Segnalazione cellulare Essenz. Alberts: cap 16 1
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GTPγS Molti recettori associati a proteine G segnalano attraverso la sintesi di camp Attivano l adenilato ciclasi 3
Il fosfatidil inositolo bis fosfato (PIP2): Rilascio del calcio e attivazione della PKC 4
Recettori GPCR reclutano proteine G trimeriche (stimolatorie o inibitorie) per attivare (o inibire): 1. Adenilato ciclasi genera camp, per attivare PKA à altri effetti 2. Fosfolipasi C produce DAG e IP3, rilascio Ca++, attivazione di PKC e calmodulina à altri effetti 3. Canali ionici 4. PDE idrolizza cgmp Recettori tirosina chinasi Autofosforilazione stimolata dalla dimerizzazione stimolata dal ligando 5
Recettori tirosina chinasi Autofosforilazione stimolata dalla dimerizzazione stimolata dal ligando I recettori tirosin chinasi (RTKs) segnalano tramite una proteina con attività GTPasica, Ras GTP Exchange Factor (fattori di scambio del nucleotide guanilico) GTPase Activating Protein (proteine che attivano la GTPasi) 6
Un adattatore ed un fattore di scambio del nucleoside collegano i recettori tirosin-chinasi all attivazione di Ras 7
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RTKs: la cascata del segnale a valle di Ras Raf MEK (tyr & thr chinasi) MAPK Cascata di fosforilazioni: Amplificazione del segnale 9
Recettori RTKs possono reclutare anche: 1. Fosfolipasi C e quindi generare DAG e IP3 in modo simile alle proteine G trimeriche 2. PI3-chinasi e quindi attivare la formazione di PIP3, che viene legato da specifiche proteine che attivano altre chinasi La fosfatidil-inositolo kinasi (PI 3-kinase) genera glicofosfolipidi che sono riconosciuti da proteine di segnalazione (tramite domini PH) 10
PIP3 attiva anche la via della PKB/AKT, importante per la sopravvivenza cellulare 11
23.8 Cell death and its regulation" Programmed cell death plays an important role in multicellular development" It is involved in deletion of entire structures, sculpting of tissues, and regulates the neuron number" Cellular interactions regulate cell death in two fundamentally different ways" Most cells require signals (trophic factors) to stay alive and will undergo programmed cell death in the absence of these signals" Some cells are triggered to undergo programmed cell death by specific signals" 12
1/11/17 Alberts et al. Fig 18-3 Apoptosis during the metamorphosis of a tadpole into a frog. The cells in the tadpole tail are induced to undergo apoptosis stimulated by the increase in thyroid hormone that occurs during metamorphosis 13
La morte cellulare programmata avviene mediante apoptosi" Necrosi vs Apoptosi 14
Apoptosis is a clean process. Phagocytic macrophage removing remains of apoptotic cell. Also a highly regulated process involving cell-cell interaction and signalling. Necrosi vs Apoptosi Traslocazione di fosfatidil-serina al foglietto esterno della membrana plasmatica. Segnale di riconoscimento per le cellule fagocitarie 15
CASPASI Esecutori del programma apoptotico Cistein-proteasi Tagliano in corrispondenza di un residuo di Aspartico Sintetizzate come proenzimi inattivi L enzima attivo è un tetramero Si distinguono in caspasi iniziatrici e caspasi effettrici 16
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Regolazione dell apoptosi da segnale (via estrinseca) Regolazione dell apoptosi dal mitocondrio. Le proteine della famiglia di Bcl-2 (via intrinseca) Bcl-2 18
BCL-2 family of proteins have opposing apoptotic activities 1 st set (e.g. Bcl-2 itself) inhibit apoptosis. 2 nd set (e.g. BAX) promotes apoptosis. 3 rd set (e.g. the BH3 only proteins) bind and regulate the anti-apoptotic BCL-2 proteins to promote apoptosis. 19
Regolazione della via intrinseca dell apoptosi Regolazione della via intrinseca dell apoptosi Akt media un segnale pro-sopravvivenza 20
Esempio: Akt media un segnale pro-sopravvivenza 21