Malattie metaboliche e genetiche del Sistema Nervoso. www.fisiokinesiterapia.biz

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Malattie metaboliche del Sistema Nervoso Metabolismo: insieme delle reazioni chimiche alla base dei processi vitali tissuto-cellulari - conversione enzimatica di metaboliti - trasporto dei metaboliti attraverso le membrane - traduzione energetica - fonte energetica: ATP - controllo genetico del metabolismo

Difetti puntiformi del metabolismo 1- accumulo di substrato Idrosolubili (aminoacidopatie, organicoacidopatie): diffusi Liposolubili (lipidi): limitati a tessuti o organi (es.: SNC) 2- accumuli di normali metaboliti usualmente presenti in limitate quantità (es.: cataratta nella galattosemia: accumulo di galactilolo)

Difetti puntiformi del metabolismo 3- deficienza del prodotto - carenza di prodotto fx rilevante (anche in associazione ad accumulo di substrato, come nei difetti del ciclo dell urea) - meccanismo del furto metabolico (miopatie con deficit dell enzima deramificante: aumento del breakdown proteico) - meccanismo del sequestro metabolico: inaccessibilità del prodotto (es.: deficit del trasporto di ornitina) 4- conseguenze metaboliche secondarie

MALATTIE NEUROGENETICHE Definizione: Malattie causate da un difetto di uno o più geni che coinvolgono la differenziazione e la funzione del Neuroectoderma e suoi derivati Tipo 1: Malfunzionamento di un gene espresso nel Neuroectoderma. Tipo 2: Malfunzionamento di un gene non espresso nel Neuroectoderma, ma che provoca manifestazioni neurologiche.

MUTAZIONI Puntiformi Sostituzioni di base Delezioni di base Inserzioni di base Cromosomiche Delezioni Duplicazioni Inversioni Traslocazioni Genomiche Polisomie, soprattutto trisomie (47 cromosomi) e monosomie (45 cromosomi) Le mutazioni possono avvenire sia a livello somatico che a livello germinale. Se cellule mutanti della linea germinale entrano nel processo della fecondazione, la mutazione sarà trasmessa alla generazione successiva

CLASSIFICAZIONE GENETICO-MOLECOLARE a) Delezione: Sindrome di Prader-Willi; Sindrome di Angelman; 65% delle distrofie muscolari di Duchenne/Becker; Sindrome di Miller- Diecker; Lissencefalia. b) Mutazioni puntiformi: Leucodistrofia x-linked; Sindrome di Charcot-Marie Tooth tipo 1; Forme familiari di SLA; Diversi tipi di CraniostosI c) Espansione di un trinucleotide: d) Malattie geneticamente eterogenee Distrofia Miotonica; Sindrome da ritardo mentale x-fragile; Atrofia muscolare spino-bulbare; Malattia di Huntington Atassia Spino-Cerebellare tipo 1 Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer

EREDITA AUTOSOMICA O MENDELIANA DOMINANTE Si manifesta nei soggetti omozigoti e eterozigoti, tipicamente ad ogni generazione Gli individui sani non trasmettono mai il carattere alla progenie RECESSIVA Si manifesta nei soggetti omozigoti, tipicamente saltando qualche generazione Gli individui sani possono trasmettere l allele mutato alla progenie La malattia può derivare da accoppiamenti tra consanguinei soprattutto nelle condizioni rare

MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE AUTOSOMICHE DOMINANTI CHARCOT- MARIE TOOTH TIPO 1 1q2 RETINITE PIGMENTOSA 3q MALATTIE DI HUNTINGTON 4pter-p16.3 ATROFIA MUSCOLARE SPINALE 5q11.2-q13.3 SCHIZOFRENIA 5q11-q13 EPILESSIA MIOCLONICA GIOVANILE 6p ATASSIA SPINOCEREBELLARE 6p24-p21.3 SCLEROSI TUBEROSA (TSC 1) 9q34 DISTONIA DI TORSIONE 9q32-q34 SCLEROSI TUBEROSA (TSC 2) 11q MANIA DI PRESSIONE TIPO 1- DEPRESSIONE 11p15.5 NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 17q11.2 CHARCOT MARIE TOOTH TIPO 2 17p13.1-q12 POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA (FAP) 18q11.2-q12.1 IPERTERMIA MALIGNA 19q12-q13.2 DISTROFIA MIOTONICA 19q13.2-13.3 SINDROME DI GERSTMANN-STRAUSSLER 20pter-p12 CONVULSIONI NEONATALI BENIGNE 20q MALATTIA FAMILIARE DI ALZHEIMER 21pter-q21 NEUROFIBROMATOSI TIPO 2 22q11-q13.1

MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE AUTOSOMICHE RECESSIVE DEFICIT DI FUMARASI 1q MALATTIA DI GAUCHER 1q21 GANGLIOSIDOSI GM2 5q13 ATASSIA DI FRIEDREICH 9q13-q21.1 ATASSIA TELEANGECTASIA 11q22-q23 FENILCHETONURIA 12q24 MALATTIA DI WILSON 13q14.11 CEROIDOLIPOFUSCINOSI NEURONALE 16q22

EREDITA X-LINKED DOMINANTE Si manifesta solo nei maschi, a meno che entrambi i cromosomi X siano alterati RECESSIVA Si manifesta solo nei maschi, a meno che entrambi i cromosomi X siano alterati

MALATTIE NEUROLOGICHE EREDITARIE X-LINKED RECESSIVE DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE E BECKER DEFICIT DI STEROIDO-SULFATASI TRICOPOLIDISTROFIA DI MENKES MALATTIA DI PELITZAEUS-MERZ BACHER MALATTIA DI FABRY SINDROME DI LOWE SINDROME DI LESCH-NYHAN RITARDO MENTALE CON X FRAGILE MANIA DEPRESSIONE TIPO 2 ADRENOLEUCODISTROFIA DISTROFIA MUSCOLARE DI EMERY-DREYFUS Xp21.21 Xp22.32 Xcen-q13 Xq21-q22 Xq21.3-q22 Xq25-q26.1 Xq26 Xq27.3 Xq27-q28 Xq28 Xq28

Distrofia Muscolare di Duchenne: albero genealogico La trasmissione è legata alla X, recessiva, per cui i maschi si ammalano mentre le femmine eterozigoti sono normali o solo lievemente affette (anche se portatrici)

EREDITA MITOCONDRIALE DEFINIZIONE L ereditarietà mitocondriale è a carattere uniparentale e più precisamente materna. Dal punto di vista molecolare, le alterazione del DNA mitocondriale (mt-dna) possono essere divise in tre gruppi: - mutazioni puntiformi - delezioni - duplicazioni -modificazioni quantitative del contenuto di mt-dna nei tessuti affetti

EREDITA MITOCONDRIALE OMOPLASMIA: presenza di un solo tipo di mt-dna ETEROPLASMIA: coesistenza di mt-dna mutati e wilde type in percentuale variabile Pertanto tipo e gravità dei sintomi possono essere notevolmente diversi anche tra membri della stessa famiglia e dipendono dalla relativa proporzione di mt-dna mutato e normale in ciascun individuo e in ciascun organo

DNA mitocondriale (mtdna) Malattie mitocondriali geneticamente determinate Ereditarietà matrilineare (mutazioni puntiformi del mtdna): MELAS, MERRF, NARP, LEBER, LEIGH Delezioni multiple del mtdna: AD- CPEO, AR-CPEO, MNGIE Deplezioni del mtdna Malattie mitocondriali da mutazioni del ndna (senza difetto del mtdna) C-PEO Kearn-Sayre Sindrome di Pearson

Approccio laboratoristico ai meccanismi molecolari di malattia Individuazione del locus genetico Clonazione del gene Individuazione del prodotto genico Rilevazione del danno cellulare Possibili strategie terapeutiche

DIAGNOSI MUTAZIONALE DELLE MALATTIE GENETICHE Analisi citogenetiche Bandeggio cromosomico FISH Consentono di evidenziare mutazioni cromosomiche e genomiche Analisi molecolari Southern blotting PCR (Polymerase Chain Reaction) SSCP (Single Straind Conformation Polymorf.) Northern Blotting Consentono di evidenziare mutazioni geniche e piccole mutazioni cromosomiche Analisi di linkage RFLP (polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione)

WESTERN-BLOTTING Tecnica che consente di identificare, in un tessuto, una proteina mediante anticorpi diretti contro tale proteina ESEMPIO Distrofia muscolare di Duchenne: le mutazioni del gene della distrofina determinano mancata sintesi della proteina Distrofia muscolare di Becker: le mutazioni del gene della distrofina determinano ridotta sintesi della proteina o sintesi di distrofina di PM ridotto

IMMUNOISTOCHIMICA DI BIOPSIA MUSCOLARE colorazione della distrofina sul contorno delle fibre muscolari di soggetto sano Distrofia di Becker: ridotta colorazione delle fibre Distrofia di Duchenne: assenza di distrofina Western blotting: File 1-2: distrofia di Becker Fila 3: normale espressione di distrofina File 4-5: distrofia di Duchenne