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1 A cura di Lucrezia De Cosmo * MEDICINA La sclerosi tuberosa una malattia rara che si cura anche in Puglia. Che cos è la sclerosi tuberosa La Sclerosi Tuberosa (ST) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante che interessa più organi e apparati: cute, cervello, reni, cuore, retina e polmoni. Colpisce 1/6000 individui: circa un milione di persone nel mondo ne sono affetti. È dovuta ad un difetto nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare, tale per cui si sviluppano tumori benigni, detti amartomi, in vari organi, compromettendone la funzione: angiolipomi renali, angiofibromi cutanei, astrocitomi cerebrali gigantocellulari, amartomi retinici, rabdomiomi cardiaci, linfangioleiomiomi polmonari. I sintomi principali sono l epilessia, il ritardo mentale, i disturbi del comportamento. Chi l ha scoperta Il primo a parlare di questa malattia fu nel 1862 Friedrich von Recklinghausen all Associazione degli Ostetrici di Berlino; successivamente nel 1879 Desirè Malgoire Bourneville, neurologo allievo di Charcot, coniò il termine di sclerosi tuberosa delle circonvoluzioni cerebrali, in riferimento all aumentata consistenza della corteccia cerebrale dei pazienti affetti, per la presenza di tuberi corticali disseminati. I tuberi corticali sono la lesione tipica dell encefalo dei pazienti affetti. Essi sono amartomi costituiti da proliferazione irregolare di diversi tipi di cellule nervose: glia, astrociti e neuroni, per alterata migrazione, proliferazione e differenziazione cellulare. Queste lesioni sono all origine dei disturbi neurologici della ST. Manifestazioni cliniche La ST è una malattia multisistemica per cui molto variegata è l espressività clinica. La conoscenza delle varie lesioni permette la diagnosi e il trattamento della malattia. Cute le manifestazioni cutanee sono: macchie ipomelanotiche (fig.1) placche zigrino (fig.2) fibromi periungueali (fig.3) angiofibromi facciali (fig.4) fossette dello smalto dentale fibromi gengivali (fig.5) Le macchie ipomelanotiche, confetti like, si riscontrano nel 90% dei soggetti affetti. Sono localizzate in qualsiasi parte del corpo e sono presenti già alla nascita, possono essere visualizzate ad occhio nudo o, preferibilmente nei bambini con pelle chiara, con l utilizzo della lampada di Wood. Le placche zigrino sono placche fibrose presenti fin dai primi anni di vita e si localizzano al volto ed in regione dorso lombare. Gli angiofibromi facciali sono amartomi violacei di Fig. 1 pugliasalute - diciotto - ottobre 2007

2 Fig. 2 Fig. 3 Le cisti renali sono anche molto frequenti e hanno esordio più precoce. Il gene TSC2 è localizzato sul cromosoma 16 vicino al gene per la sindrome del rene policistico ed alcuni Fig. 6 pazienti con ST presentano un ampia delezione sul cromosoma 16 che interessa entrambi i geni (delezione di geni contigui). Fig. 4 Fig. 5 piccole dimensioni disseminati sul naso, sulle guance e sulle pieghe naso-labiali. Essi compaiono nel 90% dei pazienti in epoca preadolescenziale e si trattano con dermoabrasione e laser-terapia, anche se spesso recidivano. Rene Le lesioni renali riscontrabili nei pazienti con ST sono, in ordine di frequenza: angiomiolipoma renale (fig.6) cisti (fig.6) oncocitoma carcinoma a cellule renali Gli angiomiolipomi renali sono tumori benigni, spesso multipli o bilaterali, costituiti da tessuto vascolare adiposo e muscolare liscio. Compaiono nel 5-7% dei casi nella seconda decade di vita e nel 7% dei casi possono diventare maligni. La compromissione della funzione renale dipende dalle loro dimensioni e spesso se sanguinano possono dare dolore lombare ed ematuria. La diagnosi è ecografica, anche se TAC e RMN addome possono migliorare la diagnostica. Sisitema Nervoso Centrale Le lesioni cerebrali tipiche della ST sono: tuberi corticali (fig.7, 8) noduli subependimali (fig.7, 8) astrocitomi giganto-cellulari I tuberi corticali e i noduli subependimali si riscontrano nel 99% dei pazienti affetti e sono presenti già in epoca neonatale; i tuberi sono amartomi localizzati nelle regioni cortico-sottocorticali identificati come aree iperintense nelle immagini T2 pesate della RMN encefalo; il loro numero e la sede correlano con la gravità dell epilessia e dei disturbi psichiatrici e comportamentali tipici dei pazienti con ST. I noduli subependimali, spesso calcifici, sono invece localizzati nell ependima dei ventricoli laterali e possono evolvere nel 5% dei casi in astrocitomi gigantocellulari, che, sebbene benigni, se localizzati in vicinanza dei forami di Monro, possono causare idrocefalo ostruttivo e richiedere l asportazione chirurgica. La TAC e la RMN encefalo eseguiti periodicamente permettono un adeguato follow-up delle lesioni. L epilessia è presente nel 92% dei pazienti e spesso ha esordio precoce manifestandosi già nei primi mesi di vita come crisi parziali o sindrome degli spasmi. L evoluzione prevede la comparsa di forme epilettiche differenti ( crisi parziali, toniche, miocloniche, atoniche, tonico-cloniche generalizzate) spesso poco sensibili al trattamento farmacologico o farmacoresistenti. L esordio precoce delle convulsioni e la farmacoresistenza correlano Fig. 7 bene con la comparsa e la severità del ritardo mentale in questi pazienti. Altri disturbi comportamentali, quali l autismo, l iperattività, l aggressività, la depressione, il disturbo ossessivo compulsivo, posono aggravare il quadro clinico e neuropsichiatrico di questi pazienti. Fig. 8 pugliasalute - diciannove - ottobre 2007

3 Cuore Rabdomiomi multipli (fig 9) I rabdomiomi cardiaci sono amatomi presenti nel 45% dei soggetti affetti spesso già in epoca fetale. Possono essere motivo di diagnosi prenatale della malattia. Sono lesioni che tendono alla regressione spontanea, ma per la loro localizzazione possono essere causa di aritmie cardiache o se voluminosi e aggettanti nel lume delle cavità cardiache, essere responsabili di ostacolo alle vie di efflusso. La loro diagnosi è ecografica. Fig. 9 Occhio Amatomi retinici (fig 10) Chiazze acromiche retiniche Astrocitomi retinici Le manifestazioni retiniche si riscontrano nel 75% dei casi e possono essere causa di deficit visivi se localizzate sulla macula. Raramente sono stati descritti distacchi retinici o emorragie vitree. La loro identificazione richiede l esame del fundus oculi. Fig. 10 Polmone Linfangioleiomiomatosi (fig11) Iperplasia multifocale micronodulare Tumore a cellule chiare polmonari La linfangioleiomiomatosi polmonare è una lesione tipica dell età adulta e del sesso femminile. Può causare tosse, dispnea, pneumotorace spontaneo ed evoluzione verso l insufficienza polmonare cronica. Per la diagnosi è utile la TAC toracica cui le adolescenti devono essere sottoposte periodicamente. Nelle forme gravi la terapia con tamoxifene e progestinici è Fig. 11 consigliata. Diagnosi Nel Luglio 1998 un gruppo di esperti internazionali ha effettuato una revisione dei criteri diagnostici della Sclerosi tuberosa, classificando le manifestazioni cliniche in Criteri Maggiori (con alto grado di specificità) e Criteri Minori (sintomi non specifici). La diagnosi è certa se un paziente presenta 2 criteri maggiori, o 1 maggiore e 2 minori, è probabile se presenta 1 criterio maggiore e 1 minore, è sospetta se è presente 1 solo criterio maggiore o solo 2 Complesso Sclerosi Tuberosa CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI MINORI Macchie ipopigmentate Angiofibroma faciale o placche fibrose sulla fronte Fibromi unguelai Aree cutanee di zigrino Tuberi corticali Noduli subependimali SEGA Amatomi retinici multipli Rabdomiomi cardiaci singoli o multipli Angiomiolipomi renali Linfangioleimiomatosi polmonare CRITERI DIAGNOSTICI TSC Fossette dello smalto dentale Polipi amartomatosi rettali Cisti ossee Linee di migrazione radiale della sostanza bianca cerebrale Fibromi gengivali Amatomi extrarenali Chiazze acromiche retiniche Chiazze ipocromiche cutanee Cisti renali multiple TSC CONSENSUS CONFERENCE (1998) TSC CERTA: 2 criteri maggiori o 1 maggiore più 2 minori TSC PROBABILE: 1 criterio maggiore più 1 criterio minore TSC SOSPETTA: 1 criterio maggiore o 2 o più criteri minori TSC CONSENSUS CONFERENCE (1998) criteri minori. (, 2). È possibile la diagosi prenatale su villi coriali qualora sia stata identificata la mutazione in un soggetto malato della famiglia. Genetica La Sclerosi Tuberosa è una malattia a trasmissione AD, 1/3 dei casi sono familiari, 2/3 sono sporadici. Metà delle forme familiari correlano con il gene TSC1 e l altra metà con TSC2; il 70% delle forme sporadiche sono invece dovute a un difetto di TSC2. Infatti esistono due differenti geni attivi praticamente in ogni tessuto che possono causare indipendentemente la malattia, uno localizzato sul cromosoma 9q34.3 (TSC1) che codifica per l Amartina e l altro sul cromosoma 16p13.3 (TSC2), il cui prodotto proteico è la Tuberina. Mutazioni dei geni TSC1 o TSC2 determinano fenotipi clinici simili, per cui è verosimile che Amartina e Tuberina agiscano insieme all interno di vie metaboliche che regolano i processi di proliferazione e differenziazione cellulare. Tuberina e Amartina hanno una struttura simile caratterizzata da diversi domini funzionali. Il gene TSC2 mappa su una regione del cromosoma 16 distante circa 2.25 Mb dal telomero ed è adiacente al gene PKD1, responsabile del rene policistico. Il trascritto di 5.5 Kb comprende 42 esoni noti di cui 41 codificano per la Tuberina, costituita da 1807 aminoacidi. pugliasalute - venti - ottobre 2007

4 Nel gene si riconoscono alcuni domini funzionali tra cui un dominio leucina-zipper, due domini coiled-coil per l interazione con l Amartina e con altre proteine, alcuni siti bersaglio di chinasi (serina e treonina chinasi) che inibiscono l attività della Tuberina, un sito di legame per la calmodulina e un dominio di attivazione della trascrizione di specifici geni. I 163 aminoacidi vicini alla estremità COOH terminale sono omologhi al dominio catalitico della guanosina trifosfatasi che attiva la proteina GAP3 (rap1gap). Le proteine GAP regolano il legame del GTP e l attività idrolasica della superfamiglia delle proteine Ras che contribuiscono a regolare la crescita, la proliferazione e la differenziazione cellulare. Il gene TSC1 è costituito da 23 esoni di cui gli ultimi 21 contengono sequenze codificanti. L Amartina, composta da 1164 aminoacidi, contiene due domini coiled-coil, uno dei quali interviene nell interazione con la Tuberina e nell attivazione di RHO-GTP (guanosina trifosfato fosfatasi RAS-omologhi); il ruolo del secondo dominio deve ancora essere chiarito. La regione terminale dell Amartina interagisce con una proteina del citoscheletro definita EMR che probabilmente interviene nel traffico proteico e vescicolare o nella migrazione cellulare. Recentemente sono stati individuati siti bersaglio di cicline (CIDK1/Ciclica B) implicate nella progressione del ciclo cellulare. Sebbene il ruolo di Amartina e Tuberina non sia ancora del tutto chiaro, numerosi studi dimostrano che le due proteine interagiscono tra loro formando un complesso stabile che interviene nella regolazione del trasporto proteico e nei processi di proliferazione, differenziazione, adesione e migrazione cellulare (Fig. 12). Il complesso Amartina-Tuberina interviene nella regolazione della traduzione proteica, della crescita e della proliferazione cellulare inattivando Rheb-GTP (guanosine triphosphatase Ras homolog enriched in brain) e mtor (mammalian target of Rapamicin). In presenza di fattori di crescita o nutrienti, l attività della Tuberina viene inibita dalla fosforilazione di alcuni residui di serina e treonina da parte della proteina PKB/Akt (Protein Kinase B, murine thymoma viral oncogene homolog) per rimuovere l inibizione su mtor. Quindi, attivando la proteina S6K (S6 Kinase) e inibendo il fattore 4E-BP1 (suppressor factor 4E binding protein 1), vengono stimolati l assemblaggio ribosomiale e la sintesi proteica. La Rapamicina è un farmaco immunosoppressore comunemente usato nei trapianti d organo e nel trattamento di neoplasie che agisce farmacologicamente inibendo mtor. Le sue potenzialità nel trattamento degli amartomi nella ST sono in corso di valutazione con trials internazionali. Il complesso Amartina-Tuberina interagendo con la proteina GSK3 (Glycogen syntahase kinase 3) sopprime il segnale inviato da WNT promuovendo la degradazione della -catenina, da cui dipende la progressione del ciclo Le speranze per nuove terapie sono imprescindibili da una puntuale diagnosi precoce e da un forte lavoro di équipe cellulare. La Tuberina inibisce le proteine RAP1A (Ras-related protein 1A) e RAB 5 (Rabaptin 5) suggerendo il possibile ruolo del complesso Amartina-Tuberina nella regolazione del traffico proteico vescicolare e della migrazione cellulare. La proteina Rho è una guanosina trifosfatasi con molteplici ruoli che comprendono la regolazione del traffico vescicolare, della sopravvivenza e della migrazione cellulare e della progressione del ciclo cellulare tramite la soppressione del fattore p27 kip1 (27kDa cyclin-dependent kinase inhibitor 1B). Fig. 12 Nuove prospettive Terapeutiche La Sclerosi Tuberosa è una malatia complessa, spesso invalidante la cui diagnosi e terapia richiede l intervento e la collaboraione di molti medici esperti in vari settori. Attualmente, come emerso dall ultimo convegno internazionale sulla Sclerosi Tuberosa tenutosi a Roma il maggio scorso, si ritiene che la diagnosi precoce ed il trattamento tempestivo possano dare le migliori prospettive di vita ai pazienti affetti. Nuove forme di terapia per l epilessia quale la dieta chetogena, l utilizzo dello stimolatore vagale, e la neurochirurgia degli amatomi cerebrali sembrano dare risposte concrete alle forme epilettiche farmacoresistenti. Alcuni trials clinici sono nati in Italia a Genova, Padova e Siena per la sperimentazione della Rapamicina (sirolimus) nei pazienti affetti da Astrocitomi gigantocellulari (SEGA) o angiomiolipomi renali. È auspicabile che la ricerca in campo molecolare possa completare le conoscenze sulle funzioni della Tuberina e Amartina e fornire nuove prospettive terapeutiche. A.S.T. ( pugliasalute - ventuno - ottobre 2007

5 Nel 1997 è nata l Associazione A.S.T. onlus per iniziativa di alcuni genitori di ragazzi affetti con l obiettivo di diffondere la conoscenza della malattia, fornire un contributo alla ricerca, sostenere ed informare le famiglie promuovere i diritti e le pari opportunità dei disabili, creare momenti di aggregazione e di mutuo aiuto. Anche nella nostra Regione tale Associazione è presente e vede una serie di medici, pazienti e familiari affiancati nel risolvere i problemi e le patologie che la malattia ST determina con quasi quotidiana frequenza (Tab 3). Il Nostro impegno è continuo e gratuito, atto a promuovere una corretta diagnostica ed a instaurare terapie personalizzate e pianificare controlli periodici per prevenire le svariate complicanze. ASSOCIAZIONE SCLEROSI TUBEROSA PUGLIA Delegato Puglia: P.Salerno Presidente Nazionale: V.M. Lapadula Referente regionale Puglia: Dr.ssa De Cosmo Lucrezia Neonatologia: Prof.ssa A. Mautone, D.ssa L. decosmo Neurologia adulto: D.ssa Bellomo Cardiologia pediatrica: Dr G. Balducci Nefrologia: Prof.ssa R. Penza, D.ssa G. Aceto Neuropsichiatria: Prof.sa Margari, Prof. Lozito, Prof. Di Giacomo Neurologia pediatrica (Giov. XXIII): Prof. Galeone, Dr Conti Neurochirurgia: Prof. Ciappetta, Dr Cascardi Oculistica: Prof. M. Bellizzi, Dr U. Procoli, D.ssa G. Rizzo Fisiatria: D.ssa Tripaldi, Dr Manfredi Dermatologia: Prof. E. Bonifazi Bibliografia Tuberous sclerosis consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. ES Roach, MR Gomez, H Northrup. J Child Neurol 13: , 1998 Tuberous sclerosis consensus conference: recommendations for diagnostic evaluation. ES Roach, FJ DiMario, RS Kandt, H Northrup. J Child Neurol 14: , 1999 Tuberous Sclerosis Complex. Manuel Rodriguez Gomez. 3 rd edition Oxford University press 1999 Tuberous Sclerosis Complex: a review of neurological aspects. P.Curatolo, M. Verdecchia, R. Bombardieri. European Journal of Paediatric Neurology 6: 15-23, 2002 Tuberous sclerosis complex: Genetics to Pathogenesis. Vinodh Narayanan, MD. Pediatric Neurol 29(5), , Hamartina and tuberin: Working together for tumor suppression. J Jozwiak. Int. J. Cancer: 118, 1-5, 2006 Abnormal giant cells in the cerebral lesion of tuberous sclerosis complex. M Mizuguchi. Congenital anomalies 47, 2-8, Atti del congresso internazionale di Roma: Tuberous Sclerosis Complex. Rome May * Medico Referente Regionale - Neurologia Neonatale c/o Unità Operativa Complessa di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale - A.O. Policlinico Bari Si è tenuto a Bari un corso di aggiornamento sulla chirurgia delle valvole cardiache in mini-toracotomia Un corso monotematico dedicato alla chirurgia delle valvole cardiache in mini-toracotomia è stato organizzato a Bari il 19 luglio presso la sala congressi della casa di cura Mater Dei dal dott. Maria Glauber, direttore del reparto di cardiochirurgia dell ospedale del CNR di Massa Carrara e dal prof. Carmine Curcio, direttore del reparto di cardiochirurgia della casa di cura Villa Bianca di Bari. Un momento informativo e divulgativo, rivolto perlopiù a medici specialisti in cardiochirurgia, durante il quale sono stati eseguiti due interventi in diretta video, come vero e proprio momento dimostrativo della tecnica stessa. «Ci siamo interessati a questo aspetto della chirurgia mininvasiva ha spiegato il prof. Curcio perché si tratta di una tecnica che oltre ad essere efficace rispetto agli obiettivi di mini-invasività, può essere attuata senza stravolgere né il bagaglio di esperienze già acquisito dal chirurgo sulla chirurgia tradizionale, né lo strumentario e il parco tecnologico della sala operatoria. L accesso tradizionale, come è noto, è la sternotomia mediana, e cioè un apertura longitudinale al centro dello sterno. Questo nuovo accesso, la mini-toracotomia destra, consiste al contrario in una incisione cutanea molto piccola (7 8 cm) sulla parete destra del torace, con evidenti vantaggi dal punto di vista estetico. Non si tratta di procedure nuove sul cuore ha specificato il prof. Curcio. È solo l accesso che è diverso e, comunque, mi preme sottolineare che può essere praticato solo in casi selezionati per interventi monovalvolari. Interventi che riguardino più valvole o altre strutture cardiache e vascolari non consentono di accedere attraverso questo mini approccio». Cosa cambia nello specifico, prof. Curcio? «Cambiano gli strumenti, si accede per vie diverse. Per il drenaggio venoso, per esempio, viene utilizzata la cannulazione femorale e giugulare per ridurre l ingombro. L intervento di sostituzione della valvola mitralica o aortica, che tradizionalmente viene eseguito attraverso sternotomia mediana, può essere effettuato attraverso il mini accesso, pur non cambiando la tecnica di intervento sulla valvola. Benefici estetici, come già detto, meno dolore, recupero più rapido, sono le caratteristiche principali di questa nuova procedura. Non bisogna tuttavia dimenticare ha concluso il direttore che la chirurgia tradizionale continua a fornire importanti risultati e anche a fronte di una tendenza chirurgica, in particolare negli ultimi dieci quindici anni, alla mininvasività, oltre il 90% degli interventi al cuore vengono ancora eseguiti in tutto il mondo facendo ricorso alla sternotomia mediana. Questo deve essere molto chiaro, allo scopo di evitare falsi miti ed aspettative poco realistiche. Esistono altri approcci mininvasivi, ma sono più complessi nell esecuzione, mentre il vantaggio di questa metodologia consiste proprio nel fatto che non è stravolta la pratica chirurgica e non viene sperperata l esperienza acquisita dal chirurgo magari in decenni di lavoro». A.C. pugliasalute - ventidue - ottobre 2007