VI Convegno Nazionale Centro Studi e Ricerche - Fondazione AMD Napoli, 18-20 ottobre 2012 Luci e ombre dei nuovi farmaci: i tiazolidinedioni hanno un futuro? Stefano Genovese Diabetologia e Malattie Metaboliche
Studia il passato se vuoi prevedere il futuro Confucio
Il passato
Cumulative incidence of monotherapy failure (%) ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial Reduced Rate of Monotherapy Failure with rosiglitazone (FPG >180 mg/dl) 40 Primary Endpoint 30 20 10 Risk reduction with rosiglitazone: 32% over MET 63% over SU SU MET ROSI Patients at risk ROSIGLITAZONE MET SU 0 0 1 2 3 4 5 Time (years) 1393 1397 1337 1207 1205 1114 1078 1076 958 957 950 781 844 818 617 324 311 218 Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427 2443.
Improvement from baseline in insulin sensitivity at 5 years (%) ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial Rosiglitazone Improved Insulin Sensitivity * 100 80 77% 60 54% 40 20 0 23% ROSI MET SU RSG MET SU *As estimated by Homeostasis Model Assessment (HOMA-S). Based on mean values from a repeated measures model with log-transformed data beginning at 6 months. Data on file, GlaxoSmithKline
Annual loss (%/yr) ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial Rosiglitazone Slowed Loss of β-cell Function * 0 ROSI MET SU -2 2.0-4 3.1-6 6.1 *As estimated by Homeostasis Model Assessment (HOMA-B). Based on mean values from a repeated measures model with log-transformed data beginning at 6 months. P<.05 versus MET and SU. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427 2443.
Fasting plasma glucose (mg/dl) ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial Rosiglitazone sustained fasting plasma glucose over time 160 150 140 130 Treatment difference at 4 years ROSI versus MET 9.8 ( 12.7 to 7.0), P<.001 ROSI versus SU 17.4 ( 20.4 to 14.5), P<.001 SU MET ROSI 120 0 0 1 2 3 4 5 Time (years) Number of patients: 4118 3408 3054 2647 2242 840 Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427 2443.
Insults to the Beta-Cell Glucotoxicity Islet Amyloid Polypeptide Lipotoxicity Inflammation Oxidant stress Insulin Resistance
Protecting the Beta-Cell from Insults E. Bonora, NMCD 2008; 18: 74-83 Glucotoxicity Lifestyle Acarbose Metformin SU & Glinides Glitazones Incretin system drugs Insulin Islet Amyloid Polypeptide Glitazones Lipotoxicity Lifestyle Metformin Orlistat Glitazones Inflammation Lifestyle Metformin Glitazones RAS inhibitors Statins Insulin Resistance Lifestyle Metformin Glitazones Oxidant stress Lifestyle Metformin Glitazones RAS inhibitors Statins
Pioglitazone Protects Human Islets against Hyperglycemia-Induced Impaired Function 3 B = basal insulin release S = stimulated insulin release 2 1 0 B S Control 5.5mM glu B 33.3mM glu 33.3mM glu + Pio 5mM Islets cultured for 4 days ± pio in 33.3mM glucose insulin secretion determined over 1hr S B S Zeender et al; J Clin Endocrinol Metab 89: 5059, 2004
Effetti Protettivi dei Glitazoni sulla beta-cellula Alterazioni Richiesta genetiche funzionale Glucotossicità Glicemia Lipotossicità FFA Amiloide TNFa IL6, Citochine IL1b Alterazioni Sensibilità insulinica ormonali NFkB NFkB ROS ER stress IL-1b Apoptosi Apoptosi Disfunzione b-cellulare Conservazione beta-cellula
Il presente
Algoritmo AMD
HbA 1c (%) FPG (mmol/l) Pioglitazone + Met vs Gliclazide + Met (HbA1c e FPG) 17 10 9 8 7 15 13 11 9 7 6 0 10 20 30 40 50 60 5 0 10 20 30 40 50 60 Settimane di trattamento ITT: 620 pazienti Pioglitazone + Met Gliclazide + Met (15-30-45 mg/die) (80-320 mg/die) QUARTET Matthews et al Diabetes Metabolism Res Rev 2005; 21: 167-174
Pioglitazone in associazione con met o con SU nel lungo periodo (104 settimane) SU + MET PIO + MET QUARTET Charbonnel B, et al. Diabetologia 2005
. non solo un ipoglicemizzante
Secondary prevention of macrovascolar events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomised controlled trial 5238 pazienti con DM2 con elevato rischio CV Pioglitazone 15-45 mg vs placebo con un follow-up medio di 34,5 mesi End point primario (Mortalità totale, IMA non fatale, ictus, sindromi coronariche acute, interventi di rivascolarizzazione coronarici o agli arti inferiori, amputazioni arto inferiore) End point secondario (Mortalità totale, IMA non fatale, ictus) Dormandy J.A. et al. Lancet 2005;366:1279-89
Wilcox R. et al. Stroke 2007;38:865-73 Erdmann E. et al. JACC 2007;49:1772-80
CHICAGO A Study Evaluating Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone JAMA. 2006;296(21):2572-2581
LS Variazione Media dal Baseline CIMT parete posteriore (mm) Variazione Media del CIMT 0.020 p=0.017 0.015 0.010 0.012 Glimepiride Pioglitazone 0.005 0.000-0.001-0.005-0.010 Baseline CIMT LS Mean (SE) GLM (N=186) 0.779 (0.0085) mm PIO (N=175) 0.771 (0.0085) mm Differenza tra i gruppi, Final Visit -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002)
Variazione media dal Baseline, HbA1c (%) Effetti Glicemici 0.4 Glimepiride Pioglitazone HCl 0.2 0.0-0.2-0.4-0.6 * * * -0.8-1.0 Baseline Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48 Settimana 60 Settimana 72 * P< 0.05 Baseline HbA1c (%) LS mean (SE) GLM (N=206) 7.36 (0.075) PIO (N=203) 7.42 (0.074) Differenza tra I gruppi, Visita Finale -0.32 (95% CI: -0.522, -0.124)
Variazione media dal Baseline, HDL-C (mg/dl) Variazioni del Colesterolo-HDL 10 Glimepiride Pioglitazone HCl 8 6 12.8% 4 2 0-2 * * * -1.1% Baseline Week 24 Week 48 Week 72 * P<0.0001 Baseline HDL-C (mg/dl) LS mean (SE) GLM (N=206) 47.6 (0.91) PIO (N=201) 47.1 (0.90) Treatment group difference, Final Visit 6.45 (95% CI: 4.97, 7.93)
PERISCOPE Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation Nissen SE et al. JAMA 299(13):1561-1573, 2008
Parametro principale di efficacia Variazioni percentuali del volume dell ateroma (%) Nissen SE et al. JAMA 299(13):1561-1573, 2008
Livelli di emoglobina glicata durante lo studio Nissen SE et al. JAMA 299(13):1561-1573, 2008
Variazioni medie della pressione arteriosa Nissen SE et al. JAMA 299(13):1561-1573, 2008
Variazioni percentuali: parametri biochimici Nissen SE et al. JAMA 299(13):1561-1573, 2008
PERISCOPE: Comparison with other trials CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin PERISCOPE glimepiride REVERSAL atorvastatin ILLUSTRATE atorvastatin ACTIVATE placebo PERISCOPE pioglitazone ASTEROID rosuvastatin
Pioglitazone Randomised Italian Study on Metabolic Syndrome (PRISMA): effect of pioglitazone with metformin on HDL-C levels in type 2 diabetic patient Visit 1 N = 418 Screening Visit 2 N = 213 Randomized Screening Failure Adverse events 1 Consent events 9 Lost to follow-up 1 Inclusion/exlusion criteria not met 194 Total 205 Pioglitazone N = 110 Placebo N = 103 Patients that completed the treatment period N = 97 Reasons for early discontinuation Adverse events 7 Consent withdrawn 2 Unsatisfactory therapeutic effect 1 Poor compliance 2 Randomization error 1 Total 13 Patients that completed the treatment period N = 97 Reasons for early discontinuation Adverse events 3 Consent withdrawn 1 Unsatisfactory therapeutic effect 1 Randomization error 1 Total 6 Genovese S et al, submission
Genovese S et al, submission
Luci e ombre
Decisione CHMP (EMA) 21 luglio 2011 Le evidenze disponibili indicano un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica con pioglitazone Modifiche di RCP e FI con inserimento nelle controindicazioni di: carcinoma della vescica attivo o anamnestico ematuria macroscopica di natura non accertata Invio ai medici prescrittori di una Dear Doctor Letter e di materiale informativo Tali misure sono sufficienti per il controllo del rischio di K vescicale, già lieve, associato all uso di pioglitazone Il rapporto rischio beneficio della terapia con pioglitazone rimane positivo
La posizione EMA CHMP ha rivisto tutti i dati disponibili sul rischio di K della vescica indotto da pioglitazone: dai preclinici al PROactive a quelli di popolazione CHMP ha anche considerato il parere di un gruppo di esperti in diabetologia e delle associazioni di pazienti CHMP ha osservato che ci sono pazienti che non possono essere adeguatamente trattati con altri farmaci e che traggono beneficio da pioglitazone Considerati i rischi associati con pioglitazone e i suoi benefici, CHMP conclude che i benefici compensano i rischi nei pazienti che rispondono bene al farmaco
Incidenza di tumori e patologie cardiovascolari nei pazienti con diabete Incidenza per 100.000 pazienti diabetici-anno Eventi cardiovascolari maggiori 1 5.000 Decessi cardiovascolari 1 1.330 Neoplasie maligne 2 1.308 Tumori colo-rettali 2 198 Tumori polmonari 2 159 Tumori della vescica 3 69 1 Becker et al Eur Heart Journal 2003;24:1406-1413 2 Dormandy, et al. Lancet. 2005: 366(9493); 1279-1289 3 KPNC 3 rd interim analysis
NNH e NNT per pioglitazone NNH studio CNAMTS 10.620 K vescica NNH studio KPNC 7.874 K vescica NNT studio PROactive 144 MACE
Tra passato e futuro
Diabetologia: Published on line 27 January 2012
Il futuro
Aleglitazar
SYNCHRONY: Effect on HbA1c concentration Lancet 2009; 374: 126 35
SYNCHRONY: Effect on lipid parameters Lancet 2009; 374: 126 35
SYNCHRONY: Effect on lipid parameters Lancet 2009; 374: 126 35
Safety of aleglitazar in SYNCHRONY Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (4)
Most frequently reported adverse events Lancet 2009; 374: 126 35
Esiste una correlazione tra riduzione di prezzo/genericazione e sicurezza?