Management degli effetti tossici dei nuovi farmaci

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Beata Franco
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1 Management degli effetti tossici dei nuovi farmaci Dott. ssa Anna Maria Morelli Dott. ssa Anna Maria Morelli U.O. Ematologia Clinica Pescara

2 Targe&ng plasmacells

3 NUOVI FARMACI Principali eventi avversi Tossicità non ematologica Neuropatia Tromboembolia Cardiotossicità Tossicità ematologica Mielodepressione Infezioni

4 Neuropatia Bortezomib Talidomide (BIPN)

5 Neuropatia Bortezomib Talidomide (BIPN)

6 BIPN Patogenesi Danno mitocondriale e reticolo endoplasmatico Alterazione dell'omeostasi del Calcio mitocondriale Alterazione di sostanze neurotrofiche Fattori autoimmunitari e infiammatori Pei, Clin Cancer Res 2004 Landowski, Cancer Res 2005 Argyriou, Blood 2008

7 Nel topo: BIPN- Danno anatomico Normalità del cordone spinale posteriore Alterazione della mielina Alterazione delle cellule di Schwann Alterazione dell assone Alterazione dei neuroni dei gangli spinali dorsali Nell uomo: Danno a carico delle fibre sensitive Aβ, Aδ e C Cavaletti G, Exp Neurol 2007 Cata JP, J Pain 2007

8 Si manifesta inizialmente come sensoriale; nessun paziente manifesta NP motoria senza sensoriale. Raro danno autonomico. Sintomi Piedi > mani Parestesia, bruciore, formicolio, intorpidimento, dolore neuropatico Obiettività BIPN Caratteristiche cliniche Piedi > mani Riduzione della sensibilità distale, no stanchezza significativa Riduzione dei riflessi tendinei Richardson et al. Blood 2003;102:149a (abstract 512) Richardson et al. ASH 2004 (abstract 336.5) Richardson et al. J Clin Oncol 2006;24:

9 Alterazioni elettrofisologiche Studio della conduzione neuronale (NES): Riduzione di SAP e CMAP. Riduzione della velocità di conduzione. Elettromiografia (EMG): Potenziali di fibrillazione e aumento delle dimensioni e della complessità del potenziale dell unità motoria. Argyriou, Blood 2008

10 SNAP

11 CMAP

12 EMG: potenziali di fibrillazione

13 SNAP all'inizio e alla fine del trattamento in pazienti trattati con bortezomib A. Pazienti con neuropatia B. Pazienti senza neuropatia Richardson, JCO 2008

15 Scala FACT/GOG-Ntx Questionario con 11 items Ogni item ha un punteggio da 0 a 4 0 = per niente 1 = un po 2 = qualche volta 3 = abbastanza 4 = spesso Punteggio totale: 0= no neurotox 44= max neurotox Huang, Int J Gynecol Cancer 2007

16 Total Neuropathy Score Argyriou, Blood 2008

17 Incidenza BIPN G3-G4 Pazienti di nuova diagnosi (VISTA [VMP]) 13% 1 Pazienti di nuova diagnosi durante induzione Bortezomib/dex: 7% 2 VTD: 9% 3 PAD: 16% 4 VCD: 0% 5 Pazienti recidivati/refrattari (APEX) 9% 6 1. San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359: Harousseau et al. ASH/ASCO symposium during ASH Cavo et al. ASH 2008 (abstract 158) 4. Sonneveld et al. ASH 2008 (abstract 653) 5. Knop et al. ASH 2008 (abstract 2776) 6. San Miguel et al. Blood 2005;106 (abstract 366)

18 Dose cumulativa Rischio di insorgenza di neuropatia periferica in relazione alla dose di bortezomib Richardson APEX, BrJH 2009

19 Fattori di rischio Precedente neuropatia Diabete mellito Schedula di trattamento L'età, il sesso, la razza, i livelli di creatinina, precedente terapia con talidomide o associazione con talidomide o chemioterapia non sono predittivi dello sviluppo di PN Badros, Cancer 2007 Argyriou, Blood 2008 Richardson, JCO 2006

21 Reversibilità della BIPN Fase II: SUMMIT and CREST Dose modification Riduzione della dose 12% Sospensione 5% Pazienti PN Grado 3: Risoluzione o miglioramento in 71% Fase III: APEX Dose modification e/o sospensione: 22% Patienti PN Grade 2: Risoluzione o miglioramento in 68% Fase III: VISTA Miglioramento della PN (G 1) nel 79%, con mediana di 1.9 mesi 60% delle PN risolto completamente, con mediana di 5.7 mesi Follow-up in corso BINP si risolve o migliora nel 43% dei casi senza necessità di sospendere il trattamento Richardson et al. J Clin Oncol 2006;24: San Miguel et al. Blood 2005;106 (abstract 366) San Miguel et al. ASH 2008 (abstract 650)

22 BIPN Raccomandazioni Studio elettrofisiologico e consulenza neurologica prima e durante il trattamento Terapia medica sintomatica Modulazione della dose in base alla tossicità Patriarca, EurJ Haematology 2009

23 Terapia medica sintomatica Argyriou,, Blood 2008

24 Modulazione della dose Severità della PN Segni/Sintomi Grado 1, no dolore Grado 1 con dolore o Grado 2 Grado 2 con dolore o Grado 3 Grado 4 Cambiamento della dose e regime Nessun provvedimento Riduzione dose a 1,0 mg/m2 Sospensione della terapia fino a risoluzione della tossicità. Una volta risolta, ripresa della terapia con dose ridotta a 0.7 mg/m2 e cambiamento della schedula terapeutica ad 1 volta alla settimana Sospendere bortezomib Richardson et al. Blood 2003;102:149a(abstract 512) Richardson et al. ASH 2004 (abstract 336.5) Richardson P et al. J Clin Oncol 2006;24:

25 Neuropatia Bortezomib Talidomide (BIPN)

26 Neuropatia Bortezomib (BIPN) Talidomide

27 Patogenesi della neuropatia Neuropatia tossica assonale sensitivo-motoria dipendente dalla lunghezza delle fibre tipo dying-back Insorgenza dei sintomi alle estremità distali arti inferiori Distribuzione distale di segni e sintomi Assenza di areflessia generalizzata Relazione tra dose cumulativa e severità della neuropatia Riduzione dell ampiezza dei CMAP Gangliopatia sensitiva Lesione cordone posteriore alla RMN nelle sequenze T2 pesate Lesione istologica sui cordoni posteriori e gangli Manifestazioni simili al danno da cisplatino Chaudhry, Neurology 2002 Isoardo, Acta Neurol Scand 2004

28 SNAP

29 Neuropatia da Talidomide Manifestazioni cliniche Disturbi sensitivi (torpore, formicolii che interessano prima le dita delle mani e dei piedi che si estendono prossimalmente, in seguito disturbi della percezione vibratoria, della sensibilità profonda e propriocettiva fino a quadri di atassia) Disturbi motori Disturbi del sistema autonomico Palumbo, Blood 2008

30 Neuropatia da talidomide Fattori predittivi Durata di esposizione Dose cumulativa Dose- intensity Studio elettrofisiologico basale

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