Convalida QUALIFICA DI IMPIANTI FARMACEUTICI IN USO : APPROCCIO POSSIBILE ALLA LUCE DEL NUOVO ANNEX 15 ALLE EC GMP Paolo Curtò e Sergio Crescenzio Scopo dell articolo è quello di presentare, alla luce dell esperienza concreta degli autori, una breve panoramica sui problemi pratici che si possono incontrare quando si affrontano le classiche fasi di qualifica, sia d Installazione (Installation Qualification) che Operativa (Operational Qualification) di sistemi farmaceutici esistenti e operativi ( in-use ). Il principio generale che governa qualunque sistema farmaceutico è che l utilizzatore deve fornire l evidenza documentale che il sistema sia qualificato e che il processo produttivo che in esso risiede sia convalidato prima della produzione di prodotto farmaceutico, sia come principio attivo che come forma dosata, e che tale stato di Convalida sia mantenuto per mezzo di opportuni Sistemi di Supporto. Tale ottica di Convalida di tipo prospettivo, non costituiva, salvo qualche apprezzabile eccezione, il modus operandi tipico dell industria farmaceutica fino ad un recentissimo passato e anche attualmente si possono osservare nella nostra realtà nazionale numerosi casi di sistemi produttivi farmaceutici per i quali non esiste una Documentazione di Qualifica d impianto e di Convalida di Processo. Ora, se l approccio retrospettivo è senz altro applicabile alla Convalida del Processo, con la raccolta e l analisi di completezza e consistenza dei records di Produzione, tale approccio non risulta evidentemente applicabile per le fasi di Qualifica d impianto. Si rende quindi necessario un approccio diverso e se vogliamo più complesso rispetto al consolidato metodo prospettivo e, secondo l opinione degli articolisti, tale approccio richiede, da parte di chi qualifica, un attitudine pragmatica e di maggiore capacità critica (e quindi di conoscenza) nei riguardi dei sistemi da qualificare per non arrivare a conclusioni estreme e spesso superficiali del tipo: il sistema non è qualificabile. Requisiti regolari Il punto di partenza di ogni corretto progetto di convalida è costituito senz altro dalla conoscenza dei requisiti regolatori disponibili. Nell ambito internazionale, prima dell emissione del 72 MAGGIO 2001 NCF
Interazioni Società di consulenza Coordinamento Risorse e coordinamento Cliente sopraccitato Annex 15 dedicato specificatamente alla Convalida, il riferimento normativo disponibile era costituito dal documento: PR1/99-2- Reccomendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non- Sterile Process Validation, Cleaning Validation - ed. April 2000, emesso dal PIC (Pharmaceutical Inspection Convention). Il punto 4.7 intitolato Qualification of Established (in-use) Equipment, riconosce l impossibilità di non poter procedere, per carenza di informazioni documentali, all approccio di dettaglio tipico della Qualifica Prospettiva di sistemi nuovi. L approccio proposto si basa sulla: disponibilità di dati relativi sufficienti a dimostrare la capacità del sistema di mantenere all interno di limiti definiti i parametri operativi di funzionamento; disponibilità di Procedure Operative Standard approvate per l uso, la pulizia, la manutenzione preventiva, la calibrazione strumenti e l addestramento degli operatori del Sistema. Nel dicembre 2000, dopo circa un anno e mezzo di lavoro, la Commissione Europea, prendendo spunto dal documento del PIC e lasciandone lo stesso titolo, emette l ANNEX 15 alle GMP prevedendo la sua entrata in vigore dal giugno 2001 Al punto 19 intitolato Qualification of Established (in-use) facilities, systems and equipment, si propone un approccio alla qualifica basato sugli stessi punti del documento PIC precisando, al punto riguardante l addestramento degli operatori, che occorre disporre Risorse Validation Team Esecuzione della Qualifica Fig. 1 - Interazioni: diagramma di flusso Richieste documentali Documenti Fornitori macchine di records ovvero di registrazioni dell avvenuto addestramento degli operatori.dunque interpretando l ANNEX 15, per considerare qualificato un sistema farmaceutico in uso è sufficiente fornire evidenza documentale che il sistema operi con parametri operativi all interno di limiti definiti con riferimento alle variabili critiche di processo, che sia utilizzato da personale addestrato secondo Procedure approvate e che sia sottoposto a operazioni di Pulizia, Manutenzione Preventiva e Calibrazione Strumenti secondo Procedure approvate. Tuttavia ciò costituisce solo il punto di arrivo di un lavoro che l utilizzatore del sistema deve intraprendere con l aiuto del fornitore e se necessario di Società specializzate nella convalida di sistemi farmaceutici. In altre parole per poter arrivare a documentare e dettagliare tutte le operazioni di produzione, pulizia, manutenzione e calibrazione ed identificare i parametri critici con i loro limiti, occorre innanzitutto disporre di una base documentale sufficientemente aggiornata e completa. La Qualifica sia nella fase di Installation che in quella di Operational Qualification costituisce lo strumento di verifica e di eventuale integrazione/ricostruzione documentale per raggiungere i requisiti previsti dall ANNEX 15. Analisi e ristrutturazione della base documentale L importanza della documentazione di riferimento è nota: essa permette il trasferimento delle informazioni necessarie per assicurare che il sistema sia in uno stato di controllo. La prima attività da intraprendere nell analisi della documentazione è quella di suddividere la documentazione che normalmente viene richiesta per sistemi nuovi da quella effettivamente necessaria (la cosiddetta Baseline Documentale ), per raggiungere l obiettivo richiesto dalla normativa, che in ultima analisi ci impone di conoscere il sistema che stiamo utilizzando. A tale scopo può essere utile un approccio del tipo o SHOULD, cioè potremo definire nelle nostre specifiche due tipologie documentali distinte:, tutti i documenti fondamentali per la macchina/sistema in oggetto, ad esempio manuali di uso e manutenzione, specifiche tecniche, documentazione dei materiali a contatto, schemi elettrici/pneumatici, schemi P&I, liste allarmi e istruzioni pannelli operatore, backup dei software installati. SHOULD, tutti gli altri documenti che oggi sono oggetto di una normale Design Qualification e costituiscono lo standard documentale richiesto ad un GMP System. La tabella 1 propone una classificazione della documentazione tecnica nelle due categorie sopraccitate. Convalida NCF MAGGIO 2001 73
Convalida Cliente Analisi e convalida Azioni integrative Società di convalida START CONVALIDA Recupero e organizzazione della documentazione Mancanze tipiche: Backup SW e listati, procedure relative HW block diagram Calibrate Procedures Specifiche di riferimento Manuali macchina e del sistema di controllo Procedure (SOP) Riferimento dei materiali a contatto Liste specifiche dei componenti principali Azioni sui fornitori per la disponibilità ad integrare la documentazione e per l'impatto economico Azioni da parte del Cliente per recuperare/ emettere: Specifiche per acquisto macchine e componenti Procedure (SOP) Gestione ricambi/ manutenzione Docum. di riferimento delle modifiche eseguite Fornitura documentazione comunque da verificare in fase di convalida Consulenze fornitori per: informazioni tecniche volte alla convalida Stesura/rielaborazione di P&IDS, schemi elettropneumatici disegni di riferimento Validation reports Analisi delle deviazioni riscontrate e chiusura per ottenere un sistema sotto controllo (GM P) Esecuzione protocolli IQ. OQ. Implementazione delle specifiche componenti principali attraverso esecuzione IQ. Test funzionali del sistema, verifica allarmi e parametri critici in OQ. Stesura protocolli di convalida Database aziendale aggiornato e procedure di calibrazione disponibili Calibratura strumenti critici Fig. 2 - Valutazione della documentazione Case study n. 1 E ora affrontiamo la problematica utilizzando un caso pratico di convalida di una linea di confezionamento liquidi orali in produzione dal 1995. L organizzazione del progetto si può articolare nelle seguenti fasi successive: * Creazione del Validation Team e del Programma di Progetto Il primo passo della società di consulenza è quello di creare un ambiente propedeutico per le successive attività. Relazioni chiare (Organigramma di Progetto) e risposte precise del cliente sono fondamentali per il successo dell operazione e in ultima analisi per la ricaduta che si vuole ottenere, in termini di maggiore conoscenza dei sistemi, verso il personale interno dell azienda. * Analisi documentale La raccolta e l analisi della documentazione esistente è il punto fondamentale di partenza sia per l attività in campo ( Site Validation ) che per la scrittura dei Protocolli di Qualifica. In questo momento è importante che tutte le funzioni aziendali siano informate e coinvolte nel progetto. Occorre stabilire un feeling ottimale affinché non venga travisato lo scopo della raccolta documentale (sottrazione di informazioni / know-how ai singoli responsabili di reparto). Deve essere chiaramente comunicato che lo scopo finale è quello di avere informazioni più complete e affidabili per l utilizzatore stesso al termine dell attività. * Recupero documentazione In contemporanea all azione di raccolta documentazione interna è importante definire le possibili azioni verso i fornitori (quantomeno tastare il terreno), o se si può provvedere con risorse interne o esterne (società di consulenza), per la creazione della documentazione mancante. Questa fase ci può anche fornire elementi utili sulla bontà/affidabilità di un fornitore di macchine valutando la collaborazione ottenuta in questi casi. Uno schema del coordinamento necessario per lo sviluppo di tale fase viene presentato nello schema di flusso relativo alle interazioni. * Scrittura protocolli Stabiliti i punti fermi documentali, si procede alla creazione dei protocolli di convalida, secondo lo standard concordato e approvato dal cliente. Importante capitolo di questa attività è la creazione della lista degli strumenti critici al fine di verificare/pianificare il loro inserimento nel piano aziendale di ricalibrazione periodica. In contemporanea il cliente definirà le risorse/responsabilità per il recupero o scrittura ex-novo delle SOP fondamentali (uso, pulizia, manutenzione e calibrazione strumenti) in modo che siano disponibili per l inizio delle attività di OQ. * Esecuzione attività Secondo il programma definito si procederà all esecu- 74 MAGGIO 2001 NCF
Tab. 1 - Classificazione della documentazione tecnica zione delle attività di convalida, ovvero l Installation Qualification, la Calibrazione strumenti e l Operational Qualification. * Installation Qualification Tale attività si concentrerà sulla verifica di aggiornamento della documentazione disponibile e servirà per l effettuazione dei rilievi necessari per la stesura della documentazione di tipo must prevista. Mancando spesso specifiche tecniche di progetto è importante in questa fase che non ci si limiti al mero rilievo di quanto è installato, ma si valuti se quanto installato è conforme ai requisiti GMP e di Buona Ingegneria applicabili al sistema in oggetto. Riveste fondamentale importanza allora la capacità del personale che esegue le verifiche (e del team di convalida) di poter analizzare e giustificare le differenti situazioni non riferibili ad alcuna specifica di riferimento. * Operational Qualification La verifica, in maniera documentata, della funzionalità del sistema con riferimento alla specifica funzionale e ai criteri di accettazione dei parametri critici di processo si scontrerà chiaramente con le problematiche relative alla carenza di documentazione di riferimento. Queste si trasferiranno inevitabilmente nella Convalida Tipologia documento Definizione Note Documentazione generale Riferimenti alle specifiche d ordine Schemi P&IDs (1) Disegni di installazione Disegni costruttivi Schemi elettro-pneumatici aggiornati Elenco componenti meccanici/elettrici/strumentali (3) Specifiche funzionali (4) Manuale operativo d uso (4) Schede di cambio formato (se applicabili) (1,3) Manuali di manutenzione (5) Lista parti di ricambio (5) Riferimenti per i materiali a contatto con il prodotto (1) Documentazione del sistema di controllo Manuale d uso del sistema di controllo e dell interfaccia operatore (4) Specifica funzionale del sistema di controllo (6) Schema a blocchi della configurazione hardware Lista degli ingressi/uscite del sistema di controllo Backup del software operativo/applicativo con corrispondenza alla versione installata e procedure di recovery Listato commentato del software applicativo con corrispondenza alla versione installata Lista degli allarmi possibili nel sistema (3) Presenza delle singole licenze di utilizzo per software commerciali (1,2) Procedure Operative Procedura operativa standard di Uso (4) Procedura operativa standard di calibrazione strumenti Procedura operativa standard di pulizia Procedura operativa standard di Manutenzione Procedura operativa standard di controllo dei cambiamenti Schede di addestramento del personale Note: 1 Se applicabile al sistema in oggetto. 2 Requisito normativo. 3 La loro identificazione e verifica è comunque oggetto dell attività di qualifica. 4 Queste tipologie documentali possono concorrere allo stesso scopo. 5 È possibile avere la storia dei ricambi dagli interventi della manutenzione interna oppure dalle istruzioni tecniche dei singoli componenti. 6 Dipende dalla tipologia delle operazioni eseguite dal sistema NCF MAGGIO 2001 75
Convalida Tab. 2 - Problematiche GMP, analisi e soluzioni. Osservazione Macchina lavatrice flaconi Piping del circuito di lavaggio in materiale non idoneo (Carbon Steel). Problemi di drenabilità del circuito di lavaggio e presenza di rami morti nella tubazione, mancanza air-break sugli scarichi. Acqua del primo lavaggio in ricircolo. Azioni per risoluzione problema Sostituzione dei collettori e delle tubazioni di macchina Modifiche alle tubazioni. Modifica delle tubazioni e del ciclo di lavaggio con acqua 1 lavaggio a perdere, utilizzo WFI proveniente dal risciacquo finale. Note A cura dei reparti manutenzione interna A cura dei reparti manutenzione interna A cura dei reparti manutenzione interna Presenza nelle tubazioni di residui dovuti al cartone di confezionamento dei flaconi. Parametri critici di funzionamento non registrati. Documentazione non As-Built. Tunnel di depirogenazione Parametri critici di funzionamento non registrati. Documentazione non As-Built. Macchina riempitrice Quadro elettrico di controllo obsoleto e documentazione non As-Built. Sostituzione delle confezioni di cartone con fardelli termoformati in materiale plastico. Inserito recorder multicanale nel quadro di controllo, programmato e verificata la calibrazione dei loop di misura Nuovi elaborati tecnici di riferimento (P&I, Flow Diagrams, schemi elettropneumatici) ricostruiti e verificati/catalogati. Inserito recorder multicanale nel quadro di controllo, programmato e verificata la calibrazione dei loop di misura. Nuovi elaborati tecnici di riferimento (P&I, Flow Diagrams, schemi elettropneumatici) ricostruiti e verificati/catalogati. Nuovi quadro di controllo con PLC e sensori aggiornati. Nuova documentazione di riferimento con ottica Gamp. Collaborazione con i fornitori consulenza con la manutenzione. consulenza con il reparto ingegneria. consulenza con la manutenzione. consulenza con il reparto ingegneria. consulenza con specialisti di automazione industriale. fase di OQ: il fatto che il sistema sia operativo da diverso tempo e apparentemente tutto sia sotto controllo non deve trarre in inganno. I test che devono essere eseguiti dovranno evidenziare chiaramente la rispondenza della macchina ai requisiti GMP richiesti dalla tipologia di lavorazione. La verifica sarà allora imperniata sulla presenza dei controlli fondamentali e sul comportamento del sistema di controllo (il cui sviluppo è ormai datato) nelle situazioni di particolare criticità, ad esempio il black-out, le condizioni di emergenza, l apertura dei pannelli di protezione, il reset ripetuto delle condizioni di allarme. Tali verifiche dovranno evidenziare, ad esempio, la capacità di assicurare che le confezioni non conformi siano mantenute rigidamente sotto controllo e non proseguano la corsa verso l imballaggio finale e la spedizione. Per fornire un esempio pratico di problematiche che possono emergere dalla fase di O.Q., analizziamo il caso di una 76 MAGGIO 2001 NCF
riempitrice liquidi ove il flacone dosato sia, accidentalmente, privo di un componente fondamentale come il dosatore gocce e che il sistema di controllo non sia dotato dell ormai consueto shift-register (immagine dei flaconi presenti in macchina) con la condizione di buono/scarto; il comportamento della macchina potrebbe presentare le seguenti situazioni: 1. anomalia rilevata dal sistema di controllo, segnalazione al dispositivo di scarto ed espulsione del flacone non conforme. 2. Anomalia rilevata dal sistema di controllo, segnalazione al dispositivo di scarto ma perdita della memorizzazione della condizione di errore a causa di un black-out o emergenza. Riavvio della macchina con flacone scarto nei buoni. 3. Anomalia rilevata dal sistema di controllo, segnalazione al dispositivo di scarto ma dispositivo di scarto bloccato e mancata verifica avvenuto scarto. Flacone non conforme nei buoni. Da questo semplice esempio di condizioni critiche si evidenzia come le soluzioni per riportare sotto controllo l operato della macchina possano essere le seguenti: 1. implementazione dei controlli mancanti: soluzione piuttosto onerosa e non sempre facilmente attuabile. 2. Mantenimento della macchina e rifacimento del quadro di controllo (HW/SW). Soluzione da valutare con attenzione, soprattutto per l impatto economico notevole e per la difficoltà di trovare una società di consulenza in grado di eseguire le modifiche documentandole in un ottica GMP (secondo GAMP). 3. Nel caso sia impossibile o troppo oneroso implementare i controlli mancanti nel sistema esistente, si dovrà trovare una soluzione attraverso l integrazione delle procedure d uso per demandare agli operatori (adeguatamente formati sulla conduzione della macchina) detti controlli. Questo può non essere sufficiente a coprire la mancanze presenti (l operatore non può conoscere istante per istante la condizione dei flaconi, il caso di non avvenuto scarto può passare come normale), allora le macchine a valle in linea dovranno coprire tali mancanze (ad esempio, con l installazione di controllo peso in linea). * Recupero e analisi documentale e adeguamento delle macchine. La raccolta e l analisi della documentazione esistente hanno evidenziato una carenza di aggiornamento della documentazione stessa rispetto alla situazione reale (non As-Built). Inoltre, dopo una prima analisi, il Validation Team ha riscontrato alcune non conformità con quanto raccomandato dalle GMP correnti. Questo fatto ha determinato una serie di azioni migliorative volte a portare il sistema in compliance con le normative. Dopo la realizzazione pratica di tali azioni correttive e l aggiornamento della documentazione di riferimento sono state quindi eseguite le attività di convalida. La tabella 2 riassume i contenuti più significativi della suddetta analisi GMP del sistema. * Scrittura protocolli ed esecuzione attività Utilizzando la nuova documentazione di riferimento si è proceduto quindi alla stesura della documentazione di convalida e all esecuzione delle attività previste come specificato in precedenza. La fase di Qualifica d Installazione (IQ) veniva naturalmente focalizzata sulla corretta realizzazione di quanto pianificato in precedenza dal Validation Team e raccolto nei documenti di Change Control emessi. Analogamente la qualifica operativa (OQ) dimostrava l operatività delle soluzioni progettate con un ottica di analisi volta in modo particolare alla soluzione definitiva delle problematiche emerse dal GMP audit del sistema. * Considerazioni pratiche sugli interventi eseguiti La scelta della tipologia di interventi e della soluzione seguita per le macchine in oggetto è stata condizionata inoltre da alcuni fattori di carattere pratico che riassumiamo di seguito: 1) costi di una linea nuova Vs. ricondizionamento di macchine con meccanica comunque attuale e non danneggiata. 2) Tempi di fermo produzione per la sostituzione delle macchine con eventuali ritardi nella consegna da parte dei fornitori. 3) Modifiche ai locali non necessarie. 4) Attività di convalida da eseguire in entrambe i casi. 5) Mantenimento del know-how aziendale sulle macchine in uso. Convalida Case study n. 2 Dopo aver affrontato il caso precedente, si può proseguire l analisi con un altro caso pratico: una linea di confezionamento primario di antibiotici iniettabili in polvere ripartiti in flaconi di vetro. La linea era operante, con le dovute migliorie, dalla metà degli anni 70. È stata analizzata in particolare la qualifica della macchina lavaflaconi, del tunnel di depirogenazione e della macchina dosatrice. Le fasi di sviluppo del progetto di qualifica sono di seguito dettagliate: Conclusioni L approccio alla Qualifica di sistemi esistenti richiede un approccio integrato tra utilizzatore del sistema, Società di convalida e fornitori, come schematizzato dallo schema di flusso. Tale sforzo non deve essere vissuto come un obbligo incomprensibile imposto dagli Enti Ispettivi su sistemi che lavorano presumibilmente bene solo perché in uso da tempo, ma come un opportunità di maggiore conoscenza del sistema per gli operatori e di verifica critica e di possibile miglioramento qualitativo per sistemi destinati a rimanere in esercizio in un ambiente normativo più esigente di quando sono nati. NCF MAGGIO 2001 77