Proteus Donna: la Tomosintesi (DBT) per lo screening del carcinoma mammario. 6 dicembre 2013

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1 Proteus Donna: la Tomosintesi (DBT) per lo screening del carcinoma mammario. 6 dicembre 2013

2 Indice Introduzione Epidemiologia e rischio per il cancro della mammella Lo screening mammografico La Tomosintesi Razionale 7 3 Obiettivi dello studio Obiettivo primario Obiettivi secondari Criteri di eleggibilità Criteri di inclusione Criteri di esclusione Disegno dello studio 11 6 Protocollo dello studio Addestramento dei radiologi Interventi per garantire un uniformità di refertazione Eleggibilità ed arruolamento Creazione delle liste delle donne eleggibili e collaborazione con il medico di famiglia Arruolamento e Randomizzazione Questionario sui fattori di rischio per BC Acquisizione degli esami Braccio MX Braccio DBT Refertazione degli esami Refertazione esame mammografico Refertazione dell esame DBT Gli esiti di primo livello Ulteriori esami ed azioni di follow up

3 7 Analisi statistica e dimensione del campione Metodi statistici Dimensione del campione Confronto del tasso di cancri intervallo Confronto della DR dei test proposti Confronto del tasso di richiami dei test proposti Analisi ad interim Recessione dallo studio 22 9 Segnalazione di un evento avverso Studi addizionali Utilizzo di un sistema CAD nello screening con DBT Verifica delle performance stand-alone di un sistema CAD per la DBT Verifica dell impatto del CAD sulla lettura DBT Considerazioni etiche 27 2

4 Capitolo 1 Introduzione 1.1 Epidemiologia e rischio per il cancro della mammella Il carcinoma della mammella (BC) è, nel mondo, il tumore più frequente nel sesso femminile e nel 77% dei casi colpisce donne con più di 50 anni di età. Nell area italiana coperta dai registri tumori di popolazione, sono stati diagnosticati in media 152 casi all anno di BC ogni 100 mila donne [1]. Inoltre le stime indicano un totale di oltre nuovi casi diagnosticati nel nostro Paese. Per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 sono state le donne morte a causa di un tumore della mammella. Si stima che 1 donna su 11 sia destinata ad ammalarsi di BC nel corso della propria vita (fra 0 e 74 anni), mentre il rischio di morire per BC è di 1 decesso ogni 50 donne. Come per altri tipi di tumore, il rischio relativo di una donna di contrarre un BC varia in relazione alla sua età, alla sua storia familiare, personale e riproduttiva/menopausale [2, 3, 4, 5]. Il rischio di sviluppare un BC aumenta con l età, raggiungendo il massimo in epoca menopausale per poi continuare a crescere, anche se più lentamente. In Italia il rischio per una donna di 70 anni è 8 volte maggiore rispetto a quello di una donna di 40 ed il 60% di questi tumori colpisce donne d età compresa tra i 50 ed i 75 anni [1]. Una storia familiare è generalmente definita come la diagnosi di BC in uno o più parenti con esclusione di tumori ereditari. Una donna con una storia familiare ha rischio circa doppio di sviluppare anch essa un BC, rispetto ad una sua coetanea senza familiarità [3]. Con il termine di storia personale ci si riferisce a donne che sono state affette da BC. Circa il 10% delle donne con storia personale di BC si ammalano di un nuovo tumore nel corso della loro vita. Il rischio di tumore controlaterale è 2-5 volte maggiore di quello del tumore primario. Tale rischio è inoltre inversamente proporzionale all età della diagnosi e rimane elevato per almeno 30 anni [6]. Un ulteriore fattore di rischio studiato in letteratura è la densità fibroghiangolare del seno [7]. Donne con mammelle dense (60-75%) hanno un rischio 4-6 volte maggiore di sviluppare un BC rispetto alle donne con mammella adiposa. Dati in letteratura inoltre riportano fattori di rischio più specifici, ma ugualmente interessanti dal punto di vista epidemiologico, quali il peso corporeo e body mass index, fumo, abuso di alcool, particolari attività lavorative, sedentarietà [8, 9]. 3

5 1.2 Lo screening mammografico La mammografia (MX) è considerato l esame di riferimento in senologia ed ha valore sia di esame per la diagnosi preventiva in donne asintomatiche, sia di studio in pazienti sintomatiche. Lo screening mammografico è correntemente raccomandato come la procedura di sanità pubblica e, in Italia, è in via di implementazione la copertura nazionale della popolazione femminile dai 50 ai 70 anni [10]. L obiettivo principale di un programma di screening mammografico è diminuire la mortalità specifica per BC nella popolazione invitata ad eseguire controlli periodici. Studi randomizzati hanno dimostrato che partecipare allo screening mammografico organizzato su invito riduce del 15-31% la probabilità di morire per BC [11, 12, 13, 14, 15]. La riduzione di mortalità conseguente non all invito, ma all esecuzione dell esame, è verosimilmente maggiore, dell ordine del 44-48% [16]. Lo screening è comunque condizionato dai limiti della mammografia. La sensibilità della mammografia si riduce significativamente con l aumentare della densità mammaria ed è più elevata nelle donne più anziane con mammelle adipose [17, 18, 19]. In particolare la presenza di una ghiandola mammaria di elevata radiopacità rende molto difficoltoso uno studio adeguato e limita il riconoscimento di segni radiologici di BC. Del resto, il seno denso è abbastanza comune nella popolazione di donne invitate allo screening: metà delle donne sotto i 50 anni hanno seno denso; circa un terzo delle donne sopra i 50 anni hanno seno denso [20]. Tecniche di imaging meno influenzate dalla densità fibroghiandolare del seno potrebbero essere più efficaci nella popolazione di donne ad elevata densità mammaria. Nell ottica di incrementare la sensibilità dello screening mammografico nelle donne con seno denso è stato proposto di aggiungere l esame ecografico (US) allo screening mammografico. Due studi controllati multicentrici, lo studio ACRIN [21] condotto negli Stati Uniti e lo studio Ribes [22] condotto in Italia hanno recentemente valutato il vantaggio e gli svantaggi di questa pratica. Nello studio ACRIN l introduzione dell esame US su donne ad alto e medio rischio di cancro è associata ad un aumento del 55% nella diagnosi di BC rispetto alla mammografia da sola. La valutazione combinata ecografia-mammografia ha determinato un incremento di 4.2 tumori per 1000 donne ad alto rischio. Dati preliminari dello studio RIBES sembrano indicare un minore beneficio in termini di identificazione di BC: è necessario effettuare circa 1300 esami ecografici per trovare un cancro occulto all esame mammografico. Uno svantaggio della combinazione ecografia-mammografia in ambito di screening è il basso valore predittivo positivo (VPP) per le lesioni sottoposte a biopsia. Nello studio ACRIN il VPP è stato del 22.6% per la mammografia e del 11.6% per l esame US associato alla mammografia. Il ridotto VPP dell ecografia addizionale induce a ritenere che la pratica di associare l US allo screening mammografico potrebbe portare ad un elevato numero di biopsie inutilmente indotte e l effetto potrebbe risultare amplificato ripetendo tale indagine addizionale con cadenza biennale. Un altro svantaggio è che l US è una tecnica time-consuming, che richiede molto più tempo rispetto alla lettura mammografica. Il tempo medio per ogni esame ecografico registrato nello studio ACRIN è stato di 19 minuti con un totale di circa 3 screening US per ora contro i 55 all ora della lettura mammografica. Da queste considerazioni, emerge la necessità di studiare soluzioni alternative che consentano di aumentare il beneficio dello screening mammografico, evitando possibilmente gli effetti negativi (biopsie ed accertamenti diagnostici non necessari) e mantenendo i costi necessari per l organizzazione e per il personale entro livelli ragionevoli. L imaging 3D della mammella tramite tomosintesi (digital breast tomosynthesis-dbt) potrebbe rappresentare una valida alternativa ai test descritti in programmi di screening per il BC. 4

6 1.3 La Tomosintesi La tomosintesi digitale mammaria (Digital Breast Tomosynthesis - DBT) è una tecnica di studio della mammella che prevede l acquisizione di immagini bidimensionali a bassa dose, ottenute con angolature diverse del tubo radiogeno [23]. Le immagini acquisite sono elaborate mediante software dedicati che consentono di ricostruire immagini volumetriche della mammella. Il radiologo ha la possibilità di analizzare il seno strato per strato, riducendo il problema della sovrapposizione dei tessuti, spesso riscontrabile nella mammografia tradizionale. Nella pratica clinica, l esame di DBT è fatto in aggiunta alla mammografia e non in sua sostituzione. Sono stati pubblicati diversi studi in cui è valutata l accuratezza diagnostica della DBT [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32]. Alcuni studi sono stati condotti su casistiche retrospettive arricchite, in cui il numero di lesioni è artificialmente aumentato, altri su casistiche di screening in cui la prevalenza di cancro è nettamente inferiore. I risultati di questi studi suggeriscono che la valutazione combinata mammografia-dbt (MX+DBT) consente una riduzione clinicamente importante del tasso di richiami in pazienti negative o con riscontri benigni, mantenendo gli stessi valori di sensibilità. La sensibilità potrebbe aumentare in donne giovani e/o con seno denso [33]. Un recente articolo presenta i risultati del confronto della valutazione MX+DBT rispetto alla mammografia, in una casistica di 125 esami letti da 8 radiologi esperti [29]. Complessivamente, nel gruppo di pazienti negative o con riscontri benigni, il tasso di falsi positivi è stato del 48% per la mammografia e del 28% per la MX+DBT. Altre esperienze in letteratura indicano che la DBT permette un analisi più dettagliata della forma e dei contorni di lesioni sospette in donne a seno denso [34]. Analizzando con MX+DBT una serie di 316 casi estratti casualmente da una popolazione di screening e letti da 12 radiologi [33], la sensibilità è incrementata dal 65% al 76% mentre la specificità è aumentata dall 84% all 89%. In una casistica di 129 donne sottoposte ad accertamenti diagnostici per presenza di sintomi per BC o per controllo periodico [35] è stata osservata una migliore caratterizzazione con DBT di cancri che si manifestano come masse spiculate o distorsioni. Alcuni ricercatori [36] hanno analizzato l impatto della DBT in una casistica consecutiva di richiami nella popolazione di screening di Trento (età anni). I risultati di tale studio sono stati molto favorevoli. Il triage con DBT ha confermato l utilità di accertamenti in tutti i 21 cancri presenti nella casistica (nessun falso negativo) e avrebbe risparmiato accertamenti non necessari nel 74% dei richiami negativi o con riscontri benigni. Ovviamente si è trattato di una forma di simulazione perché il radiologo era consapevole che l approfondimento sarebbe stato fatto lo stesso e non sono studiati i richiami che la DBT stessa avrebbe, da sola, generato. L effetto, però, è così importante che è poco probabile che questi possibili bias annullino del tutto il beneficio della DBT. Purtroppo non sono ancora disponibili risultati di studi controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) in cui la MX+DBT viene studiata indipendentemente dalla sola MX in popolazioni di screening. Tuttavia, sono stati recentemente pubblicati i risultati di due importanti studi caso-controllo per dati appaiati in donne che si sono sottoposte alla MX in assenza di sintomi [37, 38]. Lo studio pubblicato da Skaane e collaboratori è stato condotto in un grande ospedale norvergese ed ha arruolato donne [37]. Il disegno dello studio prevedeva per tutte le donne arruolate la lettura della sola mammografia e della DBT in aggiunta alla mammografia da parte di due radiologi. La detection rate per cancro e la specificità della DBT+MX sono risultate rispettivamente dello 0.8% e dello 99%, valori superiori a quelli ottenuti con la sola mammografia (0.6% e 94%). Lo studio pubblicato da Ciatto e collaboratori [38] è stato condotto in un centro italiano ed ha confrontato le performance diagnostiche della MX+DBT rispetto la sola MX in 7292 donne partecipanti al programma di screening di Trento (età anni). Il disegno dello studio prevedeva la doppia lettura MX+DBT da parte di due radiologi per tutte le donne arruolate. Ottimi risultati sono stati ottenuti in termini di sensibilità per cancro: 5

7 i cancri identificati ogni 1000 donne screenate sono stati 5.3 con la sola mammografia vs. 8.1 con la MX+DBT. Inoltre l uso della DBT in ambito di screening ha portato ad una riduzione a richiami di secondo livello e delle procedure di prelievo cito-istologico. Vi sono dei limiti che impongono una certa cautela nella sperimentazione della DBT in ambito di screening. Il livello di esperienza e l esistenza di una curva di apprendimento rappresentano dei limiti quando viene valutata una nuova tecnologia. La pratica di acquisire la DBT in combinazione con la mammografia espone le donne esaminate a una dose di radiazione simile a quella della mammografia tradizionale ma maggiore (circa di doppio) di quella della mammografia digitale. Ciò solleva considerazioni etiche al suo uso come metodica diagnostica in un programma di screening di massa. Protocolli di lettura basati solo sui dati acquisiti durante la procedura DBT potrebbero in un futuro riportare la dose di radiazione entro i livelli stimati per la mammografia digitale. Oggi non esistono in letteratura studi specifici su ampie casistiche sull utilizzo della DBT stand-alone e tale tecnica di lettura potrebbe non essere efficace nella rilevazione e caratterizzazione di tumori che si presentano come raggruppamenti di microcalcificazioni [31, 39]. Alcune aziende che producono piattaforme per la DBT hanno recentemente intrapreso una nuova linea di ricerca orientata allo sviluppo di software dedicati alla ricostruzione delle immagini 2D a partire dai dati acquisiti durante l esame di DBT(Synthetically reconstructed projection images-sr2d) [40]. La combinazione SR2D+DBT potrebbe eliminare la necessità della doppia esposizione e garantire un analisi più accurata della mammella rispetto alla DBT stand-alone mammografia [40]. 6

8 Capitolo 2 Razionale Lo scopo di un programma di screening mammografico è diminuire la mortalità specifica per cancro della mammella nella popolazione invitata ad effettuare controlli periodici. Studi randomizzati hanno dimostrato che partecipare allo screening mammografico organizzato su invito riduce del 15-31% la probabilità di morire per BC [11, 12, 13, 14]. La riduzione di mortalità conseguente non all invito, ma all esecuzione dell esame, come suggeriscono diversi studi caso controllo, potrebbe essere maggiore, dell ordine del 44-48% [41, 42]. Un limite dello screening dei tumori della mammella con mammografia (MX) è la sua non ottimale sensibilità nelle donne più giovani. La sensibilità dell esame è particolarmente bassa in età pre-menopausale e la spiegazione più convincente di ciò sta nell effetto mascherante della densità fibroghiandolare del seno [17]. Per le donne con mammelle radiologicamente dense potrebbe essere utile integrare la mammografia con tecniche di studio della mammella che siano non invasive, efficaci e facili da applicare nella pratica clinica. Due importanti studi multicentrici hanno valutato il potenziale beneficio dell esame ecografico (US) associato alla mammografia in popolazioni di donne ad aumentato rischio per BC. Lo studio ACRIN, condotto negli Stati Uniti [21],ha arruolato 2637 donne ad alto rischio per BC, per lo più su base familiare. Sebbene il tasso diagnostico aggiuntivo della US rispetto alla MX sia stato del 60% (12/20 BC), il VPP è stato del 22.6% per la mammografia e del 11.2% per l ecografia associata alla mammografia. Il ridotto VPP dell ecografia addizionale induce a ritenere che la pratica di associare l ecografia alla mammografia nello screening potrebbe portare ad un elevato numero di biopsie inutilmente indotte e l effetto potrebbe essere amplificato ripetendo tale indagine addizionale con cadenza biennale. Inoltre l ingente impiego di risorse umane con elevata professionalità (medici radiologi senologici) per l esecuzione degli esami ecografici mammari è uno dei limiti più importanti nell implementazione di un programma di screening con ecografia addizionale alla mammografia. Dati preliminari dello studio italiano RIBES indicano che i costi per l esecuzione degli esami ecografici sono notevoli rispetto ai benefici osservati: è necessario eseguire oltre 1300 ecografie per trovare un cancro mammario occulto alla mammografia. Da queste considerazioni, emerge la necessità di studiare soluzioni alternative che consentano di aumentare il beneficio dello screening mammografico, evitando possibilmente gli effetti negativi (biopsie ed accertamenti diagnostici non necessari) e mantenendo i costi necessari per l organizzazione e per il personale entro livelli ragionevoli. Esperienze cliniche identificano la DBT come la tecnica più promettente nel tentativo di superare i limiti della mammografia [30, 34, 33, 36, 37]. Secondo queste esperienze, la valutazione combinata del- 7

9 la mammografia-dbt riduce la percentuale di richiami ad approfondimento diagnostico erroneamente indotti dalla mammografia [29, 36, 37] e potrebbe aumentare la sensibilità dello screening mammografico [34, 33, 37]. Lo studio tridimensionale può inoltre fornire informazioni radiologiche più precise sulle reali dimensioni della lesione[24]. Purtroppo, non esistono studi multicentrici controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) in cui la DBT viene studiata parallelamente alla mammografia in popolazioni di screening. Tuttavia, i risultati di due recenti studi in cui MX+DBT viene proposta per la prevenzione del BC ha evidenziato valori di sensibilità e specificità della metodica superiori a quelli ottenuti con la sola MX [37, 38]. Con questo progetto si intende valutare il vantaggio e gli inconvenienti (costi e accertamenti diagnostici non necessari) introdotti dall uso della combinazione MX+DBT nell ambito di un programma di screening rivolto a donne di anni di età. Per garantire una rigorosa valutazione della DBT come test di screening, si condurrà uno studio RCT. La procedura di assegnazione casuale al gruppo di controllo e gruppo sperimentale è infatti l unica che permette di attribuire le eventuali differenze riscontrate tra i gruppi dopo l intervento all intervento stesso. La sperimentazione sarà condotto nella Regione Piemonte e a Milano con un comune protocollo diagnostico in quanto in tali territori sono presenti competenze e strutture in grado di validare la DBT come modalità di screening. Infatti, vi è la contemporanea presenza: 1) di unità di screening operative da molti anni e centri di senologia specialistica multidisciplinare; 2) di Istituzioni che possono assumere tutte le competenze organizzative e metodologiche richieste dallo studio. In particolare, il Centro di Riferimento per l Epidemiologia e la Prevenzione Oncologica in Piemonte e il centro di Servizio di Epidemiologia della ASL di Milano hanno maturato notevole esperienza nel coordinamento dello screening mammografico. Esistono alcuni problemi connessi alla sperimentazione della DBT in ambito di screening. La pratica di acquisire la DBT in combinazione con la mammografia espone le donne esaminate a una dose di radiazione simile a quella della mammografia tradizionale ma maggiore (circa di doppio) di quella della mammografia digitale. Ciò solleva considerazioni etiche al suo uso come metodica diagnostica in un programma di screening di massa. Un approccio di lettura basato sulla combinazione della DBT con le immagini 2D ricostruite tramite specifici algoritmi elimina la necessità della doppia esposizione. La comprensione di queste problematiche è parte integrante di questo progetto. 8

10 Capitolo 3 Obiettivi dello studio 3.1 Obiettivo primario Obiettivo primario dello studio è confrontare il tasso dei cancri intervallo nei due anni successivi allo screening nei due bracci di trattamento (DBT+MX vs MX). 3.2 Obiettivi secondari confrontare la detection rate di BC della DBT+MX e della sola mammografia; confrontare il tasso di approfondimento diagnostico dei test di screening proposti; confrontare il valore predittivo positivo (VPP) dei test di screening proposti; confrontare il valore predittivo negativo (VPN) dei test proposti mediante l analisi dei cancri intervallo e dei cancri identificati allo screening successivo. correlare la performance dei due test di screening con le caratteristiche delle partecipanti allo studio (ad esempio nelle donne con mammelle radiologicamente dense); valutare i costi associati all inserimento della DBT in un programma di screening mammografico in termini di costi per il personale, per l organizzazione, tempi di lettura e costi per accertamenti diagnostici indotti; costruire una banca dati contente tutte le informazioni relative all anagrafica e alle indagini eseguite nell ambito del progetto; descrivere la distribuzione per stadio dei cancri mammari identificati con le due strategie di screening; descrivere i fattori morfologici (diametro, istotipo, grado istologico, grado nucleare, neoangiogenesi) per la valutazione prognostica dei cancri mammari identificati con le due strategie di screening. monitorare la mortalità dovuta al BC nei due gruppi dello studio. 9

11 Capitolo 4 Criteri di eleggibilità 4.1 Criteri di inclusione La popolazione bersaglio dello screening mammografico è costituita dalle donne di età compresa tra i 46 e 68 anni residenti in Piemonte e a Milano. 4.2 Criteri di esclusione Rappresentano criteri di esclusione dallo studio: storia personale positiva per BC malata grave (malattie invalidanti, oncologiche, etc) incapacità di esprimere consenso informato Le fonti ammesse per la definizione di non eleggibilità sono i medici di medicina generale (MMG) per conoscenza diretta dei casi, schede di dimissione ospedaliera e le donne stesse per comunicazione diretta della loro condizione di non eleggibilità. 10

12 Capitolo 5 Disegno dello studio La sperimentazione è uno studio prospettico, randomizzato e multicentrico a due bracci (DBT+MX vs MX). La Figura 5.1 illustra la flow chart dello studio. Lo studio prevede la spedizione di una lettera informativa alle donne di età anni elegibili a partecipare al porgramma di screening convenzionale (vedere paragrafo 4) per spiegare gli obiettivi della ricerca e le procedure (vedere paragrafo 6.3.2). Tale lettera sarà spedita 1 mese prima dell invito allo screening convenzionale. La richiesta di collaborazione allo studio, con firma del consenso informato, avviene al momento dell accettazione della donna presso i centri di screening (vedere paragrafo 6.3.2). La donna che aderisce alla sperimentazione firma il consenso informato e viene randomizzata con rateo 3:1 al braccio MX o al braccio DBT+MX. Il rateo di randomizzazione potrà essere parametrabile diversamente per centro e periodo di calendario in funzione delle esigenze organizzative. La donna che rifiuta di partecipare alla sperimentazione effettua la MX ma non è inserita nel protocollo di ricerca. Nel braccio MX il test di screening sarà la convenzionale mammografia bilaterale in due proiezioni; nel braccio DBT+MX il test di screening consiste nell acquisizione combo delle immagini di DBT e MX (vedere paragrafo 6.4.2). In entrambi i bracci dello studio, gli esami saranno letti da due radiologi esperti, come avviene di routine nello screening. Nel braccio sperimentale, gli esami saranno letti utilizzando la l analisi combinata DBT e MX. Gli schemi di lettura della DBT in combinazione con la MX sono descritti dettagliatamente nel paragrafo I casi sospetti per presenza di tumore o di lesione di natura dubbia in entrambi i bracci dello studio saranno invitati ad eseguire gli appropriati accertamenti diagnostici. In caso di esami con problemi tecnici, le donne saranno richiamate ad una sessione del 2 livello. Donne negative o con riscontri di natura benigna in entrambi i bracci dello studio saranno invitate a ripeter il test di screening mammografico secondo la periodicità prevista per il normale programma di screening convenzionale. La sperimentazione prevede inoltre un analisi sistematica anno per anno dei cancri intervallo che saranno rilevati mediante l utilizzo di Registri Tumori o delle schede di dimissione ospedaliera e degli archivi di anatomia patologica. In entrambi i bracci dello studio i cancri intervallo saranno valutati e classificati sulla base della revisione delle immagini radiologiche (MX e MX+DBT). La numerosità campionaria del progetto è descritta nella sezione

13 Donne anni aderenti al programma di screening convenzionale Richiesta di partecipazione al trial No Consenso trial Si Random. 1:3 Effettuano MX; non inserite nel trial Acquisizione MX+DBT Acquisizione MX Doppia lettura DBT combinata con MX Doppia lettura MX Esito negativo Screening Mx a due anni Invito approfondimento diagnostico Esito positivo Figura 5.1: Flow chart dello studio 12

14 Capitolo 6 Protocollo dello studio 6.1 Addestramento dei radiologi I radiologi che leggeranno gli esami nell ambito della sperimentazione dovranno possedere requisiti di formazione ed esperienza ritenuti adeguati alla partecipazione al programma di screening mammografico. In particolare, i radiologi dovranno possedere i seguenti requisiti: 1) elevati volumi di attività di screening ( 3000 mammografie/annuo in media negli ultimi 3 anni di attività); 2) elevati valori di sensibilità e specificità (detection rate esami successivi, 0.45% per tre anni consecutivi; recall rate esami successivi, < 5% in media negli ultimi 3 anni di attività). Si potrà prendere in considerazione l impiego di lettori con minori livelli di esperienza, ma in questo caso si richiederà un percorso formativo specifico per la lettura mammografica di screening presso il CRR Piemonte. Alla fine del corso, saranno sottoposti a un test di lettura per lo screening mammografico il cui superamento sarà considerato indispensabile per l ammissione al progetto di ricerca. 6.2 Interventi per garantire un uniformità di refertazione Sono previsti interventi a supporto temporaneo delle strutture che saranno coinvolte nella sperimentazione, con finalità di garantire uniformità nella refertazione DBT. In particolare, per i centri radiologici sprovvisti di radiologi con requisiti di formazione necessaria per la lettura in DBT (i.e., superamento del test di ammissione al progetto) gli esami saranno acquisiti localmente ed inviati presso un unico centro diagnostico dove saranno interpretati da radiologi con comprovata formazione in DBT. Alternativamente, radiologi con formazione certificata in DBT saranno temporaneamente assegnati a quelle strutture per le quali la mancanza di lettori non adeguatamente addestrati alla lettura DBT potrebbe mettere a rischio la qualità di refertazione. Questi interventi permetteranno di garantire elevata qualità di refertazione nella lettura DBT a tutte le donne arruolate nei diversi centri che aderiranno alla sperimentazione. 13

15 6.3 Eleggibilità ed arruolamento Creazione delle liste delle donne eleggibili e collaborazione con il medico di famiglia In Piemonte la creazione delle liste delle donne eleggibili allo screening avviene mediante l ausilio dei medici di famiglia (MMG). Al medico di famiglia è richiesto un controllo delle liste delle proprie pazienti nella fascia di età bersaglio del programma per verificarne l eleggibilità. Si richiede ai medici di escludere dalla procedura d invito donne che presentino una delle condizioni per cui è prevista l esclusione dal programma (vedere paragrafo 4). Ad ogni medico viene inoltra richiesta la disponibilità a: 1) firmare le lettere di invito e di sollecito; 2) sollecitare attivamente i soggetti non aderenti all invito (sulla base del listato fornito periodicamente dal centro di coordinamento); 3) effettuare interventi di counselling sugli assistiti inseriti nel programma. A Milano la creazione della lista delle donne eleggibili per lo studio è condotta dal Servizio di Epidemiologia della ASL di Milano utilizzando i dati degli Uffici di Anagrafe dei sette Comuni che ne fanno parte. Le fonti utilizzate per la definizione di non eleggibilità sono: il Comune attraverso le liste d aggiornamento delle risultanze anagrafiche (decessi e trasferimenti); i MMG per conoscenza diretta (decessi, trasferimenti, tumore oggetto di screening, presenza di patologie invalidanti); l archivio delle schede di dimissione ospedaliera (tumore oggetto dello screening); le donne invitate per comunicazione diretta della loro condizione di non eleggibilità. Ai MMG sarà richiesta disponibilità a firmare le lettere di invito e di sollecito, fornire informazioni gli assistiti ed effettuare interventi di counselling sugli assistiti inseriti nel programma Arruolamento e Randomizzazione Informativa sullo studio Il progetto prevede l invio di una lettera informativa alle donne identificate come eleggibili tramite le azioni descritte nel paragrafo precedente. La lettera comunica che parallelamente al programma di screening convenzionale viene condotto uno studio sperimentale che prevede il confronto di due diverse strategie: MX e DBT. Nella lettera saranno spiegate le procedure di adesione allo studio, gli esami proposti, i benefici e rischi che lo studio può comportare. Al fine di rendere disponibili maggiori informazioni, le donne saranno invitate a: 1) contattare il numero verde indicato nella lettera e/o 2) consultare il materiale informativo disponibile nel sito web dedicato allo studio. Un mese dopo la spedizione della lettera, la donna riceverà l invito al programma di screening convenzionale. L invito conterrà una breve nota informativa sul progetto in cui sarà ricordato lo scopo dell indagine, indicato il numero verde per maggiori informazioni ed l indirizzo del sito web per scaricare l informativa del progetto. Richiesta di partecipazione allo studio e consenso informato Lo studio recluta pazienti tra le donne che aderiscono al programma di screening convenzionale, ossia si presentano presso i centri di screening per effettuare una mammografia. La richiesta di collaborazione allo studio con firma di consenso informato avviene al momento dell accettazione della paziente presso il centro di screening. A tal fine saranno attivati sportelli informativi nei centri di screening ove personale addestrato potrà fornire alle donne ulteriori informazioni e/o chiarimenti sull arruolamento dello studio 14

16 e le modalità di trattamento. La donna che rifiuta di partecipare alla sperimentazione esegue la mammografia ma non è inserita nel protocollo di ricerca. La donna che aderisce alla sperimentazione firmando il consenso informato viene randomizzata con ratero 3:1 al braccio MX o al braccio DBT. Il rateo di randomizzazione potrà essere parametrabile diversamente per centro e periodo di calendario in funzione delle esigenze organizzative. In entrambi i bracci della sperimentazione sarà richiesto il consenso alla gestione dei dati personali e alla ricerca di informazioni sullo stato di salute futuro Questionario sui fattori di rischio per BC La rilevazione dei fattori di rischio per BC (età, densità della mammella, familiarità per BC) sarà effettuata mediante un questionario autosomministrato consegnato a tutte le donne aderenti alla sperimentazione. A tal fine sarà utilizzato uno strumento già collaudato in diverse sperimentazioni [43, 44, 45]. La raccolta dei dati e le loro analisi permetterà di identificare donne con profili di rischio diversi e dovrebbe permettere, nell intezioni degli autori, di studiare l eventuale correlazione tra profili di rischio e performance diagnostiche dei test proposti. Il questionario usato è dettagliatamente descritto all interno del documento Questionario per la rilevazione dei fattori di rischio allegato al protocollo di ricerca. 6.4 Acquisizione degli esami Braccio MX La mammografia è eseguita in doppia proiezione (obliqua e assiale), secondo le procedure indicate dalle Linee Guida Europee, da tecnici sanitari di radiologia medica opportunamente addestrati. La donna sarà invitata ad appoggiare un seno alla volta su un apposita piattaforma. Il tecnico effettuerà una progressiva compressione del seno con una piastra di plexiglas. Saranno poi eseguite due radiografie per ciascuna mammella Braccio DBT Dopo aver posizionato la mammella sul vassoio, le immagini mammografiche e DBT saranno acquisite in rapida sequenza mediante una sola compressione della mammella per proiezione (acquisizione combinata-combo): prima la DBT e poi la mammografia 2D. La dose complessiva erogata attraverso queste esposizioni multiple per una proiezione DBT è all incirca equivalente alla dose erogata per una proiezione mammografica 2D standard. Dalle immagini multiple a bassa dose avverrà la ricostruzione della mammella per strati paralleli al piano d appoggio. Al termine dell acquisizione DBT si procede all acquisizione dell immagine mammografica 2D standard. Prima dell esposizione sia DBT che mammografica verrà eseguita una pre-esposizione per l ottimizzazione dei parametri espositivi. Preliminarmente all attivazione delle singole unità mammografiche DBT, è prevista una valutazione fisico-dosimetrica che confermi i parametri di dose sopraindicati. 6.5 Refertazione degli esami In entrambi i bracci dello studio, gli esami saranno letti da due radiologi esperti, come avviene di routine nello screening. 15

17 6.5.1 Refertazione esame mammografico Due radiologi esperti leggeranno indipendentemente le immagini mammografiche, segnalano eventuali reperti sospetti. Le caratteristiche morfo-strutturale dei reperti, il grado di sospetto (su una scala a 5 punti) ed il tempo di lettura saranno registrati mediante raccolta computerizzata dei dati in dotazione al sistema informativo del programma. La densità radiologica delle mammelle sarà valutata dai lettori o automaticamente tramite specifici software se saranno disponibili. Al termine della lettura saranno registrate le raccomandazioni cliniche per la paziente. In particolare, il referto è formulato secondo la seguente classificazione: esame tecnicamente inadeguato: richiamo ad una sessione di 2 livello. esame negativo o assenza di segni di neoplasia): invito a due anni a due anni al programma regionale di screening già attivo. presenza di lesioni dubbie: richiamo ad una sessione di 2 livello. presenza di lesioni sospette: richiamo ad una sessione di 2 livello Refertazione dell esame DBT Nel braccio sperimentale, ciascun radiologo, caso per caso, sarà assegnato con procedura casuale ad uno dei tre schemi di lettura descritti dettaglitamente qui di seguito. Tutti gli schemi proposti prevedono la valutazione DBT combinata con la MX e si distinguono per la visualizzazione sequenziale o simultanea delle immagini DBT e MX. Lettura sequenziale additiva DBT MX Nella prima fase della refertazione al radiologo sarà richiesto di analizzare le proiezioni DBT-MLO e DBT-CC, segnalando l eventuale presenza di reperti secondo lo schema di classificazione già esposto per la mammografia 2D. Nelle scheda raccolta dati elettroniche saranno registrate le caratteristiche morfostrutturali dei reperti osservati, il grado di sospetto ed il tempo di lettura. Il radiologo esprimerà questi giudizi senza essere al corrente del gruppo in cui si trova l assistita (aderente allo studio e randomizzata a 2D, invitata a partecipare allo studio ma non aderente, non invitata a partecipare allo studio) e quindi senza sapere se il giudizio formulato avrà un siginificato operativo Successivamente il radiologo referterà nuovamente il caso utilizzando anche le due proiezioni mammografiche MX-MLO e MX-CC. In questa fase il radiologo potrà valutare le caratteristiche dei reperti osservati nella prima fase e/o segnalare reperti addizionali non osservati nella fase precedente. Al termine di questa seconda fase, nelle schede elettroniche dello studio saranno registrati i tempi di lettura e le caratteristiche delle lesioni osservate. L esito della lettura sarà sintetizzata in un giudizio finale seguendo lo schema descritto nel paragrafo Lettura sequenziale additiva MX DBT Nella prima fase della refertazione al radiologo sarà richiesto di analizzare le proiezioni MX-MLO e MX-CC, segnalando l eventuale presenza di reperti secondo lo schema di classificazione già esposto per la mammografia 2D. Nelle schede raccolta dati elettroniche saranno registrate le caratteristiche morfostrutturali dei reperti osservati, il grado di sospetto ed il tempo di lettura. Successivamente il radiologo 16

18 referterà nuovamente il caso utilizzando anche le proiezioni DBT-MLO e DBT-CC. In questa fase i radiologi potranno valutare le caratteristiche dei reperti osservati nella prima fase e/o segnalare reperti addizionali non osservati nella fase precedente. Le informazioni sulle caratteristiche morfo-struttuali delle lesioni osservate, ed i tempi di lettura saranno registrate anche in questo caso elettronicamente. Al termine della lettura sarà richiesto ai radiologi di formulare un referto conclusivo seguendo lo schema descritto precedentemente. Lettura combo MX+DBT Tale schema di lettura prevede la visualizzazione simultanea delle proiezioni MX e DBT sullo schermo di refertazione. Al radiologo sarà richiesto di segnalare l eventuale presenza di reperti secondo lo schema di classificazione già esposto per la mammografia 2D. Le caratteristiche dei reperti osservati potranno essere studiate utilizzando le immagini 2D e/o 3D. Le informazioni sulle caratteristiche morfo-struttuali delle lesioni osservate, ed i tempi di lettura saranno registrate anche in questo caso elettronicamente. Al termine della lettura sarà richiesto ai radiologi di formulare un referto conclusivo seguendo lo schema descritto precedentemente per la mammografia. 6.6 Gli esiti di primo livello In entrambi i bracci dello studio, accederanno alle procedure diagnostiche di 2 livello tutti i casi non negativi per almeno uno dei due radiologi refertatori. Nel caso che almeno uno dei due lettori non possa escludere la presenza di tumori a causa di inadeguatezza tecnica degli esami, le donne saranno contattate telefonicamente da personale sanitario qualificato ed invitate a sottoporsi ad un esame di secondo livello. Le donne risultate negative saranno reinserite nel normale programma di screening già attivo e saranno invitate a ripetere l esame mammografico dopo due anni. 6.7 Ulteriori esami ed azioni di follow up Di norma gli accertamenti di 2 livello saranno condotti da uno dei due radiologi che hanno effettuato la lettura dei test di screening. Le donne richiamate per approfondimenti dovranno poter eseguire in una stessa seduta i seguenti esami, quando ritenuti necessari dal radiologo: esame clinico, mammografie integrative, dbt integrative, ecografia. I prelievi con ago sotto guida ecografica (agoaspirato per citologia o agobiopsia con ago tranciante per microistologia) o mammografica stereotassica (agobiopsia con agotranciante per microistologia, standard o vuoto-assistita) possono essere eseguiti nella stessa seduta di 2 livello o in una seduta differita. Di ogni accertamento effettuato verrà registrato: il tipo di esame eseguito: esame clinico, mammografia ed ingrandimenti, ecografia, agoaspirato, esame microistologico, altri accertamenti o ripetizioni; la data dell esecuzione degli accertamenti; gli operatori che hanno effettuato le indagini; l esito delle indagini di imaging; l esito dei prelievi con ago, per la citologia sulla scala C1-C5, per la microistologia sulla scala B1-B5; 17

19 per i prelievi con ago dovrà essere specificata anche la modalità di esecuzione: manuale, sotto guida ecografica, mammografica stereotassica. Gli esiti possibili degli accertamenti di 2 livello saranno: negativo: richiamo al successivo passaggio di screening (2 anni); negativo: richiamo precoce a 6-12 mesi per follow-up; sospetto/positivo: indicazione al trattamento. La raccomandazione finale diversa dal rinvio a un successivo passaggio di screening sarà comunicata di persona alla donna dal medico specialista. 18

20 Capitolo 7 Analisi statistica e dimensione del campione Il programma sarà dotato di un software dedicato per la gestione di tutte le fasi dell intervento, in particolare per la registrazione dei referti delle letture di screening e degli approfondimenti. Il coordinatore dello studio dovrà assicurarsi della corretta conduzione dello studio. L inserimento conforme dei dati sarà verificato con controlli periodici. 7.1 Metodi statistici Verranno confrontati i risultati di differenti strategie di screening (doppia lettura mammografica, doppia lettura esame DBT) in termini di tasso diagnostico per BC (proporzione di donne con diagnosi istopatologica di BC), recall rate, VPP, VPN (mediante analisi dei casi di neoplasia diagnosticati nel successivo passaggio di screening e dei cancri d intervallo). Saranno utilizzati modelli di regressione logistica per studiare la correlazione tra gli outcome di interesse ed i fattori considerati esplicativi (età della paziente, densità radiologica delle mammelle, modalità di lettura degli esami, recall rate specifica del centro, etc). I risultati di tale analisi verranno presentati in termini di odds ratio (ORs) ed i relativi intervalli di confidenza al 95%. Per le grandezze di interesse, tutti i test statistici saranno considerati statisticamente significativi per p < Dimensione del campione Nello studio saranno incluse circa esami DBT. Sono previsti almeno 6 centri di reclutamento: 5 centri che operano nell ambito dello screening della Regione Piemonte (complessivamente esami) più il centro IRCCS San Donato, Milano. La dimensione campionaria permetterà di rilevare (potenza dell 80% e significatività del 5%) una riduzione minima del 50% nella tasso di cancri intervallo a due anni nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo (vedere paragrafo 7.2.1). 19

21 7.2.1 Confronto del tasso di cancri intervallo In Piemonte il tasso di cancri intervallo (escludendo i ductal carcinomi in situ) per donne sottoposte a screening complessivamente per il primo ed il secondo anno di intervallo è circa Una numerosità di esiti negativi per braccio consentirebbe di rilevare (potenza dell 80% e significatività del 5%) una riduzione minima del 50% nella frequenza di CI a due anni nel braccio DBT. Se venisse utilizzato un rapporto di allocazione 3:1 per la MX sarabbero necessario complessivamente esiti negativi: nel braccio di controllo e nel braccio DBT. La potenza dello studio scenderebbe al 60% ipotizzando di avere esiti negativi per braccio di trattamento. Se venisse usato un rapporto di allocazione 2:1 per la MX sarebbero necessari complessivamente referti negativi (26500 nel braccio DBT) Confronto della DR dei test proposti Per il confronto della DR per BC, sarà utilizzato un test ad una coda ipotizzando che l aggiunta della DBT alla MX abbia almeno lo stesso nell identificazione di BC. La figura 7.1 mostra la potenza dello studio in funzione della numerosità del campione per diversi valori della DR della MX (0.5% vs. 0.6%). Assumendo una DR della MX dello 0.5% nella popolazione di donne anni, si ipotizza che il corrispondente valore per la DBT possa essere del 0.7%. La numerosità del presente campione (circa esami nel braccio DBT) consentirà di rilevare tale differenza, con una potenza dello studio >80% e significatività del 5% (test ad una coda). Se la DR della MX fosse dello 0.6% ed ipotizzando che il corrispondente valore per la DBT sia dello 0.8%, sarebbero necessari esami in ciascun gruppo dello studio per dare significatività statistica (potenza 80% e significatività 5%) a tale differenza (test ad 1 coda) Confronto del tasso di richiami dei test proposti In base dai dati in letteratura, il tasso di richiami per approfondimenti diagnostici indotti dal normale programma di screening della Regione Piemonte è del 6.6% al primo passaggio di screening e del 4% ai passaggi successivi. Si ipotizza che i corrispondenti valori della DBT possano essere rispettivamente 5% e 3%. Per identificare tale differenza con un errore di tipo I del 5% (test a due code) e potenza dello studio del 90%, sarà necessario eseguire 6600 esami in donne esaminate al primo test e 7100 esami in donne che si sono gi sottoposte allo screening. 7.3 Analisi ad interim Lo studio non prevede analisi statistiche, distinte da quella finale. Tuttavia, saranno monitorate le performance diagnostiche dei radiologi dei diversi centri coinvolti nella sperimentazione (i.e., tasso di richiamo ad approfondimenti diagnostici, numero di falsi positivi, tempi di lettura) al fine di identificare criticità e mettere in atto azioni risolutive. 20

22 100 DBT 0.7% vs. MX 0.5% DBT 0.8% vs. MX 0.6% Potenza dello studio [%] # di Esami per braccio di trattamento Figura 7.1: Potenza dello studio per diversa numerosità del campione e per diversa differenza relativa nella detection rate per BC tra i test proposti. Il livello di significatività è 0.05 (one-sided). 21

23 Capitolo 8 Recessione dallo studio La donna si potrà ritirare dalla sperimentazione in qualsiasi momento per sua libera scelta. Sulla scheda raccolta dati sarà specificata la causa del ritiro dalla sperimentazione. 22

24 Capitolo 9 Segnalazione di un evento avverso Gli eventi avversi di tutte le procedure saranno registrate nella scheda raccolta dati propria di ogni paziente. All investigatore sarà inoltre richiesto di specificaree se in base alla sua opinione l evento è da mettere in relazione con l esame al quale la paziente è stata sottoposta. Situazioni cliniche preesistenti non dovranno essere registrate come eventi avversi. Infine, è responsabilità dello sperimentatore segnalare al Comtitato Etico e al Ministro della Salute eventuali eventi avversi severi. 23

25 Capitolo 10 Studi addizionali Sulla casistica raccolta (in forma anonimizzata) potranno essere condotti studi retrospettivi che affrontano tematiche di interesse: Studio retrospettivo su casistica proveniente da popolazione di screening sulle performance diagnostiche della DBT in combinazione con le proiezioni 2D sintetiche (ie, ricostruite dai dati acquisiti durante l esame di tomosintesi mediante software dedicati). Un approccio di lettura basato sulla combinazione delle DBT con le immagini 2D sintetiche potrebbe in futuro eliminare la necessità della doppia esposizione. La fattibilità di questo studio è subordinata alla collaborazione con il/i vendor degli apparecchi mammografici dotati di questa funzionalit, essendo necessario archiviare i raw data, a cura di im3d, e disporre di almeno un modulo di ricostruzione. Studi su casistica retrospettiva sull applicabilità di un sistema Computer-aided detection (CAD) per la DBT nello screening di popolazione. Il CAD è una nuova metodica sperimentale che analizza le immagini DBT ed è in grado di riconoscere la presenza di eventuali lesioni. Questa tecnologia ha già conosciuto varie applicazioni in altri settori della diagnostica per immagini ed in particolare per la mammografia. Il sistema per la DBT attualmente non è utilizzato nella pratica clinica ma è in corso di sviluppo e validazione. È probabile che in futuro l introduzione di un sistema CAD come sostegno al radiologo nell ambito dello screening possa: 1) garantire una maggiore accuratezza, aiutando il radiologo nel riconoscimento e/o nella caratterizzazione delle lesioni; 2) ridurre i tempi di lettura, abbassando i costi dello screening con DBT; 3) essere impiegato in alternativa alla doppia lettura convenzionale nello screening, riducendo gli sforzi economici ed organizzativi dello screening. La ricerca sul CAD si articolerà in due fasi: durante la prima fase verranno effettuati studi per la validazione clinica e la selezione dei parametri ottimali del CAD per l identificazione di carcinomi. Nella seconda fase verranno condotti studi per ottenere informazioni preliminari sugli effetti del CAD nella lettura della DBT di screening. 24

26 10.1 Utilizzo di un sistema CAD nello screening con DBT Verifica delle performance stand-alone di un sistema CAD per la DBT Questo studio si propone di verificare le prestazioni stand-alone dell algoritmo utilizzando i casi DBT raccolti nella sperimentazione. A tal fine, sarà creata una casistica test, fatta di esami negativi e da un certo numero di carcinomi (comprovati da biopsia). Ogni caso sarà accompagnato da informazioni sulla eventuale tipologia della lesione, dimensione, indicativo grado di difficoltà, la posizione. A tale casistica si applicherà il CAD: le variabili studiate saranno il numero di ROI falsi positivi (non corrispondenti a carcinoma) per immagine e la sensibilità (percentuali di carcinomi identificati dall algoritmo). Questi parametri non sono stati ancora studiati in letteratura su casistiche provenienti da popolazioni di screening. L attuale sviluppo e validazione dei sistemi CAD è, infatti, fatta su casistiche di cancri diagnosticati nella pratica clinica che rispetto a quelli diagnosticati allo screening, possono essere più grandi e quindi più facili da identificare. Lo studio sarà, inoltre, condotto in modo da confrontare la sensibilità stand-alone del CAD rispetto a quella della lettura singola DBT e valutare le prestazioni del CAD in funzione della tipologia (masse vs. microcalcificazioni) e caratteristiche (morfologia, dimensioni, ad esempio) delle lesioni Verifica dell impatto del CAD sulla lettura DBT Lo studio si propone di confrontare su casistica retrospettiva la sensibilità e la specificità della doppia lettura DBT+CAD come secondo lettore nella diagnosi di pazienti con carcinoma mammario rispetto alla doppia lettura DBT senza CAD. Obiettivi secondari dello studio includono: 1) il confronto della sensibilità e specificità della singola lettura DBT con CAD rispetto alla doppia lettura DBT; 2) il confronto del tempo di lettura della metodica DBT+CAD rispetto a quello della lettura DBT convenzionale; 3) il confronto della sensibilità dei diversi paradigmi di lettura per il tipo di lesione; 4) il confronto del grado di accordo tra i lettori (variazione inter-osservatore) nella diagnosi di pazienti con carcinomi con metodica DBT+CAD vs. DBT. Allo studio parteciperanno almeno sei radiologi con esperienza adeguata per la lettura della mammografia di screening; la casistica dello studio sarà creata utilizzando i dati prospetticamente raccolti nel trial randomizzato sullo screening con DBT. I radiologi saranno consapevoli che tutti i casi provengono da una popolazione di screening ma non conosceranno i risultati della biopsia o di altri studi di imaging. Ai radiologi sarà richiesto di refertare l esame utilizzando il seguente schema di lettura sequenziale additivo: 1) refertazione delle immagini DBT senza l ausilio del CAD (modalità non assistita); 2) refertazione delle immagini DBT con l ausilio del CAD (CAD secondo lettore). Nella modalità non assistita, al radiologo sarà richiesto di rilevare la presenza di lesioni maligne. Le caratteristiche morfo-strutturali dei reperti osservati, il grado di sospetto per malignità ed il tempo di lettura saranno registrati automaticamente. Successivamente le immagini DBT saranno analizzate dal sistema CAD che identificherà un data-set di possibili reperti sospetti. Il radiologo valuterà singolarmente ciascun reperto segnalato dal CAD e di rilevare le caratteristiche dei reperti non identificate nella fase precedente. I tempi di lettura, il numero di lesioni presentati dal CAD e le caratteristiche delle lesioni segnalate dal CAD e convalidate dal radiologo saranno registrate automaticamente. La prima fase dello schema sequenziale DBT+CAD non è del tutto equivalente alla lettura non assistita a causa di possibili effetti legati all atteggiamento che il radiologo può assumere nel refertare le immagini DBT prima di aggiungere il CAD. Per esempio, un radiologo assolutamente convinto dell utilità 25