SIMPIOS VII Congresso Nazionale Rimini, 9-11 maggio 2016 Corso precongressuale 1 Enterobatteri produttori di carbapenemasi

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1 SIMPIOS VII Congresso Nazionale Rimini, 9-11 maggio 2016 Corso precongressuale 1 Enterobatteri produttori di carbapenemasi Il problema delle carbapenamasi negli enterobatteri: storia, significato, impatto M. Meledandri UOC Microbiologia e Virologia Ospedale San Filippo Neri - ASL Roma 1

2 Carbapenemasi: definizioni Le carbapenemasi sono beta lattamasi, in grado di idrolizzare I carbapenemici. Questi enzimi conferiscono ai batteri la resistenza a un amplissimo spettro di antibiotici betalattamici, incluse molecolecole come ERTAPENEM, IMIPENEM, MEROPENEM, DORIPENEM.

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4 Gli antibiotici carbapenemici: la «Grande Berta» della terapia antimicrobica Nella pratica clinica i carbapenemici sono considerati(*) gli antibiotici «risolutivi» per il trattamento di infezioni gravi, tipicamente nel paziente ospedalizzato. (*) erano considerati? 42 cm Type M-Gerät 14 Dicke Bertha (grande Berta) Officine Krupp

5 Lo spettro di attività, NON considerando le resistenze causate da carbapemenemasi e altri meccanismi Streptococcus & MSSA Enterobacteriaeae Gram (-) non fermentanti Anaerobi Imipenem Meropenem Ertapenem + + Attività limitata + Doripenem

6 Carbapenemasi: quali specie? Si rileva la produzione di carbapenemasi in specie diverse di batteri Gram negativi. Storicamente, le prime carbapenemasi studiate sono state quelle di Pseudomomas e Acinetobacter. In anni più recenti, le carbapenemasi sono state rilevate tra gli enterobatteri. Le sigle CRE (Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae) e più correttamente CPE (Carbapenem Producing Enterobacteriaceae) identificano questi microrganismi.

7 Enterobacteriaceae (the family) BATTERI DI GRANDE IMPATTO EPIDEMIOLOGICO Tra i Gram negativi, i batteri della famiglia Enterobacteriaceae costituiscono la quota più frequentemente rilevata dal laboratorio. Fanno parte della normale flora gastrointestinale umana, ma sono anche comunemente isolati da pazienti con infezioni del tratto urinario, sia in comunità che in diversi setting assistenziali. Nei pazienti ospedalizzati, risultano anche agenti di batteriemie, infezioni delle basse vie respiratorie e infezioni del sito chirurgico (chirurgia addominale).

8 Lo spettro di attività CONSIDERANDO le resistenze causate da carbapemenemasi e altri meccanismi Streptococcus & MSSA Enterobacteriaeae Gram (-) non fermentanti Anaerobi Imipenem Meropenem Ertapenem + + La perdita di efficacia riferibile Attività all emergenza limitata delle resistenze ai carbapenemici Doripenem

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10 Carbapenemasi, ovvero la paura della PAN-resistenza

11 Produzione di carbapenemasi: cosa significa nel dettaglio Dal punto di vista della fisiologia microbica la produzione di carbapenemasi è diversa da altre forme di resistenza ai carbapenemici, come la riduzione del numero di porine presenti sull involucro batterico, la loro modificazione, la presenza di pompe di efflusso. A livello fenotipico (antibiogramma), la presenza di carbapenemasi e le mutazioni a carico delle porine possono apparire simili, ancorchè vi siano profonde differenze genetiche.

12 Inattivazione enzimatica del farmaco

13 Le carbapenemasi nell ambito della superficie batterica

14 CPE: tipologia Le carbapenemasi sono classificate in base al grado di omologia delle rispettive catene polipeptidiche. Lo schema adottato è quello di Ambler, che riconosce 4 classi di enzimi. Le classi A, C, e D hanno tutte un residuo di serina nel sito attivo (cosiddette serina beta lattamasi). La classe B richiede la presenza di zinco nel sito attivo come co-fattore (cosiddette metallo beta lattamasi).

15 Carbapenemasi: classificazione

16 Geni per le carbapenemasi localizzati su plasmidi e circondati da elementi mobili. Ad esempio

17 Ad esempio il gene per KPC (blakpc), in Italia, la più conosciuta delle carbapenemasi È localizzato su plasmidi. Questi plasmidi possono essere di tipo coniugativo o non coniugativo. bla KPC è di norma affiancato da sequenze genetiche mobili (trasposoni*) bla KPC è presente su plasmidi che potrebbero simultaneamente trasportare: altre b-lattamasi (a spettro normale e spettro esteso - ESBL) geni per la resistenza ad a aminoglicosidi. * trasposoni e IS sono elementi genetici in grado di spostarsi tra diversi siti nel genoma

18 L antibiogramma cumulativo dei prod. di carbapenemasi esempio Klebsiella pneumoniae KPC dati presidii ospedalieri ex ASL Roma E; anno 2015; solo materiali clinici atb n.ceppi %R Amikacina % R Amoxicillina/Clavulanico % R Cefepima % R Cefotaxima % R Ceftazidima % R Ciprofloxacina % R Colistina % R Cotrimoxazolo % R Fosfomicina % R Piperacillina/Tazobactam % R

19 Klebsiella pneumoniae KPC = = Extensive multidrug resistance (XDR)

20 KPC (Klebsiella pneumoniae 1 isolamento nel 1996, USA KPC sono b-lattamasi di classe A carbapenemasi) Il gene blakpc gene è localizzato su un plasmide, all interno di un trasposone (Tn4401) che ne facilita il trasferimento orizzontale. Presentano varianti (mutazioni puntiformi) identificate con numeri progressivi Sono andate incontro a una diffusione globale. Cloni epidemici. Trasmissione trans-frontaliera. KPC si rileva tra le Enterobacteriaceae Klebsiella pneumoniae principalmente Anche in K. oxytoca, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Escherichia coli, Serratia spp., occasionalmente anche in Pseudomonas e Acinetobacter KPC è divenuto presto endemico in alcuni stati degli USA, America del Sud, Cina, Israele, Grecia. In Italia è stata raggiunta l endemia di alto livello in pochi anni.

21 VIM (Verona imipenemasi) Le cosiddette metallo-β-lattamasi (necessitano di zinco nel sito attivo) appartengono alla classe B di Ambler. Sono state descritte originariamente in Pseudomonas spp. e Acinetobacter spp. e, più recentemente, tra le Enterobacteriaceae. Le più comuni carbapemenemasi di classe B sono quelle di tipo VIM. 1 VIM è stata isolata nel 1997 a Verona in P.aeruginosa Le VIM sono state rilevate in tutto il mondo ma sono più frequenti nel Sud Europa. In Italia si sono registrate epidemie locali e diversi isolamenti sporadici.

22 NDM (New Delhi metallo-ß-lattamasi) La prova che esisteva una nuova carbapenemasi emerse nel 2009, in una Klebsiella pneumoniae rilevata in un paziente svedese, ricoverato precedentemente a New Delhi. Le New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) sono metallo carbapemenemasi (classe B di Ambler). Sono associate prevalentemente con storie di viaggi e ricoveri nel sub continente indiano (turismo sanitario), dove questi microrganismi sono endemici. NDM-1 è stata rilevato in molti paesi (UK, Cina, Australia, USA, Canada, Europa Balcani in particolare). L indagine epidemiologica dimostra che molti di questi casi sono riconducibili al sub contiente indiano. Esistono anche casi autoctoni senza apparente link epidemiologico. Nel tempo sono emerse nel mondo nuove varianti di NDM, identificate con numeri progressivi. In Italia si rilevano micro epidemie locali e isolati sporadici.

23 OXA-48 carbapenemasi Le carbapenemasi di tipo OXA appartengono alla classe D di Ambler. Sono frequenti in Acinetobacter spp. (soprattutto OXA-23, 24, 58, 143) e in Pseudomonas aeruginosa. 1 isolato di OXA-48 in Enterobacteriaceae nel 2001 in Turchia. A seguire OXA-48 è stata isolata in molti paesi del Mediterraneo (Israele, Tunisia, Marocco, Spagna, Francia). L emergenza dei casi nei paesi europei è stata associata alla mobilità dei pazienti da una struttura sanitaria all altra. In Italia circolazione (inizialmente) sporadica. Al momento non si può parlare di endemia.

24 In sintesi, le carbapenemasi sono associate a una grande flessibilità genetica (ed epidemiologica)

25 E per dipiù

26 Mortalità > 40% Tasso di mortalità crudo, a 30 giorni, a seguito di batteriemia da Klebsiella pneumoniae KPC

27 Diffusibilità (dei microrganismi ma anche dei plasmidi) La diffusibilità associata espansione delle specie/ cloni di successo, mobilità degli elementi genetici tra specie diverse. Trasmissione da persona a persona Attraverso il contatto con gli individui infetti o colonizzati Attraverso i device e lo strumentario medico assistenziale Ruolo delle mani degli operatori contatto con feci o altre fonti contatto con superfici ambientali e arredi contaminati

28 CPE (& CRE): un problema di salute pubblica La diffusione di enterobatteri resistenti ai carbapenemi è diventato un problema di salute pubblica globale, che richiede lo sforzo coordinato di laboratoristi, clinici, infermieri, igienisti, etc., per identificare i casi e i colonizzati e arginarne la diffusione.

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30 La prima segnalazione di CPE è stata pubblicata nel 1993 Il primo report italiano (pubblicato) risale ai primi anni 2000

31 2009

32 2013

33 Klebsiella pneumoniae (R+I) in Europa isolati da sangue (EARS-net)

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36 La storia continua Che futuro ci aspetta in tema di CPE?

37 Il futuro delle CPE in Italia è, probabilmente, quello di una storia di successo destinata a proseguire Per KPC non per SSN

38 I precedenti di MRSA e ESBL, divenuti stabilmente endemici dopo una prima fase di diffusione MRSA ESBL

39 Cosa c è dietro l angolo (già ora) È solo un esempio della straordinaria plasticità genetica delle Enterobacteriaceae

40 Lo scenario peggiore (e la ragione per la quale impegnarsi) Considerando l ubiquitarietà di E.coli, l eventuale diffusione di resistenze ai carbapenemici avrebbe effetti devastanti sul nostro SSN.

41 Volendo pensare positivo (le cose da fare per prevenire la diffusione delle carbapemenemasi) NON trascurare le misure basilari di infection control Agire sul reservoir dei colonizzati (sorveglianza attiva) Agire sul reservoir di infezioni «lievi» da Enterobacteriaceae (prevenzione CA UTI)

42 E ovviamente allentare» la pressione selettiva antibiotica Darwinian theories of evolution and survival of the fittest suggest that the selection and maintenance of MDR bacteria would not happen without antibiotic exposure and the heavier the exposure, the greater the resistance problem. Antibiotic policies to control hospital-acquired infection I. M. Gould. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61,

43 Grazie dell attenzione