Prof. Giorgio Sartor. Inquinanti. Interazione tra uno xenobiotico e un organismo. Assorbimento e distribuzione

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1 Prof. Giorgio Sartor Inquinanti Interazione tra xenobiotici ed organismi Copyright by Giorgio Sartor. All rights reserved. Versione Jan-18 Interazione tra uno xenobiotico e un organismo Processi: Assorbimento e distribuzione Il composto entra e si localizza nell organismo in organi e/o tessuti. Biotrasformazione Il composto viene (eventualmente) modificato, si formano metaboliti. Escrezione Il composto e/o i suoi metaboliti vengono eliminati. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi - 2-1

2 La tossicità di un composto dipende: dalla sua concentrazione nell ambiente, dalla durata dell esposizione dell organismo alla sostanza, quindi dalla velocitàdell assorbimento e quantitàdi materiale assorbito, dalla distribuzione nell organismo e localizzazione in particolari distretti, dall efficienza della biotrasformazione e natura dei metaboliti, dalla capacità della sostanza o dei dei suoi metaboliti di giungere in contatto con particolari strutture cellulari (DNA), dalla quantità e durata dell immagazzinamento della sostanza o di suoi metaboliti nell organismo, dalla velocità e sito di escrezione. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Per esempio: Assorbimento: Una sostanza molto tossica, ma poco assorbita, può essere meno pericolosa di una sostanza poco tossica ma ad alto assorbimento. Biotrasformazione: Due sostanze ad uguale tossicità ed assorbimento possono esser diversamente tossiche a secondo della natura della biotrasformazione. Una può essere trasformata in un metabolita più tossico (bioattivata) mentre l altra può essere trasformata in un metabolita meno tossico (bioinattivata). gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi - 4-2

3 Difese cellulari Limitazione dell assorbimento Blocco della disponibilità per il tessuto Conversione ad un prodotto meno tossico (metabolismo) Escrezione del prodotto (e/o del metabolita) Riparazione del danno gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Inquinamento Composti inorganici (Metalli) Composti organici (Xenobiotici) O 2 METALLOTIONEINE Metabolismo degli xenobiotici ROS DANNI CELLULARI MECCANISMI DI SCAVENGING ROS Metaboliti ELIMINAZIONE gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi - 6-3

4 Interazione tra un inquinante atmosferico ed un organismo vegetale Inquinante atmosferico Deposizione acida SO 2, NO 2, HF, altri Danno alla corteccia Danno agli stomi Aumento della traspirazione Carenza di acqua Carenza di nutrienti Danni diretti alle foglie Danno alla chioma Morte della pianta Alterazione dell assorbimento di nutrienti Alterazione dell assorbimento di acqua Alterazione nella crescita Aumentata suscettibilità allo stress Caduta prematura delle foglie Acidificazione del suolo Danni alle radici Rilascio di metalli pesanti dal terreno (Pb 2+, Cd 2+, Al 3+ ) Carenza di nutrienti nel suolo gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi In un organismo animale Tossico o xenobiotico presente nell ambiente Esposizione Contatto Ingestione Inalazione Assorbimento Epidermide Occhi Tratto gastrointestinale Polmoni Trasporto Sangue Linfa Immagazzinamento Tessuto adiposo Bile Alveoli Metabolismo Fegato Azione Cervello SNC Reni Escrezione Urine Feci Espirazione gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi - 8-4

5 In un organismo animale Tossico o xenobiotico presente nell ambiente Esposizione Contatto Ingestione Inalazione Assorbimento Epidermide Occhi Tratto gastrointestinale Polmoni Trasporto Sangue Linfa Immagazzinamento Tessuto adiposo Bile Alveoli Metabolismo METABOLISMO (biotrasformazione) Azione Cervello SNC Reni Escrezione Urine Feci Espirazione gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Inquinante o xenobiotico MONITORAGGIO AMBIENTALE ASSORBIMENTO Distribuzione (sangue, tessuti) Biotrasformazione MONITORAGGIO dell esposizione biologica ESCREZIONE Metaboliti attivi Legame a siti critici Distribuzione (sangue, tessuti) Meccanismi di riparo Metaboliti inattivi Legame a siti non critici Danni reversibili Lesioni precliniche Prodotti di degradazione Lesioni cliniche Effetti non tossici MONITORAGGIO dell effetto biologico DIAGNOSI gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

6 Danno perossidativo alle membrane lisosomiali metallotioneine Apo-tioneine Effetto sinergico di inquinanti LISOSOMI IDROLASI METALLI PESANTI Danno perossidativo alle membrane lisomiali lipofuscine DNA Alterazioni del DNA XENOBIOTICI ORGANICI Stimolazione sintesi mrna Biotrasformazione CytP450 ORGANOMETALLI (Sn) ESCREZIONE Stimolazione sintesi mrna METALLI PESANTI Riparate Non riparate Mutazioni Aberrazioni ai cromosomi Tumori e carcinogenesi INDUZIONE SINTESI PROTEICA Metaboliti HSP gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi INQUINANTE Organismo sano Effetto sub-letale Organismo Bio-accumulatore Alta tolleranza agli inquinanti Capacità di bio-accumulo Organismo Bio-indicatore Sensibilità agli inquinanti Tolleranza allo stress Danno all organismo Danno alla popolazione gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

7 Fattori che influenzano l assorbimento Via di esposizione alla sostanza Concentrazione della sostanza nella zona di contatto Proprietà chimiche e fisiche della sostanza gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Principali vie di esposizione Tratto gastrointestinale Esposizioni ad inquinanti contenuti nei cibi e nell acqua. Sistema respiratorio Esposizioni a inquinanti aeriformi o contenuti nell aria. Pelle Esposizioni ad inquinanti liquidi e solidi contenuti sia nell aria che nell acqua. Altre vie Usate anche per la somministrazione di farmaci. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

8 Rapidità ed efficacia dell esposizione Endovenosa Inalazione Intraperitoneale Sottocutanea Intramuscolare Intradermica Orale Cutanea Più veloce Più lenta gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Rapidità ed efficacia dell esposizione Endovenosa Inalazione Intraperitoneale Sottocutanea Intramuscolare Intradermica Orale (alimenti) Cutanea Più veloce Più lenta gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

9 Un composto per entrare in un organismo deve passare attraverso una serie di barriere gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Le cellule gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

10 Trasporto gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Diffusione passiva Solo molecole non cariche passano attraverso la membrana. La diffusione passiva richiede un gradiente di concentrazione. La velocità di diffusione dipende ed è limitata da: gradiente di concentrazione superficie disponibile gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

11 Diffusione facilitata Permette il trasporto di molecole cariche. Bi-direzionale. Richiede uno specifico trasportatore. Non richiede energia (ATP). Richiede un gradiente di concentrazione. Non può funzionare contro gradiente. Saturabile (numero limitato di trasportatori). Può essere inibito competitivamente da inibitori (o modulatori) endogeni o esogeni. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Trasporto attivo Meccanismo che permette il passaggio di grosse molecole che non possono utilizzare canali. Unidirezionale. Richiede uno specifico trasportatore. Richiede energia (ATP). Può lavorare contro gradiente. Saturabile (numero limitato di trasportatori). Può essere inibito competitivamente da inibitori (o modulatori) endogeni o esogeni. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

12 Endocitosi Meccanismo utilizzato per trasportare molecole cariche e/o di grandi dimensioni attraverso una membrana Il trasporto avviene attraverso la formazione di vescicole che possono incapsulare la molecola e muoverla attraverso la membrana. Fagocitosi - movimento di particelle Pinocitosi - movimento di liquidi gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Metabolismo degli xenobiotici Rendere le molecole idrofobiche più idrofile e quindi più facilmente eliminabili: dai reni dai polmoni Legame con proteine gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

13 Schema generale del metabolismo degli xenobiotici Lipofilo Idrofilo Diminuzione dell attività biologica Aumentata escrezione Fase I Fase II Xenobiotico (ossidazione) Metabolita (sintesi) Metabolita Variazione di polarità Variazione di funzionalità Variazione di dimensioni Variazione di carica Variazione di solubilità gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Per esempio Aggiunta di un gruppo funzionale Coniugazione con il solfato OH OSO 3 H Fenilsolfato Fase I Cyt P450 idrossilazione Fase II O COOH OH Benzene Fenolo Coniugazione con l acido glucuronico O OH OH Fenilglucoronide Maggiori dimensioni e aumentata idrofilia gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

14 Vie di escrezione Eliminazione renale Escrezione biliare (fegato) Altre vie o fluidi Intestino Polmoni Sudore Saliva Latte Gli stessi meccanismi che regolano l assorbimento regolano anche l escrezione. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Metabolismo ed escrezione sono interconnessi Spesso i composti idrofili sono escreti non modificati, i composti lipofili vengono invece accumulati e rimossi solo se convertiti i metaboliti idrofili Le trasformazioni avvengono in genere nel fegato anche se il metabolismo extraepatico (polmoni e reni per esempio) svolge una funzione importante. gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

15 Meccanismi generali di azione degli inquinanti Alterazione o distruzione della struttura cellulare Reazione chimica con biomolecole Inibizione enzimatica inattivazione di un cofattore competizione con un cofattore inibizione competitiva effetto di metaboliti tossici Reazioni secondarie riposte allergiche Reazione mediate da radicali liberi Alterazione di funzioni riproduttive (endocrine disruption) gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi Riferimenti Handbook of Ecotoxicology David J. Hoffman, Barnett A., Rattner G., Allen Burton, Jr., John Cairns, Jr. Eds. - LEWIS PUBLISHERS Environmental Toxicology - Biological and health effect of pollutants - II Edition Ming-Ho Yu - CRC Press 2005 Environmental Stressors in Health and Disease Jurgen Fuchs and Lester Packer Eds. - Marcel Dekker, Inc Toxins in Food Waldemar M. Dabrowski and Zdzislaw E. Sikorski - CRC PRESS 2005 Food Safety and Toxicity John de Vries - CRC PRESS 1997 BIOLOGICALLY ACTIVE NATURAL PRODUCTS: Agrochemicals Horace G. Cutler and Stephen J. Cutler - CRC PRESS 1999 WEB Vie metaboliche: KEGG: Degradazione degli xenobiotici: Struttura delle proteine: Protein data bank (Brookhaven): Hexpasy Expert Protein Analysis System: Prosite (protein families and domains): Enzyme (Enzyme nomenclature database): Scop (famiglie strutturali): Enzimi: Nomenclatura - IUBMB: Proprietà - Brenda: Expasy (Enzyme nomenclature database): Database di biocatalisi e biodegradazione: Citocromo P450: Metallotioneine: Tossicità degli xenobiotici: Agency for Toxic Substances and Disease Registry gs ver S03 - Interazione tra xenobiotici ed organismi

16 Crediti e autorizzazioni all utilizzo Grazie a Bruna Gravina, Irene Tamburin, Christian Asirelli, Federico Caselli, Francesco Ferretti, Giuseppe Giammanco che, nell ambito delle loro tesi di laurea in Scienze Ambientali, hanno prodotto testi, immagini, figure e diapositive, utilizzate in questa presentazione. Questo ed altro materiale può essere reperito a partire da: Il materiale di questa presentazione è di libero uso per didattica e ricerca e può essere usato senza limitazione, purché venga riconosciuto l autore usando questa frase: Materiale ottenuto dal Prof. Giorgio Sartor Università di Bologna Alma Mater Giorgio Sartor - giorgio.sartor@unibo.it Data ultima versione: 24/01/ :14 16

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