tempo alla prima riacutizzazione moderata o grave nel corso delle 26 settimane di trattamento (full analysis set) IND/GLY IND/GLY Zhong N et al. Int J COPD 2015; 10: 1015-1026
Influenza Vaccination: Risk for Any Exacerbation Evaluation of results from randomised clinical trials indicates that inactivated influenza vaccine reduces exacerbations in COPD patients The magnitude of this benefit is similar to that seen in large observational studies, and was due to a reduction in exacerbations occurring three or more weeks after vaccination, and due to influenza There is a mild increase in transient local adverse effects with vaccination, but no evidence of an increase in early exacerbations Poole PJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;CD002733.
Proporzoione cumulativa di Pazienti senza polmonite Proporzoione cumulativa di Pazienti senza polmonite Vaccinazione pneumococcica: Studio con il vaccino polisaccaridico 23-valente in soggetti immunocompetenti con BPCO 1.00 1.00 Vaccinati = 132 0.95 0.95 Controlli = 114 0.90 0.90 0.85 Patients < 65 yrs 0.85 0.80 0.75 Vaccinati = 91 Controlli = 116 0.80 0.75 Patients with FEV1<40% 0.70 Log rank = 6.68 P=0.0097 0.70 Log rank = 3.85 P=0.0498 (NS) 0 250 500 750 1000 1250 Tempo (giorni) 0 300 600 900 1200 1500 Tempo (giorni) No differences in rates of CAP were found when the entire study population was analyzed Alfageme I, et al. Thorax. 2006;61:189-195.
Associazione fra sintomi, classificazione spirometrica e rischio futuro di riacutizzazioni
Percent of Patients Rischio cardiovascolare Major Adverse CV Events ( MACE ): particolarmente alto in GOLD B e D Ischemia cardiaca Infarto miocardico Morte CV 25 20 20,7 19,5 15 10 5 0 7.0 3,3 0,6 8,2 2,9 10,3 6,3 0,5 10,2 4.0 GOLD A 5126 GOLD B 936 GOLD c 271 GOLD D 292 Lange P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:975-981.
Probabilità di riacutizzazione di BPCO con necessità di ospedalizzazione (%) Tempo alla prima riacutizzazione grave 20 15 Tiotropio Salmeterolo 10 28% Riduzione del rischio 5 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo all evento (giorni) Hazard ratio = 0,72 (IC 95% 0,61-0,85) p < 0,001 (log-rank test) N. di pazienti a rischio: Tiotropio 3707 3564 3453 3359 3285 3217 3177 3125 3066 3017 2977 2984 2663 Salmeterolo 3669 3502 3362 3244 3172 3080 3032 2982 2921 2870 2834 2806 2489 Vogelmeier C. et al. N Engl J Med 2011; 364 (12):1093-1103
Probabilità di morte per qualunque causa (%) Probabilità di morte per qualunque causa In terapia + stato vitale Giorno 1.440 20 15 10 5 Hazard ratio = 0,87 IC 95% 0,76-0,99 p = 0,034 (log-rank test) 0 Tiotropio Controllo 0 6 12 24 30 36 42 48 18 Mesi
Riacutizzazioni (tasso annualizzato) Risultati: Riacutizzazioni totali Riduzione statisticamente significativa del tasso annualizzato di riacutizzazioni totali con QVA149 vs. glicopirronio e vs. tiotropio in aperto p=0.0017 p=0.0012 Tutte le riacutizzazioni Valori espressi come tasso di riduzione (IC 95%); OL= Open Label, in aperto; Numero di pazienti per gruppo di trattamento: QVA149 n=729; glicopirronio n=739; tiotropio n=737 Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209