Apnea del neonato Percorso diagnostico terapeutico di orientamento Background Un feto compie movimenti respiratori molto precocemente durante la gravidanza, anche se non se ne conosce la ragione. Questi movimenti sono intermittenti nel feto e diventano continui dopo la nascita. Il meccanismo che porta alla transizione dai movimenti respiratori fetali intermittenti a quelli neonatali continui rimane inspiegato. Tutti i neonati prematuri, così come molti neonati a termine, manifestano apnee, definite come pause nel loro pattern respiratorio. In molti casi queste apnee sono brevi e non causano variazioni fisiologiche. Definizione e classificazione. L apnea è definita come la cessazione del flusso aereo. Una crisi di apnea è patologica quando l assenza del flusso aereo è prolungata (solitamente più di 20 secondi) o (se < 20 secondi) accompagnato da bradicardia (FC < 100 bpm o ridotta di almeno 30 bpm rispetto alla frequenza cardiaca di base) o cianosi (una SaO 2 < 85% è considerata patologica in questa fascia di età). Bradicardia e cianosi sono solitamente presenti dopo 20 secondi di apnea, anche se possono insorgere più precocemente nel piccolo prematuro. Dopo 30-45 secondi, si evidenziano pallore e ipotonia e i bambini in genere rispondono alla stimolazione tattile. La classificazione si basa sull assenza di flusso aereo, accompagnata o meno a sforzi inspiratori continuati e ostruzione delle vie aeree superiori. La maggior parte delle crisi di apnea sono dovute ad apnea centrale o mista. L apnea centrale insorge quando sono assenti sia il flusso aereo sia gli sforzi inspiratori. L apnea ostruttiva insorge quando è assente il flusso aereo per un ostruzione delle vie aeree, ma persistono gli sforzi inspiratori. L apnea mista contiene elementi sia dell apnea centrale sia della ostruttiva; insorge quando l ostruzione delle vie aeree con presenza di sforzi inspiratori precede o segue l apnea centrale, durante la stessa pausa respiratoria o in episodi differenti. Si parla di apnea dell infanzia quando l apnea persiste in un neonato con un età maggiore di 37 settimane post-concezionali. Gli aspetti fisiopatologici dell apnea del prematuro e dell apnea dell infanzia coincidono, anche se servono ulteriori studi per determinare l esatta natura di questa correlazione. - Incidenza. Sebbene non sempre evidenti, le crisi di apnea sono il problema più comune nei bambini prematuri; l incidenza di apnea aumenta con il diminuire dell età gestazionale. Essenzialmente tutti i bambini con età gestazionale < 28 settimane hanno apnea. Circa il 70% dei bambini nati a meno di 34 settimane durante l ospedalizzazione ha apnea, bradicardia o desaturazione clinicamente significativi. L apnea mista nei prematuri incide circa per il 50-70% di tutti i casi, l ostruttiva per il 10-20%, mentre la centrale per il 10-25%. Nel 50% di tutti gli episodi di apnea, l apnea centrale è preceduta o seguita da una componente ostruttiva che porta ad apnea mista. Le crisi di apnea generalmente insorgono 1-2 giorni dopo la nascita; spesso intervengono durante i primi 7 giorni, ma qualche volta possono insorgere anche più tardi. Persistono per periodi variabili postnatali e di solito cessano a 37 settimane di età gestazionale. Nei bambini con età gestazionale < 28 settimane comunque, le crisi spesso persistono oltre il termine dell età gestazionale (oltre le 43 settimane). Il significato clinico di questi eventi è incerto. Crisi di apnea che insorgono in neonati a termine o vicini al termine sono sempre anomale e quasi sempre associate a cause serie e identificabili, come asfissia neonatale, emorragia Apnee 19/02/2011 16.37 Pagina 1
intracranica, convulsioni o depressione da farmaci. La mancanza di respiro alla nascita in assenza di depressione farmacologia o asfissia è generalmente dovuta ad anomalie strutturali irreversibili del sistema nervoso centrale. Fisiopatologia dell apnea riduzione della PaO 2 riduzione della frequenza cardiaca riduzione del flusso ematico periferico depressione del SNC (suggerita da variazioni eeg) se l apnea è grave aumento della pressione venosa riduzione del tono muscolare Mortalità/morbilità. E stato dimostrato che bambini con apnea ostruttiva di durata superiore ai 20 secondi hanno avuto una più alta incidenza di IVH, idrocefalo, prolungata ventilazione meccanica e sviluppo neurologico anomalo dopo il loro primo anno di vita. Inoltre, è stata descritta un associazione tra grave bradicardia (FC < 80 bpm) e riduzione della velocità del flusso ematico cerebrale. Bambini con apnee della prematurità significative hanno test neurocomportamentali al follow-up meno performanti rispetto a ex prematuri senza apnee ricorrenti. Patogenesi. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare l apnea nel prematuro e molte condizioni cliniche sono state associate con le crisi di apnea; alcune di queste possono essere causali. Monitoraggio e valutazione. Tutti i bambini con età gestazionale inferiore a 35 settimane dovrebbero essere monitorati per crisi di apnea almeno per le prime 5 settimane dopo la nascita a causa del rischio di crisi di apnea e il monitoraggio dovrebbe continuare finchè nessun episodio significativo di apnea sia stato rilevato per almeno 5 giorni. Poiché i monitor ad impedenza possono non distinguere gli sforzi respiratori dai normali respiri durante l ostruzione delle vie aeree, la frequenza cardiaca dovrebbe essere monitorata in aggiunta, o in alternativa, alla respirazione. Anche con un attento monitoraggio, alcune prolungate crisi di apnea e bradicardia possono non essere riconosciute. -Quando suona l allarme del monitor, si dovrebbe cercare di rispondere al bambino e non al monitor, verificando la presenza di bradicardia, cianosi e ostruzione delle vie aeree. -Molte crisi di apnea nei prematuri rispondono alla stimolazione tattile. I bambini che non rispondono alla stimolazione dovrebbero essere ventilati durante la crisi con pallone e maschera facciale, generalmente con una FiO2<40%, o uguale a quella preesistente la crisi, per evitare marcati aumenti della PaO 2. Dopo la crisi, il bambino dovrebbe essere valutatato secondariamente ad altri processi patologici. Si dovrebbe essere particolarmente attenti alla possibilità di una causa precipitante in un bambino con un età gestazionale < 34 settimane e la valutazione dovrebbe Apnee 19/02/2011 16.37 Pagina 2
comprendere, oltre all anamnesi e all esame obiettivo, anche un emogasanalisi, una glicemia e un controllo degli elettroliti sierici, compreso il calcio. -Patologie associate all apnea L apnea è solo un sintomo e spesso insorge secondariamente ad altri processi patologici. L apnea della prematurità è una diagnosi specifica, ma anche una diagnosi di esclusione. Se l apnea progredisce in gravità, manca di rispondere all appropriata terapia, se gravi episodi insorgono il primo giorno di vita o si manifestano ad un età gestazionale inappropriata, dovrebbero essere ricercate altre cause scatenanti. Le cause più importanti sono: estubazione troppo precoce, RDS, ipossiemia problemi meccanici polmonari (airleak, atelettasia) infezioni (sepsi, meningite, polmonite) emorragia intracranica (intraventricolare, subaracnoidea) idrocefalo, convulsioni anemia, policitemia, shock emorragico NEC, reflusso gastroesofageo, intolleranza alimentare PDA, cardiopatie congenite disturbi metabolici (ipoglicemia, acidosi, iponatremia, ipocalcemia) farmaci materni (oppioidi, magnesio solfato) inadeguata temperatura ambientale ipertermia/ipotermia riflesso vagale (sondino naso-gastrico, alimentazione, aspirazione) Trattamento Si dovrebbe iniziare il trattamento quando le crisi di apnea sono ripetute e prolungate (per esempio > 2-3 per ora) o quando richiedono frequenti ventilazioni con pallone e maschera, per l aumento dell invasività e del rischio. - Misure generali. Una terapia specifica dovrebbe essere diretta ad una delle possibili cause, se viene identificata. In generale, la SaO 2 dovrebbe essere mantenuta tra 88 e 92%, con somministrazione di O 2 supplementare se necessario. La care infermieristica dovrebbe evitare i riflessi che possono stimolare l apnea. L aspirazione del faringe dovrebbe essere fatta con attenzione e l alimentazione orale dovrebbe essere evitata. Dovrebbero essere evitate le posizioni di flessione o estensione estreme del collo, per ridurre la possibilità di ostruzione delle vie aeree. Uno stretto controllo della temperatura ambientale mantenendola nel range neutrale può ridurre il numero di apnee. E controverso se l emotrasfusione riduce la frequenza di crisi di apnea in alcuni bambini. Se Htc<25% e persistono episodi di apnea e bradicardia frequenti o gravi nonostante una concentrazione terapeutica di metilxantine, é da considerare la necessità di una trasfusione di emazie concentrate. - Terapia con metilxantine. Le metilxantine sono i farmaci più comunemente usati nel trattamento dell apnea nel neonato pretermine in respiro spontaneo e anche nel neonato pretermine intubato e ventilato meccanicamente in fase di pre-estubazione, per favorirne l estubazione stessa. Esse riducono marcatamente il numero di crisi di apnea e la necessità di ventilazione meccanica Le apnee frequenti e/o gravi sono trattate con caffeina citrato, farmaco di prima scelta, ad un dosaggio di carico di 20 mg/kg (corrispondente a 10 mg/kg di caffeina base) per os o per via endovenosa in 30 minuti, seguita da una dose di mantenimento di 5-10 mg/kg (2.5-5.0 mg/kg di Apnee 19/02/2011 16.37 Pagina 3
caffeina base) in dose unica giornaliera 24 ore dopo la dose carico. Se l apnea continua, si somminista un altra dose di 10 mg/kg di caffeina citrato e s incrementa la dose di mantenimento del 20%. L assorbimento gastrointestinale è buono; si formano metaboliti epatici e l eliminazione avviene per via renale; il picco sierico si ha dopo 60-90 minuti. L emivita è di 40-80 ore nei nati a termine, di 65-230 ore nei pretermine. Il meccanismo d azione sembra essere: - un aumento della sensibilità dei respiratori alla CO 2, attraverso un aumento del camp e variazioni del Ca intracellulare; - una stimolazione dei centri respiratori bloccando competitivamente i recettori dell adenosina (neuromodulatore con potente effetto inibitorio sulla respirazione), - un aumento degli effetti inotropo e cronotropo cardiaco, - induzione di dilatazione bronchiale e del circolo polmonare con costrizione di quello cerebrale - stimolazione della muscolatura striata scheletrica (aumento della contrattilità del diaframma) e della secrezione gastrica, - aumento del flusso ematico renale e della filtrazione glomerulare, - aumento della glicogenolisi, della gluconeogenesi, della lipolisi e del metabolismo basale. Si considera terapeutico un livello sierico di caffeina di 5-20 μg/ml (tossicità per livelli sierici >50 μg/ml con manifestazioni tossiche come tachicardia, extrasistoli, tachipnea, vomito, diarrea ematica, convulsioni). La concentrazione sierica del farmaco non viene misurata routinariamente, a causa dell ampio indice terapeutico e della mancanza di una stabilita relazione dose-risposta. In ogni modo, viene misurata la concentrazione del farmaco in bambini con segni di tossicità o disfunzione epatica e talvolta in quelli con persistente apnea. Si dovrà monitorare EGA, FC, ECG, FR, SaO 2, diuresi. Gli effetti collaterali comprendono: - tremori, irritabilità, convulsioni (con livelli estremamente alti), - iperglicemia, iposodiemia, - ipotensione, tachicardia, - disfunzione intestinale (distensione addominale, intolleranza alimentare, vomito), - interferenza con la diuresi e con l escrezione urinaria di calcio. Non sono state dimostrate sequele a lungo termine dopo trattamento con metilxantine, nonostante il rischio teorico relativo alla riduzione del flusso ematico cerebrale, alla ritardata crescita neuronale e all inibizione della chiusura del dotto arterioso. La caffeina è generalmente sospesa a 34-36 settimane di età gestazionale, se non intervengono crisi di apnea per 5-7 giorni. Dopo la sospensione, l effetto della caffeina rimane probabilmente per circa 1 settimana. Si continua il monitoraggio finché non si rilevano apnee per almeno 5 giorni dopo tale periodo. Se la metilxantina fallisce si può usare, in associazione a questa, il doxapram, un farmaco stimolante del respiro sia a livello centrale che periferico. Viene somministrato ad un dosaggio di 0.5-1.5 mg/kg/h in infusione endovenosa continua, aumentando di 0.25 mg/kg/h ogni 6 ore fino ad ottenere l effetto desiderato o una posologia massima di 2.5 mgkg/h. Se persistono crisi si sospende il farmaco e si continua con le metilxantine. Se si ottiene l effetto desiderato, si riduce la posologia fino a quella più bassa che controlla le crisi di apnea. E possibile anche la somministrazione per os, dividendo la posologia per ev in quattro somministrazioni al giorno. Il farmaco viene sospeso dopo 48 ore dalla scomparsa o riduzione significativa del 50% delle crisi. Apnee 19/02/2011 16.37 Pagina 4
Con la somministrazione endovenosa l inizio d azione si ha dopo 20-40 secondi, con un effetto massimo dopo 1-2 minuti; la durata d azione è di 5-12 minuti, mentre l emivita è di 6.5-10 ore. Nel pretermine l assorbimento gastrointestinale è scarso, si formano metabolici epatici e l eliminazione avviene per via renale. Il livello terapeutico è <5 μg/ml: 3.2 μg /ml per 1.5 mg/kg ora ev; 2,7 μg /ml per 24 mg/kg per 4 somministrazioni per os. Effetti collaterali includono: - iperattività, tremori, convulsioni, alterazioni del sonno, - rigurgiti, vomito, ristagno gastrico, distensione addominale, - iperglicemia, glicosuria, moderata disfunzione epatica, - tachicardia, aritmie e ipertensione arteriosa, - contiene alcool benzilico. Manifestazioni tossiche comprendono convulsioni, tachicardia, ipertensione, febbre, laringospasmo, vomito, precoce eruzione dentaria. E controindicato se sono presenti convulsioni, edema cerebrale, emorragia endocranica, ipertensione, aritmie cardiache, ipertiroidismo per os (posologia ev giornaliera divisa in 4 somministrazioni) - La nasal CPAP, con un setting iniziale di 3-5 cm H 2 O, adeguato successivamente in base alla risposta clinica, è relativamente sicura ed efficace nel ridurre il numero di crisi di apnea miste e ostruttive, non le centrali; è specialmente utile nei bambini con età gestazionale < 32-34 settimane e quelli con malattia polmonare residua. Il probabile meccanismo d azione include: alterazione del riflesso di Hering-Breuer stabilizzazione della parete muscolare del torace eliminazione del riflesso inibitorio inspiratorio intercostale fissazione delle vie aeree superiori con pressione positiva sia durante l inspirazione che l espirazione, prevenendo così il collasso del faringe aumento della capacità funzionale residua FRC e conseguente miglioramento dello stato di ossigenazione Tra gli effetti collaterali si ricordano barotrauma, irritazione nasale, distensione addominale e intolleranza alimentare, che può essere minimizzata con l alimentazione entrale continua. - L intubazione tracheale e la ventilazione meccanica possono essere richiesti se i precedenti interventi non hanno avuto successo Apnee 19/02/2011 16.37 Pagina 5