SOSTITUZIONE NUCLEOFILA BIMOLECOLARE Elettrofilo (atomo di C) Nucleofilo Alogenuri metilici, primari e molti secondari reagiscono con nucleofili attraverso un processo bimolecolare. 1
Processo a 10 e-, improbabile per un carbonio elettrofilo Ci sono 10 elettroni sul Carbonio! Meccanismo concertato 2
SOSTITUZIONE NUCLEOFILA BIMOLECOLARE La velocità di reazione con meccanismo S N 2 decresce 3
Decorso stereochimico di una reazione S N 2 Produzione di prodotti a configurazione opposta a partire da reagenti enantiopuri Paul Walden Quale è il prodotto principale per le due reazioni? Indicare la configurazione assoluta dei prodotti 4
Effetto solvente solvente polare protico Lo ione sodio interagirà con il solvente attraverso interazioni ione-dipolo La reazione di sostituzione sarà rallentata In un solvente protoco, un nucleofilo sarà coinvolto nella formazione di legami ad idrogemo: queste interazioni ne diminuiranno la nucleofilicità. Poichè la velocità di una reazione S N 2 dipende anche dalla concentrazione del nucleofilo, questi solventi diminuiranno significativamente la velocità della reazione. 5
Effetto solvente solvente polare aprotico In un solvente polare aprotico vi sarà una stabilizzazione del catione via interazioni dipolo-dipolo mentre l anione (nucleofilo) non formerà legami idrogeno con il solvente. Anche le interazioni ione/ione saranno meno importanti. Questo comporta una maggior densità di carica negativa sul nucleofilo (maggior concentrazione). Quindi la reazione sarà più veloce. 6
Solventi 7
Al contrario in reazioni S N 1 si avrà aumento della reattività in solventi polari protici L intermedio carbocationico è stabilizzato dall interazione con il dipolo del solvente Anche il gruppo uscente è stabilizzato, questa volta mediante la formazione di legami idrogeno 8
Sintesi di ammine via processo S N 2 Bromoetano Amminoetano bromidrato Il prodotto iniziale è un sale di ammonio Ammina libera Bromoetano Amminoetano Dietilammina bromidrato NH 3 in eccesso (16 equiv.) EtOH-H 2 O Bromoetano NaOH (per neutralizzare il sale d ammonio) 9
Ciclizzazione di -aloammine Velocità del processo dipende dalla dimensione del ciclo. La ciclizzazione è favorita in soluzioni diluite 10
S N 1 verso S N 2 11
Che tipo di meccanismo (S N 1 o S N 2) vi aspettate per le seguenti trasformazioni? Che prodotti vi attendete? 12
Reattività degli alcoli OH - è un cattivo gruppo uscente perché è una base forte Un modo per rendere un OH - un buon gruppo uscente è protonarlo Mediante reazione acido-base si genera l alcol protonato H 2 O è un buon gruppo uscente perché è una base debole 13
Solo HBr e HI forniscono sostituzioni nucleofile con alcoli primari HCl in presenza di ZnCl 2 14
ESTERI SOLFONICI 15
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alcol solfonato prodotto di sostituzione alcol prodotto di sostituzione Vantaggi dell uso di solfonati (S N 2): La reazione è stereospecifica Si evita la formazione di carbocationi intermedi e quindi eventuali riarrangiamenti Si possono usare molti nucleofili 17
Come effettuereste le seguenti trasformazioni? 18
Conversione del gruppo OH in LG con reagenti a base di zolfo e fosforo OH viene convertito in un buon gruppo uscente Forniscono il nucleofilo (alogenuro) 19
Reazione di Mitsunobu - meccanismo DEAD = Dietil azodicarbossilato 20
Reazione di Mitsunobu stereochimica (inversione) 21
Reattività degli eteri Sintesi degli eteri (via sostituzione nucleofila) 22
Sintesi degli eteri Gli alcoli si deprotonano difficilmente e questo motivo serve una base forte (NaH, KH) in solvente polare aprotico. Alternativamente possono anche essere usati metalli alcalini come Li, Na e K, sfruttando una reazione di ossido riduzione con conseguente produzione di H 2. 23
Sintesi di eteri ciclici Scrivere la struttura del prodotto principale delle seguenti reazioni: 24
Sintesi di epossidi (ossirani) Stereochimica ritenzione inversione 25
Gli eteri possono essere scissi con HBr, HI, TMSI 26
Sostituzione nucleofila selettiva Quale è il prodotto atteso della seguente reazione? 27
Trimetil iodo silano Idrolisi del trimetilsilil etere porta ad ottenere gli alcoli corrispondenti 28
TMSI viene usato con eteri non simmetrici nei quali uno dei legami C-O è meno reattivo Quale è il prodotto atteso della seguente reazione? 29
Epossido (ossirani) eteri ciclici 30
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Controllo regiochimico della reazione Sostituzione alla posizione meno sostituita -meno ingombrata 32
Apertura di anello nucleofila, acido catalizzata opposta regiochimica 33
Controllo della regiochimica della sostituzione ph 7 ph 3.8 34
Reazioni di sostituzione di tioli e tioeteri (solfuri) La funzione tiolica (SH) si protona difficilmente e quindi non è un buon gruppo uscente: infatti è meno basica dei corrispondenti derivati ossigenati. Poiché i tioli sono basi deboli possono essere usati come nucleofili in reazioni S N 1. sono migliori nucleofili dei corrispondenti alcoli e quindi possono essere utilizzati in soluzioni alcoliche. 35
I tioli sono più acidi dei corrispondenti alcoli, per cui possono essere deprotonati in condizioni molto più blande (basta NaOH) 36
Lo ione tiolato è un potente nucleofilo Proporre i prodotti delle seguenti reazioni: Reagiscono normalmente con un meccanismo S N 2 37
Tioeteri (Solfuri) I tioeteri sono dei nucleofili, non reagiscono con i nucleofili. In presenza di metil ioduro, in soluzione eterea, si metila esclusivamente lo zolfo (che è più nucleofilo) formando lo trimetilsolfonio ioduro. In presenza di un nucleofilo si ha una reazione di alchilazione (metilazione) con uscita di dimetilsolduro (buon gruppo uscente). La stessa metilazione si sarebbe potuta ottenere per reazione diretta di metil ioduro con l ammina secondaria 38
Reazioni di sostituzione in ambiente biologico Nell ambiente biologico buoni gruppi uscenti sono ioni fosfato [fosfato PO 4 3-, pirofosfato, P 2 O 7 4-, trifosfato P 3 O 10 5- ] e gli analoghi parzialmente protonati. La sintesi dell metionina è un buon esempio di reazione di sostituzione in ambiente biologico. 39
Le reazioni di sostituzione nucleofila biologiche avvengono via S N 2 su sali di solfonio o esteri fosforici 40
N-metilazioni in ambiente biologico (S-adenosilmetionina) Sintesi della fosfatidilcolina 41
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Interazioni non covalenti tra le molecole dei substrati e gli amminoacidi del siti attivo dell enzima orientano i due reagenti al fine di permettere la trasformazione Interazioni elettrostatiche tra una catena laterale protonata di una lisina ed un carbossilato Interazioni elettrostatiche tra la catena protonata di una lisina ed il fosfato carico negativamente Un legame idrogeno tra il carbonile di un funzione ammidica dello scheletro polipeptidico e l ammino gruppo della metionina ne diminuisce la nucleofilicità 43
Un altra trasformazione che utilizza la S-adenosilmetionina è la biosintesi dell adrenalina dalla norepinefrina. Proporre un meccanismo indicando il movimento degli elettroni con le frecce 44
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Esercizi 46
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