Tecniche di Modulazione dell Attività Cerebrale

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1 Tecniche di Modulazione dell Attività Cerebrale Dipartimento di Neurologia e Psichiatria Centro SLA Umberto I Policlinico di Roma Maurizio Inghilleri

2 Proprieta elettriche delle cellule nervose e stimolazione transcranica La stimolazione transcranica cerebrale (TCS) inducendo, direttamente o indirettamente, un campo elettrico nel tessuto cerebrale, puo facilitare o sopprimere la processazione delle informazioni neurali.

3 I primi studi utilizzavano la stimolazione elettrica transcranica, mentre piu recentemente e stata impiegata la stimolazione magnetica transcranica (TMS), una tecnica non invasiva che consente di attivare aree motorie corticali producendo fenomeni facilitatori ed inibitori sull eccitabilità corticale Evoca una risposta EMG motoria (MEP) nei muscoli target

4 Principi di funzionamento della stimolazione magnetica bobine di stimolazione stimolatore schema semplificato flusso di corrente

5 Campo magnetico generato dalla bobina

6 Potenziale motorio evocato (MEP) Topographic mapping (TMS/MRI) Biceps Area FDI area Flexor Area

7 rtms ad alte frequenze (>1 Hz) Fenomeni eccitatori rtms erogata ad intensità soprasoglia e ad una frequenza >1Hz determina un incremento di ampiezza dei MEP e della durata del CSP mediante una attivazione progressiva degli interneuroni intracorticali eccitatori ed inibitori

8 La facilitazione indotta dalla 5-Hz rtms è presente anche dopo il termine del treno L aumento di ampiezza del MEP test persiste per ms dal termine del treno

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10 STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA RIPETITIVA (rtms) Tecnica non invasiva che consente di attivare aree corticali mediante treni di stimoli magnetici. La rtms erogata ad intensità soprasoglia e frequenza >1Hz determina un incremento di ampiezza dei MEP e della durata del CSP mediante un attivazione progressiva degli interneuroni intracorticali eccitatori ed inibitori. L incremento dell eccitabilità corticale prodotto dalla rtms a 5Hz sembra simile al fenomeno della short-term potentiation. Questi effetti sono influenzati da parametri quali frequenza, intensità e durata della stimolazione.

11 Effetto del numero degli stimoli sull ampiezza del MEP Conditioning stimuli Test stimuli 0.5s 1s 1.5s 3s 10s 15s 30s Single shock 5HZ rtms (5 shocks) 5HZ rtms (10 shocks) 5HZ rtms (20 shocks) 5HZ rtms (40 shocks) 5HZ rtms (60 shocks)

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13 Il fenomeno di facilitazione del MEP dipende da un aumento dell efficacia sinaptica mediante fenomeni simili al potenziamento sinaptico a breve termine (synaptic facilitation, augmentation e post-tetanic potentiation) L aumento della durata del CSP durante I treni di stimoli sembrano invece dipendere da meccanismi non connessi all efficacia sinaptica ma ad una facilitazione presinaptica del release del GABA.

14 stim 10 stim 20 stim 40 stim 60 stim Number of stimuli in the rtms trains After-effects duration (s)

15 La facilitazione del MEP dipende da meccanismi di plasticità sinaptica a breve termine Plasticità sinaptica breve termine (<1 ora) Proteinkinasi indipendenti lungo termine (da ore a gg) Proteinkinasi dipendenti

16 Meccanismi pre e postsinaptici alla base della plasticità sinaptica a breve termine - Aumento flusso intracellulare di Na + e Ca ++ - Aumento sensibilità membrana postsinaptica alla depolarizzazione Trasmissione normale Plasticità sinaptica Incremento rilascio glutammato mediante attivazione Se è vero che gli effetti della 5Hz rtms sono simili a quelli indotti dalla LTP, la rtms può fornire informazioni sulle modificazioni della funzione corticale indotte da farmaci che agiscono sui canali del Na+

17 La CBZ, TPM e GBP modulano l eccitabilità interneuroni corticali eccitatori. intracorticale agendo selettivamente su La loro principale e comune azione è bloccare il firing continuo e ripetitivo dei potenziali d azione sodio-dipendenti indotti da una long-lasting depolarization

18 Effetti della Lidocaina I bloccanti dei canali del Na+ impediscono la generazione dei potenziali d azione.

19 Effetti della Carbamazepina Agisce selettivamente sui canali del sodio voltaggio dipendenti allo stato inattivo

20 Effetti del Topiramato Agisce stabilizzando l inattivazione dei canali del sodio

21 Effetti del Gabapentin Deprime in modo dose dipendente la scarica ripetitiva indotta dalla corrente probabilmente agendo sui canali del calcio di tipo L e sui canali del sodio

22 Effetti del Placebo

23 rtms a basse frequenze (<1 Hz) Fenomeni inibitori Studi condotti su animali hanno evidenziato che l applicazione di stimoli elettrici a bassa frequenza sulla corteccia cerebrale induce una depressione della trasmissione sinaptica di lunga durata definita long-term depression ed interpretata come un fenomeno di plasticità sinaptica. L inibizione dell eccitabilità corticale prodotta dalla rtms a basse frequenze ( 1 Hz) sembra simile al fenomeno della long-term depression.

24 Studi con rtms a basse frequenze (soggetti con patologie)

25 STATO DELL ARTE Applicazioni cliniche Evidenza A (efficacia definita) : Per il DOLORE rtms ad alta frequenza a livello M1 controlaterale Per DEPRESSIONE rtms ad alta frequenza a livello DLPFC sinistra Evidenza B (efficacia probabile) : Per DEPRESSIONE rtms a bassa frequenza a livello DLPFC destra Per sintomi negativi SCHIZOFRENIA rtms ad alta frequenza a livello DLPFC sinistra Per DISTURBI MOTORI STROKE, rtms a bassa frequenza a livello M1 controlaterale

26 Evidenza C (efficacia possibile): Per ALLUCINAZIONI UDITIVE e TINNITO rtms corteccia temporo-parietale sinistra Per sintomi motori PARKINSON rtms ad alta frequenza area M1 bilaterale Per STROKE rtms a bassa frequenza corteccia motoria controlaterale, rtms ad alta frequenza corteccia motoria omolaterale Per CRPS tipo I rtms ad alta frequenza area M1 controlaterale Per NEGLECT EMISPAZIALE ctbs corteccia parietale posteriore sinistra Per EPILESSIA rtms a bassa frequenza a livello del focus epilettico Per SINDROME ANSIOSA rtms ad alta frequenza DLPFC destra Per FUMO SIGARETTE rtms ad alta frequenza DLPFC sinistra Per AFASIA DI BROCA rtms a bassa frequenza a livello IFG a destra

27 DOLORE Nocicettivo (sistema nervoso intatto) (risposta appropriata a stimoli dolorosi) Neuropatico (sistema nervoso lesionato) (fenomeno non appropriato) Il dolore neuropatico è una diretta conseguenza di una o lesione o patologia che ha lesionato il sistema somatosensitivo

28 Genesi del dolore cronico Il momento fondamentale che segna il passaggio da dolore acuto a dolore cronico è rappresentato dallo sviluppo di meccanismi di sensitizzazione periferica e sensitizzazione centrale Deafferentazione (periferica o centrale) Deficit della inibizione discendente e locale Sensitizzazione centrale Sensitizzazione periferica Generatore (periferico o centrale) di impulsi nervosi ectopici

29 Meccanismo Periferico Sprout fibre amieliniche C con attività spontanea Sensitizzazione a stimoli meccanici e termici Upregulation canali del sodio voltaggio-dipendenti (ipereccitabilità delle afferenze con soglia di attivazione più bassa e frequenza di scarica maggiore) Attività ectopica spontanea nelle vie afferenti primarie Infiammazione neurogenica (graduale riduzione soglia attivazione)

30 Meccanismo Centrale: Fenomeno Wind-Up Quando le fibre C sono mantenute attive da uno stimolo sostenuto ad alta frequenza, la risposta dei neuroni ad ampio spettro dinamico (WDR) aumenta progressivamente ad ogni stimolo

31 Neurostimolazione Stimolazione della corda midollare (SCS) Livello di evidenza A-B Stimolazione epidurale della corteccia motoria (MCS) Livello di evidenza B Stimolazione Magnetica Transcranica?

32 Studio cross-over randomizzato in doppio cieco su soggetti sani per valutare gli effetti analgesici di una 10 Hz-rTMS a livello sovramassimale applicata a livello di M1 o della corteccia dorso-laterale pre-frontale (DLPFC) rispetto ad un trattamento placebo. La rtms attiva applicata sia su M1 che su DLPFC aumenta significativamente il livello termico del dolore. Effetto della rtms contro placebo in pazienti affetti da sindrome dolorosa cronica farmacoresistente (24 pts con nevralgia trigeminale, 24 pts con sindrome dolorosa post-stroke) La rtms induce un miglioramento del dolore percepito, come misurato dalle scale VAS e LANSS in entrambi i gruppi di pazienti. Il miglioramento è risultato ancora evidente dopo 2 settimane dal termine del trattamento

33 Studio cross-over controllato in doppio cieco, con applicazione di rtms ad alta intensità a livello della corteccia motoria relativa agli arti inferiori in 25 soggetti diabetici affetti da dolore neuropatico cronico resistente ai farmaci. Outcomes: cambiamenti del dolore percepito (soggettivo) e di quello misurabile neurofisiologicamente (oggettivo) dopo 5 giorni di trattamento rispetto al gruppo placebo. Utilizzo di un coil do nuova generazione, l H-coil, in grado di stimolare l area motoria relativa ad entrambi gli arti inferiori.

34 Disegno dello Studio Prima dell inizio dello studio Studio della Conduzione Nervosa e Biopsia Cutanea Effetto sul dolore: Scale soggettive di Valutazione Visual analogue scale (VAS) Misurazioni elettrofisiologiche del Dolore Riflesso RIII Potenziali Evocati Laser Onesti et al, 2013

35 Riflesso Nocicettivo di Flessione RIII La latenza del riflesso RIII corrisponde alla soglia del dolore L area del riflesso RIII corrisponde all intensità del dolore percepito (Willer, 1977; Bossard et al. 2002; Sandrini et al. 2005) Il riflesso RIII è stato ampiamente accettato come valido strumento di studio del dolore e della sua modulazione farmacologica Riflesso RIII Stimolazione elettrica del nervo surale attraverso elettrodi di superficie posti dietro il malleolo laterale destro

36 Risultati Significativo effetto del trattamento sulla percezione del dolore (F=3.968, p=0.01) e sulla intensità del dolore (F=4.137, p<0.01) nel gruppo di pazienti trattato con rtms reale. I valori della VAS e dell area RIII rimangono ridotti per 3 settimane dopo il termine del trattamento Onesti et al, 2013

37 Malattia di Alzheimer

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40 Risultati Trebbastoni et al, 2013

41 Deep TMS on alcoholics: effects on cortisolemia and dopamine pathway modulation. A pilot study Ceccanti M, Inghilleri M, Attilia ML, Raccah R, Fiore M, Zangen A, Ceccanti M. L asse ipotalamo-pituitario e la dopamina possiedono un ruolo chiave nel passagio dall uso dell alcol alla dipendenza. La corteccia prefrontale medaile ha dimostrato un azione modulatne l attività dopaminergica e del cortisolo a livello ipotlaamico La rtms riduce I livelli di cortisolo e di prolattina a livello ematico, suggerendo un aumentata attività dopaminergica. Il desiderio dell alcool e l assunzione giornaliera di alcolici è risultato inoltre ridotto

42 Ma indurre una forza elettromotrice nel cervello evoca solo modifiche dell eccitabilità delle cellule nervose??

43 Prima e dopo la stimolazione, l ampiezza del MEP aumenta significativamente (P =.04), la velocità del flusso nell ACM non si modifica, e la reattività vasomotoria alla CO2 aumenta (P =.004). Si ipotizza il coinvolgimento di processi vasoattivi sottocorticali. Trattasi di processi neurali che regolano il flusso di sangue cerebrale corticale attraverso neuroni che originano nei gangli basali e che si proiettano ai microvasi corticali. La rtms potrebbe agire su nervi corticali perivascolari nell'emisfero stimolato, innescando una risposta generalizzata bilaterale autonomica prodotta dai processi vasoattivi sottocorticali

44 La BEE è composta da -Tight junctions - Periciti - Astrociti - Membrana basale Permette - Omeostasi cerebrale - Neuroprotezione Nei tumori del SNC la BEE è abnormemente alterata, risultando aperta nella sede del tumore primario, e chiusa nelle regioni ad esso circostanti Ciò non permette il rilascio di farmaci chemioterapici

45 La TMS profonda per l apertura transitoria della Barriera Emato-Encefalica (BEE) Risultati preliminari

46 Risultati sperimentazione animale Consistente apertura della BEE Descrizione parametri rtms Quantificazione dinamica dell apertura di barriera La BEE si apre immediatamente LA BEE si richiude dopo minuti K-trans: Sham K-trans: Real

47 Sperimentazione umana Dipartimento di Neurologia e Psichiatria Policlinico Universitario Umberto I, Roma 19 pazienti affetti da glioblastoma multiforme con alterata BEE peritumorale n=3 esclusi 1.5 T MRI T1-weighted spin echo imaging Gadolinium (Gd) Studio randomizzato Real/Sham R/S: 6/16 pazienti S/R: 10/16 pazienti

48 Disegno dello Studio Day 1 pre-mri REAL o SHAM TMS post-mri Inject Gd Day 2 pre-mri SHAM o REAL TMS post-mri Inject Gd

49 Selezione punto di stimolazione magnetica

50 Pazienti Controlli Soggetti totali 19 5 Pazienti esclusi -1 (ritiro CI alla 2 a visita) -1 (aneurisma) Soggetti randomizzati -1 (severe motion) -1 (mancato rispetto CI) pazienti 4 controlli 8 +ve 4 -ve 4 no effect (no tumor rim) 3 +ve 1 -ve 5 R/S 3 S/R 4 S/R 1 R/S 3 S/R 2 R/S 1 S/R 1 R/S

51 Analisi dei dati Pendenza dell andamento temporale del segnale dinamico post-tms Nei soggetti sani Attesa pendenza negativa Nel tessuto compromesso Attesa pendenza positiva time Normalizzazione opzionale per incorporare AIF [C tissue (t)/c blood (t)] time

52 Risultati REAL SHAM Difference k 1 - k 2 k = 1 -k 2

53 Possibili meccanismi Origine Vascolare Angiogenesi Effetto EPR Sistema neo-vascolare immaturo e altamente permeabile Rilascio VEGF/VEP ed altri fattori di crescita Aumentato flusso indotto da rtms Stimolazione diretta arterie cerebrali Induzione rilascio sostanze vasoattive Origine Neurogenica Vasodilatazione/Vasocostrizione sotto il controllo del sistema simpatico Neuromodulazione (noraepinefrina, adrenorecettori, beta recettori)

54 Possibili meccanismi Pinocitosi Sostanze trasportate nel SNC tramite vescicole La Noradrenalina aumenta il processo di pinocitosi a livello delle cellule endoteliali cerebrali Elettroporazione Cambio di permeabilità di membrana dovuto ad applicazione di campo magnetico Astrociti Controllano la vasodilatazione/vasocostrizione Rispondono al rilascio neuronale di glutammato Il calcio influenza l attività delle tight junctions

55 Grazie per l attenzione