4. Tumori ginecologici

4. Coordinatori Luigi Pirtoli (Siena) Angiolo Gadducci (Pisa) Comitato di redazione Monica Crociani (Siena)

Partecipanti che hanno collaborato alla stesura Nome Cognome Ente di appartenenza Nome Cognome Ente di appartenenza Giacomo ALLEGRINI Pisa USL 5 Carlo GRECO AO Pisa Domenico AMOROSO Versilia USL 12 Luciana LASTRUCCI Arezzo USL8 Editta BALDINI Lucca USL 2 Paolo BASTIANI AS Firenze Carmelo BENGALA Grosseto USL 9 Luciana BISCARI Nottola - SI - USL 7 Manrico BOSIO Livorno USL6 Maurizio CANTORE Carrara USL1 Giuseppe CARITI Arezzo USL8 Marco CENCINI Nottola - SI - USL 7 Valentino CERBONESCHI Lucca USL 2 Lorenzo LIVI AOUC Firenze Marcello MIGNOGNA Lucca USL 2 Silvano MORINI Pistoia USL3 Valerio NARDONE AOUS Siena Giulia ORLANDINI AOUS Siena Elisa PECI Lucca USL 2 Felice PETRAGLIA AOUS Siena Francesco ROSSI AS Firenze Vieri SCOTTI AOUC Firenze Claudia CIANCI AO Pisa Gianluigi TADDEI AOUC Firenze Giovanni Paolo CIMA Versilia USL 12 Angiolo TAGLIAGAMBE Carrara USL1 Caterina COLOSIMO Lucca USL 2 Mariagrazia FABRINI AO Pisa Stefano TAMBURO Grosseto USL 9 Enrico TUCCI Grosseto USL 9 147 Amalia FALZETTA Campostaggi - SI.USL7 Enola Maria VEZZANI Pistoia USL3 Massimiliano FAMBRINI AOUC Firenze Domenico AMOROSO Versilia USL12 Marco FILIPPESCHI Empoli USL11 Luisa FIORETTO AS Firenze

4.1. Carcinoma endometriale 4.1.1. Introduzione I tumori endometriali derivano dalle cellule ghiandolari di derivazione mulleriana e sono state descritte due varianti anatomo-cliniche di questa neoplasia, secondo il modello dualistico di carcinogenesi endometriale proposto, nel 1983, da Bokhman, sulla base di osservazioni clinico-patologiche: Tipo I e Tipo II. Tipo I:comprende l adenocarcinoma endometrioide, che rappresenta l 80% dei casi, è estrogeno-dipendente, insorge frequentemente su una iperplasia endometriale ed ha una prognosi generalmente favorevole. Tipo II: comprende l adenocarcinoma sieroso-papillifero (<10% dei casi) e l adenocarcinoma a cellule chiare (2-4% dei casi), non sono estrogeno-dipendenti, insorgono su un endometrio atrofico, possono spesso associarsi ad una lesione superficiale dell'endometrio detta carcinoma sieroso intraepiteliale, colpiscono soggetti più anziani ed hanno una aggressività biologica elevata con una prognosi sfavorevole. Anche la patogenesi molecolare di queste neoplasie è molto diversa. Tutto questo può essere schematizzato nella seguente tabella: TIPO I TIPO II Età Pre e perimenopausa Postmenopausa Iperestrogenismo Presente Assente Precursori iperplasia Presenti Assenti Grado Basso Alto Invasione miometriale Superficiale Profonda Tipo istologico Endometrioide Sieroso a cell.chiare squamoso indifferenziato Prognosi Favorevole Sfavorevole Anormalità molecolari Instabilità dei microsatelliti Alterazione di p53 Mutazione PTEN e K- RAS Perdita dell eterozigosi e di vari loci Accumulo di ß-catenina nucleare 4.1.2. Inquadramento diagnostico 4.1.2.1. Screening Non vi è alcuna indicazione ad uno screening del carcinoma endometriale nella popolazione generale. Un monitoraggio isteroscopico può essere preso in considerazione solo in donne con sindrome di Lynch di tipo II. Le donne con carcinoma mammario in trattamento adiuvante con tamoxifene mostrano frequentemente all ecografia endovaginale un apparente ispessimento degli echi endometriali, con aspetti di disomogeneità (microcistici, fibrosi) che potrebbero essere suggestivi di carcinoma endometriale. La verifica a tappeto di questi quadri mediante isteroscopia o revisioni di cavità ha dimostrato che nella stragrande maggioranza si tratta di quadri atrofici, con un ispessimento e ipertrofia del connettivo subendometriale, assolutamente privi di significato patologico. In definitiva il tamoxifene induce quadri ecografici falsi positivi, che possono portare ad un elevato tasso di accertamenti invasivi inutili. Non è pertanto logico uno screening ecografico per il carcinoma endometriale nei soggetti in trattamento con tamoxifene, che dovrebbero sottoporsi ad accertamenti solo in caso di stillicidio ematico. 4.1.2.2. Diagnosi e terapia Presentazione Clinica Visita Ginecologica Perdite ematiche vaginali Visita Ginecologica Work Up Anamnesi Personale e Familiare Esame obiettivo con Visita Ginecologica Biopsia della lesione Esami ematochimici Rx Torace TC Addomino-pelvica Cistoscopia e Rettoscopia (*) RM Addomino-pelvica(opzionale) (**) (*) Cistoscopia e rettoscopia dovrebbero essere riservate alla pazienti con sospetto clinico eo radiologico di estensione alla vescica ed al retto; (**) La RM addome è specialmente utile per valutare l invasione miometriale e la diffusione cervicale; 4.1.2.3. Anatomia patologica La classificazione istologica del carcinoma endometriale deve seguire la classificazione WHO. Sul pezzo operatorio il patologo deve specificare il tipo istologico, il grado istologico, l invasione miometriale, l invasione degli spazi vascolo-linfatici, il coinvolgimento cervicale, il coinvolgimento degli annessi, lo stato linfonodale (se eseguita la linfadenectomia), la natura delle eventuali lesioni peritoneali (se biopsiate o asportate). Il patologo provvederà alle seguenti fasi: descrizione macroscopica del materiale di exeresi chirurgica 148

1. campionamento che preveda i seguenti prelievi a ) ovaio destro, ovaio sinistro con le tube b ) parete anteriore a tutto spessore (dall endometrio alla sierosa) c ) parete posteriore a tutto spessore (dall endometrio alla sierosa) d ) parete laterale sinistra a tutto spessore (dall endometrio alla sierosa) e ) parete laterale destra a tutto spessore (dall endometrio alla sierosa) f ) egione istmica g ) cervice (eso- ed endocollo) h ) margine di resezione vaginale quando presente i ) tutti i linfonodi inviati 2. diagnosi istopatologica con indicazione del a ) tipo istologico b ) grado di differenziazione c ) presenza o assenza di invasione delle strutture linfo/ematiche miometriali d ) massima invasione miometriale espressa in percentuale e ) presenza o assenza di infiltrazione cervicale f ) presenza o assenza di invasione metastatica linfonodale g ) presenza o assenza di invasione metastatica annessiale Indicatore ITT 1 Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa Numeratore: n di pazienti con refertazione istopatologica completa Denominatore: n di pazienti totale 4.1.2.4. Protocollo diagnostico La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere eseguita istologicamente su prelievo bioptico sotto isteroscopia o, qualora non sia possibile eseguire l isteroscopia, su materiale raccolto con raschiamento frazionato della cavità uterina. L ecografia transvaginale permette una valutazione accurata della rima endometriale e può evidenziare segni sospetti per la presenza di un carcinoma, quali l aumento di spessore, la perdita di ecogenicità e la vacuolizzazione dell endometrio, ovvero la scomparsa o l interruzione dell alone periendometriale. Se lo spessore dell endometrio è inferiore a 4 millimetri, il rischio di lesioni iperplastiche o neoplastiche è molto basso; tuttavia nelle pazienti sintomatiche in postmenopausa l esame ecografico non può sostituire l isteroscopia poiché vi è la possibilità che un carcinoma endometriale di tipo II insorga su un endometrio atrofico. 4.1.2.5. Protocollo stadiativo Per quanto riguarda il work-up preoperatorio, la paziente deve eseguire un RX torace e una ecografia addomino-pelvica per escludere i rari casi di pazienti con evidenza clinica di diffusione a distanza (Stadio IV clinico). La TC e/o la RMN possono essere utilizzate per valutare l infiltrazione miometriale, l interessamento cervicale, lo stato linfonodale e l eventuale presenza di malattia peritoneale ed epatica. La RMN si è dimostrata più affidabile della TC soprattutto per quanto riguarda la valutazione dell infiltrazione miometriale. Il ricorso a queste indagini è comunque opzionale. Ulteriori indagini (cistoscopia, colonscopia, ect) sono eseguiti su indicazione clinica. Il sistema di stadiazione anatomo-chirurgica del carcinoma endometriale attualmente utilizzato è quello FIGO 2009 Pertanto, le pazienti con carcinoma endometriale devono essere sottoposte a terapia primaria chirurgica, ad eccezione di quelle che presentano alla valutazione iniziale una diffusione istologicamente confermata alla vescica e/o al retto (stadio IV) o presentano metastasi a distanza. In un numero piccolo di casi, le pazienti con carcinoma endometriale non possono essere sottoposte a trattamento chirurgico neppure per via vaginale per l età o le scadenti condizioni generali e vengono quindi indirizzate ad un trattamento radiante con intento radicale o palliativo. 4.1.3. Carcinoma endometriale di tipo I - Terapia 4.1.3.1. Chirurgia Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia totale extrafasciale, annessiectomia bilaterale ed eventuale exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici. (LdE IA). In caso di sospetto o evidente interessamento cervicale, la chirurgia dovrebbe consistere nell isterectomia radicale classe B1/B2 di Querleu- Morrow (LdE IVB). L intervento in mani esperte può essere eseguito per via laparoscopica o robotica. La sicurezza e la fattibilità dell approccio mini-invasivo sono ormai accertati nella malattia in stadio iniziale (LdE IB), mentre il suo utilizzo è controindicato negli stadi avanzati, La chirurgia robotica è particolarmente utile per il trattamento delle pazienti obese (LdE V B). È riconosciuto il valore prognostico dello stato linfonodale, mentre è ancora incerto il ruolo terapeutico della linfadenectomia. Pertanto vi è ancora discussione in letteratura sui criteri in base ai quali viene posta indicazione alla linfadenectomia e sul tipo da praticare. La linfadenectomia può essere sistematica (almeno 25 linfonodi pelvici e 15 lombo-aortici) o selettiva (con asportazione di linfonodi sospetti alle indagini di imaging preoperatorio o alla valutazione intraoperatoria). Due recenti trial clinici randomizzati non hanno evidenziato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per le pazienti con carcinoma endometriale sottoposte a linfadenectomia pelvica sistematica rispetto a quelle trattate con sola isterectomia totale con annessiectomia bilaterale (LdE IC). Tuttavia entrambi gli studi non sono esenti da bias, e, in particolare, nessuno di essi ha valutato il ruolo della linfadenectomia lombo-aortica. Una meta-analisi pubblicata nel 2012 riporta che la linfadenectomia sistematica (definite come rimozione di > 10 linfonodi), non migliora l outcome clinico delle pazienti con carcinoma endometriale a basso rischio, mentre sembra in grado di aumentare la sopravvivenza globale delle pazienti con carcinoma endometriale a rischio intermedio-alto (LdE IA). 149

Il valore terapeutico della dissezione linfonodale nel carcinoma endometriale è pertanto ancora dibattuto. Questa procedura chirurgica puo essere sicuramente evitata nei casi di tumore < 2cm, istotipo endometrioide, grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e assenza di linfonodi sospetti all imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi. La citoriduzione chirurgica sembra di beneficio nelle pazienti con carcinoma endometriale avanzato e, in particolare, un debulking ottimale, con raggiungimento di una malattia residua <1 cm, sembra essere un fattore prognostico indipendente di sopravvivenza associato ad una morbidità accettabile (LdE IVB). In pazienti giudicate non operabili neppure per via mini invasiva (obesità o patologie associate) ovvero in pazienti anziane con prolasso utero-vaginale l intervento chirurgico può essere rappresentato dalla colpoisterectomia totale con annessiectomia bilaterale. Indicatore ITT 2 Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3) sottoposte a linfoadenectomia Numeratore: n di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a linfoadenectomia Denominatore: n di pazienti con Stadio > IB G3 sottoposte a chirurgia Indicatore ITT 3 Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale sottoposte ad isterectomia radicale Numeratore: n di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale sottoposte ad isterectomia radicale Denominatore: n di pazienti con Carcinoma endometrioide con coinvolgimento cervicale trattate chirurgicamente 4.1.3.2. Terapia adiuvante Secondo le linee guida della Società Italiana di Oncologia Ginecologica (SIOG) i fattori prognostici sui quali decidere il trattamento adiuvante in pazienti con malattia apparentemente confinata al corpo uterino comprendono l età, il PS, la patologia concomitante, il grado istologico, l invasione miometriale e lo stato linfonodale. La citologia peritoneale di per sé non viene mai considerata come un elemento sul quale decidere un trattamento adiuvante. La radioterapia esterna con alte energie sulla pelvi è stato il trattamento adiuvante più utilizzato, in grado di ridurre le recidive loco-regionali, senza tuttavia migliorare significativamente la sopravvivenza globale, come emerge dalle meta-analisi degli studi randomizzati disponibili in letteratura (LdE 1A). Questo trattamento sembra essere addirittura detrimentale per il carcinoma endometriale a basso rischio (stadio IA, grado 1-2) (OR per la sopravvivenza globale = 0.71; IC 95% =0.52-0.96), non influenza la sopravvivenza globale nella malattia a rischio intermedio (stadio IB grado 1 o 2 ovvero stadio Ia grado 3) (OR= 0.97; IC 95% = 0.69-1.35) e offre un vantaggio significativo soltanto nelle pazienti ad alto rischio (stadio IB G3) (OR = 1.76; IC 95% 1.07-2.89) La radioterapia adiuvante sulla pelvi con alte energie prevede una dose totale di focolaio di 45-50 Gy in 5-7 settimane con frazionamento convenzionale. L irradiazione dell area lombo-aortica può essere presa in considerazione in pazienti con positività linfonodale pelvica, specie se plurima, o lombo-aortica. Il ruolo della brachiterapia esclusiva adiuvante è stato a lungo discusso. Lo studio PORTEC-2, che ha randomizzato 427 pazienti in stadio I/IIA a rischio intermedio-alto a ricevere radioterapia esterna pelvica (46 Gy) versus brachiterapia esclusiva vaginale (21 Gy con HDR o 30 Gy con LDR), ha dimostrato che a parità di recidive vaginali, DFS e OS, la qualità di vita era significativamente migliore nel braccio di brachiterapia, soprattutto per quanto riguardava la tossicità intestinale (LdE IIB). Alcuni autori sostengono che la brachiterapia dovrebbe essere utilizzata al posto della radioterapia esterna pelvica nelle pazienti a rischio intermedio soprattutto se con linfonodi istologicamente negativi dopo linfadenectomia sistematica. La brachiterapia endocavitaria sulla cupola vaginale può anche essere somministrata dopo la radioterapia esterna pelvica in casi selezionati di pazienti con diffusione istmica o in stadio II o III. In pazienti non operabili, la brachiterapia endocavitaria può essere utilizzata come trattamento esclusivo oppure associata alla radioterapia esterna pelvica (dosi personalizzate in rapporto all intento del trattamento). L efficacia della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale di tipo I non è stata ancora ben definita. Hoghberg e coll. hanno analizzato due trials clinici randomizzati, condotti su pazienti con carcinoma endometriale ad alto rischio: lo studio ILIADE III (che arruolava pazienti con carcinoma endometriode in stadio IIIA-IIIC) e lo studio NSGO-9501/ EORTC-55991 (che arruolava pazienti con carcinoma endometroide giudicate a rischio elevato per stadio, invasione miometriale, grado istologico o ploidia del DNA o con istologia sfavorevole, indipendentemente da altri fattori di rischio). Questa analisi cumulativa ha dimostrato che l utilizzo sequenziale di chemioterapia a base di platino e di radioterapia esterna pelvica migliorava significativamente la sopravvivenza libera da progressione (HR di recidiva = 0.63, 95% IC= 0.44-0.89, p=0.009) e dava un vantaggio in termini di sopravvivenza (HR di morte = 0.69, 95% IC= 0.46-1.03, p=0.07) rispetto alla radioterapia da sola (LdE II B). La chemioterapia esclusiva può essere utilizzata nelle pazienti con massiva diffusione linfonodale lombo-aortica (stadio IIIC2) per l alto rischio di micro diffusione sistemica. Un studio statunitense ha dimostrato che l aggiunta del taxolo alla combinazione doxorubicina + cisplatino migliora significativamente la percentuale di RO, DFS e OS di pazienti con carcinoma endometriale avanzato, al prezzo di una maggior tossicità soprattutto neurologica (LdE IIB). È attualmente in corso un trial randomizzato del GOG che confronta questo regime a tre farmaci con la combinazione di carboplatino + taxolo nelle pazienti con malattia avanzata o recidivante. L ormonoterapia adiuvante, in base ad un analisi cumulativa di 4.351 pazienti incluse in 6 studi clinici, non ha alcuna indicazione quale trattamento adiuvante (LdE 1A), non aumentando significativamente DFS e DSS e riducendo l OS. 150

Indicatore ITT 4 Percentuale di casi di Carcinoma endometrioide ad alto rischio (Stadio > IB G3) sottoposte a trattamento adiuvante post-operatorio Numeratore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio sottoposte a trattamento adiuvante post-operatorio Denominatore: pazienti con Carcinoma endometrioide ad alto rischio Terapia negli stadi avanzati IVA - IVB Le pazienti con neoplasia endometriale infiltrante la vescica e/o il retto (stadio IVA) vengono trattate con radioterapia esterna pelvica + brachiterapia, eventualmente preceduta da 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante. La chirurgia eviscerativa (exenteratio anteriore, posteriore o totale) può essere presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di pazienti con recidiva/persistenza pelvica centrale dopo radioterapia, in assenza di metastasi linfonodali pelviche plurime o lombo-aortiche o metastasi a distanza. Pazienti in stadio IVB devono essere trattate inizialmente con chemioterapia; in caso di risposta, può essere presa in considerazione l isterectomia totale con annessiectomia bilaterale a scopo palliativo. La radioterapia può essere praticata su specifica indicazione clinica a scopo palliativo. La ormonoterapia può essere utilizzata in pazienti con positività dei recettori steroidei. 4.1.4. Carcinoma endometriale di tipo II - Terapia 4.1.4.1. Chirurgia Le pazienti devono essere sottoposte a laparotomia, washing peritoneale con esame citologico, isterectomia totale con annessiectomia bilaterale, preferibilmente associata a stadiazione chirurgica intensiva comprendente exeresi di linfonodi pelvici e lombo-aortici, omentectomia e biopsie peritoneali multiple. Quando trattato da laparoscopisti o chirurghi robotici esperti, il carcinoma endometriale di tipo II non rappresenta una controindicazione all approccio mini invasivo in donne con malattia apparentemente in stadio iniziale (LdE VI B). In presenza di malattia peritoneale macroscopica, è indicata, quando possibile, una citoriduzione chirurgica (LdE IVB). Indicatore ITT 5 Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica adeguata Numeratore: n di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a stadiazione chirurgica adeguata Denominatore: n di pazienti con carcinoma di tipo II 4.1.4.2. Trattamento adiuvante Una chemioterapia adiuvante a base di platino è indicata in tutte le pazienti con carcinoma endometriale di tipo II, con la possibile eccezione di quelle in stadio IA senza invasione miometriale (LdE IVA). Una radioterapia esterna può essere presa in considerazione sequenzialmente alla chemioterapia in casi accuratamente selezionati. Indicatore ITT 6 Percentuale di casi di carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia post-operatoria a base di platino Numeratore: n di pazienti con carcinoma di tipo II sottoposte a chemioterapia postoperatoria a base di platino Denominatore: n di pazienti con carcinoma di tipo II 4.1.5. Terapia delle recidive del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II La terapia delle recidive dipende dalla sede e dal precedente trattamento, oltre che dall età e dal PS. In pazienti non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva vaginale isolata viene trattata con percentuali di cura soddisfacenti con la radioterapia esterna pelvica, seguita da brachiterapia endocavitaria o interstiziale, mentre la recidiva pelvica centrale o laterale può essere trattata con limitate possibilità di controllo con la radioterapia esterna pelvica, eventualmente preceduta da chemioterapia a base di platino. La chirurgia eviscerativa può rappresentare l unica opzione terapeutica per pazienti accuratamente selezionate con recidiva pelvica centrale isolata, che hanno esaurito le altre modalità di trattamento. Tuttavia questa chirurgia ultraradicale può essere presa in considerazione molto raramente per pazienti anziane, per l habitus costituzionale, il PS e le patologie associate. La chirurgia eviscerativa deve essere effettuata in centri di riferimento specializzati, che dispongano di idonee competenze chirurgiche anche per la fase ricostruttiva (quali ad esempio l anastomosi colo-rettale bassa con suturatrici meccaniche, diversioni urinarie continenti con reservoir colico, impiego di lembi miocutanei). Le pazienti candidate alla chirurgia eviscerativa possono ricevere anche un trattamento chemioterapico neoadiuvante o adiuvante. Le pazienti con recidiva a distanza devono ricevere chemioterapia a base di platino. I progestinici possono rappresentare una valida alternativa terapeutica in pazienti con carcinoma endometrioide ben differenziato, ad alto contenuto di RPg e con lungo intervallo libero da malattia. La chirurgia può essere presa in considerazione in casi accuratamente selezionati di metastasi isolate (metastasi linfonodali o polmonari). La radioterapia, in queste pazienti, può essere usata a scopo palliativo/sintomatico. 151

Algoritmo 61. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia apparentemente confinata all utero (stadio III) Inoperabile per condizioni mediche (1) RT radicale o palliativa (valutare Terapia Ormonale) Vedi Follow-Up Malattia limitata all utero Operabile Isterectomia totale (2) con ovaro-salpingectomia bilaterale, washing Peritoneale, +Dissezione linfonodale Pelvica ± aortica (3) Vedi Terapia Adiuvante (1) Secondo parere presso un centro di riferimento con expertise in chirurgia mini-invasiva. (2) In caso di sospetto o evidente interessamento cervicale (biopsia o RMN), la chirurgia dovrebbe consistere nell isterectomia radicale classe B1/B2 di Querleu-Morrow (3) La linfoadenectomia può essere evitata nei casi di tumore < 2cm, istotipo endometrioide, grado G1 o G2, con invasione miometriale <50% e assenza di linfonodi sospetti all imaging e alla palpazione intra-operatoria di secondarismi. Algoritmo 62. Carcinoma Endometriale di tipo I - Trattamento di malattia ad estensione extra-uterina (stadio III-IV) Negativo Chirurgia come per malattia limitata all utero Malattia ad Estensione Extra-Uterina Ca-125 (opzionale) RM/TC Malattia Intra-addominale (1) Malattia extrauterina ad estensione pelvica inizialmente non resecabile (2) (IIIB/IVA) Isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale, Washing Peritoneale, Debulking Chirurgico, Dissezione Linfonodale EBRT + Brachiterapia, ± Chemioterapia ± Chirurgia Terapia Adiuvante Follow-up 152 Malattia a diffusione extraaddominale/ Metastasi Epatiche Chemioterapia ± RT palliativa ± Ormonoterapia ± Chirurgia Palliativa Follow-up (1) Malattia a diffusione intra-addominale comprende l ascite neoplastica, le metastasi all omento, ai linfonodi, agli annessi o al peritoneo. (2) Malattia a diffusione extrauterina pelvica comprende l estensione alla vagina e/o ai parametri (IIIB) - alla vescica e/o al retto (IVA) In caso di infiltrazione di vagina e/o parametri (Stadio IIIB) si consiglia chemioterapia neoadiuvante seguita da EBRT + Brachiterapia o da chirurgia personalizzata. In caso di infiltrazione di vescica o retto (Stadio IVA) si consiglia EBRT Radicale ± Brachiterapia, o in alternativa chemioterapia neoadiuvante seguita da EBR T ± Brachiterapia o chirurgia eviscerativa in casi altamente selezionati.

Algoritmo 63. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi iniziali (FIGO 2009) Algoritmo 64. Carcinoma Endometriale di tipo I - Terapia adiuvante negli stadi avanzati (FIGO 2009) Stadio Fattori di Rischio (1) Grado Istologico G1 G2 G3 Stadio Terapia Adiuvante IA Invasione miometriale <50% IB Invasione miometriale >50% Non Presenti Osservazione Osservazione Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT pelvica se non completamente stadiati chirurgicamente Presenti Non presenti Presenti Osservazione o Brachiterapia Vaginale Osservazione o Brachiterapia Vaginale Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica Osservazione o Brachiterapia Vaginale Osservazione o Brachiterapia Vaginale Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica Osservazione o Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica EBRT Pelvica e/o Brachiterapia Vaginale EBRT Pelvica e/o Brachiterapia Vaginale (2) IIIA IIIB IIIC IVA IVB Chemioterapia ± EBRT (1) o EBRT Pelvica ± Brachiterapia Vaginale Chemioterapia + EBRT (1) ± brachiterapia vaginale e/o EBRT ± brachiterapia vaginale Chemioterapia (1) e/o EBRT pelvica e/o aortica Chemioterapia ± RT (dopo chirurgia debulking) 153 II Infiltrazione stromale confinata all utero Indifferenti Brachiterapia Vaginale e/o EBRT Pelvica EBRT Pelvica e/o Brachiterapia Vaginale EBRT pelvica e/o Brachiterapia Vaginale (2) (1) RT e Chemioterapia sembrano garantire una maggiore sopravvivenza libera da malattia se integrate; allo stato attuale il timing delle due metodiche è ancora in discussione. (1)Fattori di rischio aggiuntivi: età, invasione degli spazi vascolo-linfatici, diametro del tumore, interessamento del segmento uterino inferiore. (2) In questo caso, come trattamento sperimentale, si può usare anche la chemioterapia adiuvante a base di platino seguita dalla radioterapia (in attesa dei risultati degli studi clinici GOG 249 e PORTEC 3. (Raccomandazione di categoria IIB).

Algoritmo 65. Carcinoma endometriale di tipo II (carcinoma papillare sieroso, carcinoma a cellule chiare) + carcinosarcoma - Terapia Work-up addizionale Trattamento primario Staging Terapia adiuvante* Ca-125 TC/RM su indicazione clinica Ulteriori accertamenti su indicazione clinica Isterectomia totale con ovaro-salpingectomia bilaterale washing peritoneale dissezione linfonodale pelvica e para-aortica omentectomia biopsie peritoneali debulking chirurgico massimale (in caso di diffusione addominale) IA (senza invasione miometriale) IA (con invasione miometriale) IB - II III - IV Con adeguato debulking chirurgico III - IV Senza adeguato debulking chirurgico Osservazione o Chemioterapia Chemioterapia ± EBRT pelvica Chemioterapia ± EBRT pelvica Chemioterapia Algoritmo 66. Carcinoma Endometriale di tipo I e di tipo II - Terapia delle recidive 154 Presentazione Clinica Terapia Recidiva Loco-Regionale Chirurgia e/o EBRT e/o Brachiterapia e/o Chemioterapia (1) Metastasi Isolata Exeresi chirurgica ± RT Recidiva Sistemica Chemioterapia e/o ormonoterapia e/o RT palliativa (1) La scelta ottimale per la terapia della recidiva loco-regionale dipende dal tipo di trattamento adiuvante effettuato precedentemente e dall estensione della recidiva.

4.1.6. Schemi di chemioterapia 4.1.6.1. Carcinoma endometriale di tipo I e di tipo II (Carcinoma sieroso - carcinoma a cellule chiare) TEP EP Taxolo 4.1.6.2. Carcinosarcoma Taxolo 175 mg/mq g2 + Epirubicina 80 mg/m2 g.1 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane Epirubicina 80 mg/m2 g.1 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane (in pazienti con ipersensibilità ai taxani) 175 mg/mq g 1 + Carboplatino AUC 5-6 g 1 ogni 3 settimane Taxolo 175 mg/mq g 1 + Carboplatino AUC 5-6 g 1 ogni 3 settimane IP Ifosfamide 5000 mg/mq g1 + mesna mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane ogni 3 settimane 4.1.7. Follow-up del Carcinoma Endometriale di tipo I e tipo II Non c è nessun accordo in letteratura sugli esami da eseguire nella sorveglianza delle pazienti con carcinoma endometriale. Alcuni lavori hanno recentemente analizzato una grande quantità di informazioni sul follow-up e sulla diagnosi di recidiva nelle pazienti con malattia clinicamente iniziale; le percentuali di recidiva variavano dall 11% al 19% circa e la maggior parte delle ricadute interessavano sedi a distanza e si sviluppavano entro due-tre anni dal trattamento primario. Un programma di follow-up intensivo non sembra migliorare la sopravvivenza delle pazienti con carcinoma endometriale, poiché le recidive sono prevalentemente a distanza e quindi generalmente non recuperabili dalla terapia di salvataggio (LdE IVB). Pertanto il programma di follow-up dovrebbe essere modulato in base al rischio di recidiva. Il disaggio del CA125 e l impiego della TC dovrebbe essere limitate alle pazienti ad alto intermedio di ricaduta. È attualmente in corso uno studio nazionale (TOTEM), che confronta un follow-up di tipo minimalista verso un follow-up intensivo in pazienti con carcinoma endometriale. Il programma di follow-up deve essere modulato in base al rischio di recidiva. Pazienti con neoplasia a basso rischio (carcinoma endometrioide stadio IA grado G1-G2 o in stadio IB G1): primi due anni: ogni sei mesi successivamente ogni anno con - Accurata Anamnesi E.O. generale Visita Ginecologica - PAP test annuale - Rx Torace e annuale per i primi tre anni - Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente - Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica Pazienti con neoplasia a rischio intermedio-alto (carcinoma endometrioide stadio IA grado G3 o in stadio IB G2-3 - IIA) o negli stadi IIB/IV indipendentemente dal grado o nel carcinoma endometrioide tipo II, indipendentemente dallo stadio: primi due anni: ogni quattro mesi dal terzo al quinto anno: ogni sei mesi annuale successivamente con - Accurata Anamnesi E.O. generale Visita Ginecologica - PAP test (annuale) - Ecografia addominale ad ogni controllo (eccetto quando viene esguita la TAC) - Dosaggio del CA125 - Rx Torace annuale per i primi 3 anni - TAC una volta all anno per i primi 3 anni - Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica 4.1.8. Bibliografia 1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version III/2012, Uterine Neoplasms NCCN.org; 2. AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and Business Media; 3. Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro; 4. ASTEC study group, Kitchener H. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009; 373(9658):125-36. 5. Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1707-16. 6. Bernardini MQ, Gien LT, Tipping H, Murphy J, Rosen BP. Surgical outcome of robotic surgery in morbidly obese patient with endometrial cancer compared to laparotomy. Int J Gynecol Cancer. 2012;22:76-81. 7. Boggess JF, Gehrig PA, Cantrell L. A comparative study of 3 surgical methods for hysterectomy with staging for endometrial cancer: robotic assistance, laparoscopy, laparotomy. Am J Obstet Gynecol. 2008 ;199:360.e1-9 8. Creasman W: Revised FIGO staging for carcinoma of the endometrium. Int J Gynaecol Obstet. 105:109, 20) 9. Fader AN, Seamon LG, Escobar PF. Minimally invasive surgery versus laparotomy in women with high grade endometrial cancer: A multi-site study performed at high volume cancer centers. Gynecol Oncol. 2012 Apr 30. [Epub ahead of print] 10. Gadducci A, Greco C. The evolving role of adjuvant therapy in endometrial cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2011; 78: 79-91 155

11. Johnson N, Cornes P. Survival and recurrent disease after postoperative radiotherapy for early endometrial cancer: systematic review and meta-analysis. BJOG. 2007;114: 1313-20. 12. Hogberg T. Signorelli M. et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 46 (13): 2422-31. 13. Kim HS, Suh DH, Kim MK, Chung HH, Park NH, Song YS. Kim HS, Suh DH, Kim MK, Chung HH, Park NH, Song YS. Systematic Lymphadenectomy for Survival in Patients with Endometrial Cancer: A Meta-analysis. Jpn J Clin Oncol. 2012 42: 405-12. 14. Kong A, Johnson N, Cornes P, Simera I, Collingwood M, Williams C, Kitchener H., Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD003916 15. Nout RA, Putter H, Jürgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, van der Steen- Banasik EM, Mens JW, Slot A, Stenfert Kroese MC, van Bunningen BN, Smit VT, Nijman HW, van den Tol PP, Creutzberg CL. Quality of life after pelvic radiotherapy or vaginal brachytherapy for endometrial cancer: first results of the randomized PORTEC-2 trial. J Clin Oncol. 2009; 27: 3547-56. 16. Obermair A, Janda M, Baker J. Improved surgical safety after laparoscopic compared to open surgery for apparent early stage endometrial cancer: Results from a randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2012 ;48:1147-53. 17. Palomba S, Ghezzi F, Falbo A, Mandato VD, Annunziata G, Lucia E, Cromi A, Abrate M, La Sala GB, Giorda G, Zullo F, Franchi M. Laparoscopic versus abdominal approach to endometrial cancer: a 10-year retrospective multicenter analysis. Int J Gynecol Cancer. 2012 ;22: 425-33. 18. Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg P. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 ;46:2422-31. 4.2. Carcinoma della cervice uterina 4.2.1. Introduzione Il carcinoma della cervice uterina è la prima neoplasia ad essere riconosciuta dall OMS come totalmente riconducibile ad un agente infettivo, il papilloma virus umano (HPV). Da qui l importanza dello screening: attualmente i programmi di screening determinano una diminuzione dell incidenza del tumore ristretta alle donne in età compresa tra i 30 e i 70 anni, lasciando i tassi relativamente invariati nelle donne più giovani o più vecchie. I dati della letteratura scientifica mostrano che, nelle donne con età superiore ai 30 anni, le infezioni persistenti con HPV ad alto rischio oncogeno hanno un ruolo critico nella predizione del rischio di sviluppare neoplasie della cervice uterina. Nelle ultime decadi, nuove tecniche di biologia molecolare hanno permesso di ottenere una comprensione più accurata dei pathway molecolari coinvolti nella patogenesi del carcinoma della cervice uterina e di porre le basi per un più ampio impiego dei risultati della caratterizzazione molecolare a livello diagnostico e prognostico. Un recente studio prospettico condotto su 1418 donne, volto a valutare l accuratezza del HPV DNA Test e della valutazione dell mrna di E6/E7 (test HPV APTIMA) nell identificazione di displasie cervicali di grado moderato-severo, ha riportato livelli comparabili di sensibilità per le due metodiche, ma con una superiorità in termini di specificità nell identificare lesioni CIN 2+ a favore del test APTIMA. Un altra novità rispetto al 2005 riguarda la nuova stadiazione FIGO pubblicata all inizio del 2009, con la divisione dello stadio IIA in sottogruppi IIA1 e IIA2, tenendo conto degli stessi criteri dimensionali del tumore, già usati nella suddivisione dello stadio IB. La definizione della prognosi nel carcinoma della cervice gioca un ruolo fondamentale nella strategia terapeutica. I fattori prognostici possono essere correlati direttamente al tumore (stadio, istotipo, grado di differenziazione), al paziente (età, genere, etnia) e alla disponibilità di strutture di riferimento per patologia. Lo stadio di malattia è comunque ancora considerato il principale fattore prognostico, con molti studi che confermano una differenza in termini di sopravvivenza nei vari stadi e sottostadi. Diversi Autori hanno poi suggerito la possibilità di valutare altri fattori prognostici, clinici e istopatologici, per meglio definire la possibilità di controllare la malattia a livello loco regionale e di prevedere la sopravvivenza libera da recidive. A tal proposito è importante sottolineare la correlazione fra l invasione degli spazi linfovascolari (LVSI) e la prognosi, anche se può essere considerata soltanto nelle pazienti trattate chirurgicamente. Riassumendo si può affermare che i fattori prognostici essenziali comprendono lo stadio e le dimensioni della neoplasia, la presenza di metastasi linfonodali e le condizioni generali della paziente. Tra i fattori aggiuntivi, che possono essere considerati per definire la necessità di una terapia adiuvante, sono da prendere in considerazione l invasione parametriale, la profondità di invasione stromale, la presenza di LVSI e la positività dei margini chirurgici. 4.2.2. Diagnosi La stadiazione del carcinoma della cervice si basa essenzialmente sulla valutazione clinica, anche se, negli ultimi anni, la diffusa applicazione delle metodiche di diagnostica per immagini e l ampio riconoscimento del contributo diagnostico da esse fornito, hanno fatto sì che le Linee Guida Internazionali, quali quelle fornite dal NCCN, abbiano incluso negli stadi IB, oltre alla radiografia del torace, la TC, la RM e la PET/TC. 156

La stadiazione strumentale che ne deriva consente un accurata pianificazione di trattamento sia per l approccio chirurgico, con possibilità della conservazione della fertilità nello stadio IA1, che per la terapia neoadiuvante o per il trattamento radioterapico o radiochemioterapico esclusivo nelle forme più avanzate. Oltre ai parametri morfologici, le metodiche di diagnostica per immagini sono in grado di fornire anche parametri anatomici, utili per la pianificazione chirurgica e funzionali, vascolari e metabolici, che sono oggetto di studio per un loro eventuale significato prognostico. La TC riveste un ruolo nella valutazione della diffusione a distanza, come guida per biopsie di lesioni sospette e per la valutazione dei linfonodi. La RM è attualmente riconosciuta come la metodica ottimale per la valutazione del carcinoma della cervice, consentendo una visualizzazione del tumore con un accuratezza pari al 93% ed una discrepanza di circa 5 mm rispetto al dato istopatologico, nel predire l invasione parametriale, del terzo inferiore della vagina e l infiltrazione della parete pelvica. La PET/TC con 18F-FDG rappresenta un esame diagnostico funzionale in grado di valutare l estensione globale e l attività metabolica della malattia, con il limite dei tumori di dimensioni < 7 mm, che risultano negativi alla valutazione metabolica e delle aree di necrosi o raccolte fluide/emorragiche/purulente che non captano l FDG. Inoltre la PET potrà svolgere nei prossimi anni un ruolo importante nella definizione dei volumi del tumore e dei piani di trattamento delle pazienti candidate alla radioterapia, come già ha dimostrato di fornire informazioni aggiuntive per la pianificazione dei piani di trattamento della brachiterapia. Studi recenti hanno dimostrato che l ecografia trans-vaginale ha un elevata accuratezza nella diagnosi del tumore primitivo ed una buona correlazione con il dato istopatologico, sia per quanto riguarda il diametro tumorale sia il grado di infiltrazione stromale. Diagnosi e terapia: approccio generale Presentazione Clinica Pap-Test Perdite ematiche vaginali Visita Ginecologica Work Up Anamnesi Personale e Familiare Esame obiettivo con Visita Ginecologica Visita ginecologica in narcosi (in casi selezionati) Colposcopia e biopsia della lesione Esami ematochimici Rx Torace TC Addome Conizzazione (*) RM scavo pelvico Cistoscopia e Rettoscopia con eventuale biopsia (**) (*) In presenza di neoplasia non clinicamente evidente o qualora la biopsia non sia in grado di definire l invasività della lesione; (**) Cistoscopia e Rettoscopia dovrebbero essere riservate, secondo alcuni autori, solo alle pazienti con sospetto clinico o radiologico di estensione alla vescica ed al retto 4.2.3. Anatomia Patologica La WHO riconosce tre categorie di carcinomi invasivi della cervice uterina: i carcinomi a cellule squamose, gli adenocarcinomi e gli altri tumori epiteliali (ca adenosquamoso, ca adenoideo a cellule basali, ca adenoide-cistico, tumori neuroendocrini e i tumori indifferenziati). Conizzazione I coni dovrebbero avere i margini inchiostrati e ed essere orientati per quadrante. è molto importante lo studio istologico dei margini chirurgici, sia del versante endocervicale, sia di quello esocervicale. Per lo studio della lesione e dei margini è necessario includere l intero cono cervicale, previo orientamento. In genere sono sufficienti 12 prelievi ottenuti sezionando il cono in senso orario. Nel referto isto-patologico devono essere specificati anche la profondità di infiltrazione stromale, l estensione orizzontale della neoplasia e lo stato degli spazi vascololinfatici (invasione venosa/linfatica assente, presente, indeterminata). Pezzo operatorio L esame istopatologico del pezzo operatorio deve riportare una serie di fattori prognostici a carico del T (entità di invasione dello stroma cervicale, diametro tumorale, stato degli spazi vascolo-linfatici, diffusione parametriale, diffusione vaginale, margini di resezione chirurgica, diffusione al corpo uterino) o dei linfonodi, la cui valutazione è essenziale per l eventuale scelta di una terapia adiuvante postoperatoria. Il significato della presenza nei linfonodi regionali di cellule tumorali isolate o in aggregati di dimensioni < 0,2 mm (isolated tumor cells) identificate con tecniche speciali (valutazione delle citocheratine mediante immunoistochimica o analisi molecolare) è ancora incerto. Anatomia Patologica dopo radio-chemioterapia. Il trattamento radio-chemioterapico causa marcate alterazioni morfologiche sui tessuti bersaglio; tali modificazioni rendono l interpretazione di questi preparati estremamente ardua. Spesso il residuo è assai scarso e difficile da individuare: è necessario quindi procedere ad un ampio campionamento con l inclusione in paraffina dell intera cervice, sezionandola in almeno 12 inclusioni. I fenomeni reattivi riscontrati possono essere massivi e vanno distinti da una reale persistenza di malattia. La risposta locale alla radiochemioterapia è così valutata: pr0: risposta patologica completa - assenza di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale pr1: risposta patologica parziale evidenza microscopica di singoli o multipli aggregati di cellule neoplastiche residue infiltranti lo stroma cervicale (diametro massimo <0.3 cm) pr2: nessuna risposta patologica evidenza macroscopica di una massa neoplastica residua (diametro massimo > 0.3 cm) Indicatore ITT 1 Numero di pazienti con refertazione istopatologica completa Numeratore: n di pazienti con refertazione istopatologica completa Denominatore: n di pazienti totale 157

4.2.4. Terapia in funzione della stadiazione 4.2.4.1. Carcinoma cervicale stadio IB1-IIA La terapia dipende dall età, dal performance status (PS), dalla patologia associata e dall orientamento di scuola. La paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso. La chirurgia radicale e la radioterapia esclusiva ottengono risultati sostanzialmente sovrapponibili in termini di sopravvivenza, ma si diversificano per le sequele iatrogene (LdE IIA). 4.2.4.2. Carcinoma cervicale Stadio IB2, IIA > 4 cm, IIB iniziale (interessamento del terzo mediale del parametrio). La chemio-radioterapia concomitante è ritenuta il trattamento standard nei paesi anglosassoni sulla base di una serie di studi randomizzati statunitensi pubblicati nel 1999 (LdE IA). La chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia è stata ampiamente utilizzata in Argentina ed in Italia con buoni risultati terapeutici (LdE IIA). È in corso uno studio randomizzato del Gruppo di Ginecologia Oncologica dell EORTC che confronta queste due modalità terapeutiche. Al di fuori di trial clinici la paziente deve essere valutata congiuntamente dal ginecologo e dal radioterapista al momento della diagnosi per meglio stabilire il comportamento più idoneo nel singolo caso. 4.2.4.3. Carcinoma cervicale in stadio IIB distale, IIB bulky, III. È indicata una chemio-radioterapia concomitante (EBRT sulla pelvi seguita da boost) (LdE IIA). Se la presentazione clinica della malattia non consente la realizzazione di una geometria soddisfacente per il boost brachiterapico, questo può essere eseguito con altra tecnica più idonea. 4.2.4.4. Carcinoma cervicale stadio IVA. Valgono le stesse indicazioni dello stadio IIb distale, IIB bulky e III. In casi accuratamente selezionati può essere presa in considerazione la chirurgia eviscerativa in prima istanza, eventualmente preceduta da chemioterapia neoadiuvante. 4.2.4.5. Terapia chirurgica L isterectomia radicale rappresenta il trattamento più utilizzato nel trattamento delle neoplasie della cervice uterina in stadio clinicamente iniziale (LdE IIA). Con l intento di ridurre il rischio di complicanze, nell ultimo decennio, è stata rivista la tecnica chirurgica, nel tentativo di individuare la possibilità di modularne la radicalità e di preservare le principali vie nervose viscerali; ciò ha condotto alla nuova classificazione dell isterectomia radicale di Querleu- Morrow, pubblicata nel 2008 e recentemente ridefinita in modo più preciso dal punto di vista dell anatomia chirurgica, che ha sostituito la precedente classificazione Rutledge. Le tecniche chirurgiche conservative, quali la trachelectomia radicale con linfadenectomia pelvica o la conizzazione con linfadenectomia pelvica e chemioterapia possono essere utilizzate in casi accuratamente selezionati di pazienti giovani desiderose di prole. Questi trattamenti devono essere eseguiti presso centri di riferimento. L isterectomia radicale in mani esperte può essere eseguita per via laparoscopica o robotica (LdE VB) La chirurgia robotica è particolarmente utile per il trattamento delle pazienti obese. Indicatore ITT 2 Tempo intercorso tra la diagnosi pre-intervento e la data dell intervento chirurgico. (Standard: il n di pazienti che effettuano l intervento chirurgico entro 30 giorni dalla data del test pre-intervento deve essere superiore al 90%). Numeratore: n di interventi chirurgici effettuati entro 30 giorni Denominatore: n di interventi chirurgici totali 4.2.4.6. Terapia medica Negli ultimi anni, la chemioterapia sta avendo un ruolo importante nel trattamento delle pazienti con carcinoma della cervice uterina sia con finalità neoadiuvante sia come radiosensibilizzante, in associazione al trattamento radioterapico. È dal 1999 che la chemioterapia a base di platino associato alla radioterapia rappresenta il trattamento standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi e nella malattia recidivante o metastatica, anche se sono stati usati schemi in vari studi senza il platino e che hanno dato risposte simili. Nel 2009 lo studio SNAP2 ha dimostrato l importanza dell ifosfamide, associata al Platino e Taxolo, nel trattamento del carcinoma della cervice localmente avanzato, rispetto allo schema contenente Taxolo e Cisplatino. Negli ultimi anni si sta facendo sempre più strada l importanza di farmaci targed-based nella malattia recidivante o metastatica, o nei platino resistenti: tra questi, l agente anti- VEGF, Bevacizumab, ha dimostrato i risultati più incoraggianti (GOG-227C). Inoltre gli studi di fase II/III in corso con agenti anti-angiogenici (GOG-240) ed anti-egfr multitarget, come il Cetuximab (GOG-277E, GOG9918 e MITO-CERV2) o gli inibitori delle tirosin-chinasi orali (Pazopanib, Gefitinib e Erlotinib) in associazione con la chemioterapia e/o la radioterapia forniranno nei prossimi anni ulteriori strategie terapeutiche, forse anche nelle terapia neoadiuvanti e adiuvanti. 158

Schemi terapeutici La chemioterapia a base di platino associata a radioterapia rappresenta il trattamento standard per la malattia localmente avanzata e/o con linfonodi positivi. La dose di Cisplatino raccomandata è di 30-40mg/mq settimanale, da iniziare con l avvio della radioterapia e da prolungare per tutto il periodo del trattamento radiante. Chemioterapia concomitante: CDDP 30-40mg/mq settimanale Sono possibili anche altri schemi quali: Taxolo 50mg/mq g1 + CDDP 30mg/mq g1 settimanale Taxolo 50mg/mq g1 + Carboplatinio AUC 2.5 g1 settimanale CDDP 80 mg/mq + 5FU 800 mg/mq gg1>4 i.c Chemioterapia neoadiuvante per carcinoma a cellule squamose TIP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna)+ Taxolo 175 mg/mq g2 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane TP: Taxolo 175 mg/mq g1 + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane Lo studio SNAP2 ha sottolineato l importanza dell ifosfamide nel trattamento dei casi localmente avanzati: la tripletta (TIP) permette di ottenere un tasso di risposte superiore rispetto alla doppietta TP, a fronte però di una maggiore tossicità ematologica. IP: Ifosfamide 5000 mg/mq g1 (+ mesna) + CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane (in pazienti con ipersensibilità ai taxani) ogni 3 settimane CDDP 80mg/mq g1 (o suddiviso in 4 giorni) + 5FU 750-1000/mq i.c. gg 1>4 ogni 3-4 settimane Attualmente è in corso uno studio randomizzato proposto dall EORTC che potrà rispondere all annosa questione su quale sia il trattamento ottimale (EORTC n.55994) Chemioterapia neoadiuvante per adenocarcinoma: In questo istotipo è indicata l associazione con taxolo, cisplatino ed epirubicina TEP: Epirubicina 80 mg/mq g1 + Taxolo 175 mg/mq g 1 + CDDP 75 mg/mq g2 ogni 3 settimane EP: Epirubicina 80 mg/mq g1+ CDDP 75 mg/mq g1 ogni 3 settimane 4.2.5. Radioterapia La radioterapia ha un ruolo fondamentale nel trattamento del carcinoma della cervice, sia come terapia esclusiva che come terapia adiuvante. La radioterapia, associata alla chemioterapia, rappresenta il trattamento standard negli stadi localmente avanzati e deve comprendere la EBRT (40-50Gy) e la Brachiterapia (dose totale 80 Gy). I volumi bersaglio della neoplasia devono essere delineati su sezioni TC o RM acquisite nella posizione di trattamento. Queste immagini devono poi essere elaborate con sistemi di pianificazione tridimensionali, in grado di fornire una valutazione precisa sulla distribuzione di dose ai volumi di interesse. Per poter erogare dosi elevate al volume bersaglio, limitando la dose agli organi critici, bisogna ricorrere a tecniche come la radioterapia conformazionale 3D o alla radioterapia ad intensità modulata (IMRT). La brachiterapia è di fondamentale importanza nel trattamento esclusivo radiochemioterapico delle neoplasie cervicali. Il vantaggio dell utilizzo della brachiterapia, associata alla radioterapia con fasci esterni, rispetto alla sola radioterapia a fasci esterni, è poter erogare dosi molto elevate (80-90Gy) al bersaglio con minima dose agli organi a rischio. Recentemente sono stati pubblicati alcuni studi che hanno proposto trattamenti radioterapici IMRT SIB (simultaneus integrated intensity-modulated radiotherapy boost) o SBRT (radioterapia stereotassica) in alternativa al boost con brachiterapia, tesi soprattutto a valutare la distribuzione di dose, l equivalenza radiobiologica e i danni acuti e tardivi. Tali risultati dovranno essere validati da trials clinici randomizzati soprattutto per valutare il controllo loco-regionale e l OS. È da sottolineare, nel trattamento radioterapico, l importanza della durata del trattamento stesso, che non deve superare le 7-8 settimane. Alcuni studi hanno dimostrato che il prolungamento del tempo di trattamento comporti una riduzione della probabilità di controllo locale di malattia e sopravvivenza di circa lo 0.5-1% per ogni giorno oltre le 8 settimane. Indicatore ITT 3 Percentuale di pazienti che terminano il trattamento radioterapico o chemioradioterapico non oltre le 8 settimane dall inizio del trattamento stesso. Numeratore: n di pazienti che terminano il trattamento entro le 8 settimane. Denominatore: n totale delle pazienti trattate. Indicatore ITT 4 Percentuale di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia. Numeratore: n di pazienti con malattia avanzata trattate con radio-chemioterapia. Denominatore: n di pazienti con malattia avanzata. 159

Algoritmo 67. Stadi iniziali - Terapia Stadio IA 1 Conizzazione (1) Terapia Adiuvante Stadio I A 2 Isterectomia Radicale classe B1/B2 di Querleu-Morrow (3) con Dissezione linfonodale Pelvica ± Aortica Terapia Adiuvante Isterectomia extrafasciale (2) ± dissezione linfonodale pelvica (in caso di invasione linfovascolare) Brachiterapia ± EBRT pelvica (Dose totale al Punto A= 80/85 Gy) 160 Isterectomia Radicale classe B2/C1 di Querleu-Morrow# con Dissezione Pelvica Linfonodale ± aortica Stadio I B 1 Terapia Adiuvante EBRT pelvica + Brachiterapia (Dose Totale al Punto A= 80/85 Gy) Tempo totale di trattamento non superiore a 7-8 settimane (1) La diagnosi di stadio IA1 dovrebbe essere sempre posta con la conizzazione e non con la semplice biopsia cervicale. (2) A seconda dell età e del desiderio di prole della paziente. (3) Tale intervento in mani esperte può essere eseguito in via laparoscopica o robotica.

Algoritmo 68. Stadi localmente avanzati - Terapia Stadio II A 1 Isterectomia Radicale classe B2/C1 di Querleu-Morrow# con Dissezione Linfonodale Pelvica ± aortica EBRT pelvica + Brachiterapia (Dose Totale al Punto A= 80/85 Gy) Tempo totale di trattamento non superiore a 7-8 settimane Terapia Adiuvante Stadio I B 2 e Stadio II A 2 (>4cm) EBRT pelvica + Brachiterapia (Dose totale al Punto A 85 Gy) + Chemioterapia concomitante a base di cisplatino (Terapia standard) (1) Chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino seguita da isterectomia radicale classe C1-C2 di Querleu-Morrow ± Terapia Adiuvante (1) è in corso uno studio randomizzato dell EORTC che confronta le due metodiche terapeutiche (Randomized phase III study of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery vs. concomitant radiotherapy and chemotherapy in FIGO Ib2, IIa > 4 cm or IIb cervical cancer. Trial Protocol n. 55994). Stadio II B e Stadio III A III B, IV A Linfonodi Para-aortici NEGATIVI (1) EBRT Pelvica ± Boost (2) + chemioterapia concomitante a base di cisplatino (CT/RT concomitante) In casi IIB selezionati Chemioterapia neoadiuvante (3) a base di cisplatino seguita da isterectomia radicale classe C1-C2 di Querleu-Morrow 161 Stato linfonodale Para-aortico POSITIVO (1) (1) I linfonodi para-aortici vengono valutati con le metodiche di imaging. (2) con la tecnica più idonea alla presentazione clinica. (3) Schemi terapeutici da discutere a seconda dell istologia(tip / TP / CDDP+5FU/ TEP/ EP) ved. schemi terapeutici. EBRT Pelvica + RT sui linfonodi para-aortici + Chemioterapia concomitante a base di cisplatino (CT/RT concomitante)

Algoritmo 69. Terapia adiuvante Osservazione Assenti Metastasi Linfonodali e/o Margini Chirurgici Positivi e/o Parametrio Positivo Presenti EBRT pelvica se combinazione di più fattori di rischio (1) EBRT pelvica + Chemioterapia concomitante a base di CDDP ± Brachiterapia endovaginale + EBRT sui linfonodi para-aortici se positivi allo staging chirurgico o alle tecniche di imaging 162 (1) Fattori di rischio: malattia bulky, invasione stromale profonda, invasione dello spazio linfovascolare (LVSI). Algoritmo 70. Malattia metastatica - Terapia Stadio IVB Chemioterapia Cisplatino in monochemioterapia o in regime di combinazione seguita da radioterapia o chirurgia palliativa

Algoritmo 71. Trattamento delle recidive Recidiva pelvica centrale dopo chirurgia radicale Radioterapia ± Chemioterapia concomitante (chirurgia eviscerativa in casi particolari) Recidiva pelvica centrale dopo RT o CT/RT concomitante Chemioterapia ± Chirurgia eviscerativa (in casi selezionati): ± Ritrattamento radioterapico personalizzato Recidiva pelvica laterale dopo chirurgia radicale Radioterapia o CT/RT concomitante 163 Recidiva pelvica laterale dopo RT o CT/RT concomitante Chemioterapia ± Ritrattamento radioterapico personalizzato Ripresa di malattia a distanza Chemioterapia ± Trattamento locale delle metastasi (chirurgia o RT)

4.2.6. Follow-up Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia conservativa: Primi 2 anni: controllo trimestrale 3 anno: controllo quadrimestrale 4/5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con Accurata Anamnesi E.O. generale Visita Ginecologica- PAP Test e Colposcopia- Rx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positivi Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IA e IA2 sottoposte a chirurgia demolitiva: Primi 2 anni: controllo quadrimestrale Dal 3 al 5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con Accurata Anamnesi E.O. generale Visita Ginecologica-PAP Test e Colposcopia- Rx Torace e Ecografia addominale annuale se spazi linfo-vascolari positvi. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica Pazienti con carcinoma cervicale in stadio IB1 IIA1 sottoposte a isterectomia radicale o in stadio IB2 IIB prossimale sottoposte a chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia radicale ± radioterapia e/o CT/RT adiuvante: Primi 2 anni: controllo trimestrale 3 anno: controllo quadrimestrale 4/5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con Accurata Anamnesi E.O. generale Visita Ginecologica-PAP Test e Colposcopia- Ecografia addominale ogni 6 mesi, poi annualmente-rx Torace annualmente TC e RM annualmente nei primi tre anni, oppure riservate ai casi sospetti sulla base dell anamnesi o esame ginecologico. Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica. Pazienti con carcinoma cervicale in stadioib1 IIA 1 sottoposte a radioterapia esclusiva o in stadio IB2 IVA sottoposte a CT/RT concomitante in risposta completa Primi 2 anni: controllo trimestrale 3 anno: controllo quadrimestrale 4/5 anno: controllo semestrale Dal 5 anno: controllo annuale con -- Accurata Anamnesi E.O. generale Visita Ginecologica -- PAP Test e Colposcopia -- Ecografia addominale ogni 6 mesi nei primi due anni, poi annualmente -- Rx Torace annualmente -- TC e/o RM a due-tre mesi dal termine del trattamento quindi annualmente o con una frequenza maggiore a seconda dello stadio di malattia e del rischio di recidiva. -- Ulteriori indagini devono essere eseguite su indicazione clinica -- Il dosaggio periodico dei marcatori tumorali è opzionale. 4.2.7. Bibliografia 1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology, Version I/2012, Cervical cancer NCCN. org; 2. AJCC Cancer Staging Manual, VII Edition (2010), published by Springer Science and Business Media; 3. Basi scientifiche per la definizione di linee-guida in ambito clinico per le Patologie Oncologiche Ginecologiche, (2012), published by Alleanza Contro il Cancro; 4. Gina S Ogilvie, Dirk J van Niekerk, Mel Krajden A randomized controlled trial of HPV testing for cervical cancer screening (HPV FOCAL Trial), Cancer v. 10 2010, ; 5. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. M. Arbyn, A. Anttila, Ann Oncol. 2010 March; 21(3): 448 458; 6. Classification of radical hysterectomy. Querleu D, Morrow CP; Lancet Oncol. 2008;9: 297-30; 7. Robotic radical hysterectomy: Technical aspects. Magrina JF, Kho R, Magtibay PM. Gynecol Oncol. 2009; 113: 28-31; 8. Robotic surgery in gynecologic cancer. Yim GW, Kim YT; Curr Opin Obstet Gynecol. 2012; 24: 9. Robotic nerve-sparing radical hysterectomy: feasibility and technique. Magrina JF, Pawlina W, Kho RM, Magtibay PM; Gynecol. Oncol. 2011; 121; 605-9; 10. 20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors: impact of treatment period and concurrent chemotherapy. Song S, Song C, Kim HJ, Wu HG, Kim JH, Park NH, Song YS, Kim JW, Kang SB, Ha SW. Gynecol Oncol. 2012 ;124: 63-7; 11. The adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Petereit D., Sarkaria JN, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995 Jul 30;32(5):1301-7 12. Radiotherapy and Chemoradiation after surgery for cervical cancer. Rogers L, Siu SS, Luesley D, Bryant A, Dickinson HO. Adjuvant Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct; 13. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: A systematic 164