La maggior parte delle interazioni che hanno luogo nell organismo passa attraverso sistemi di autoregolazione. Dal momento che questi meccanismi

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1 La maggior parte delle interazioni che hanno luogo nell organismo passa attraverso sistemi di autoregolazione. Dal momento che questi meccanismi utilizzano input di altri sistemi e circuiti di feedback per correggersi rispetto a una determinata impostazione, quando si interviene su questi sistemi di autoregolazione si parla di terapia di regolazione. Anche il sistema di difesa è un sistema di autoregolazione, e cerca di creare una difesa efficace contro le omotossine di qualunque tipo. A questo scopo, le difese esterne mobilitate vengono usate dal relativo sistema come input per determinare il livello di azione contro il fattore di stress. La regolazione avviene attraverso il rilascio di mediatori stimolanti e inibitori. Possiamo affermare che, per ogni mediatore attivante o stimolante, esiste un antagonista che inibisce la cellula o il processo stimolato. Si potrebbe dire che la regolazione fine è simile a un auto che viene guidata premendo contemporaneamente l acceleratore e il freno. Solo una lieve differenza nella pressione esercitata sul pedale determina l aumento o la diminuzione della velocità. Il sistema di difesa è un esempio di autoregolazione fine, su cui possiamo intervenire con i farmaci. Quando vengono usati farmaci che agiscono sul sistema immunitario, l approccio terapeutico viene definito immunomodulazione. 1

2 La definizione di immunomodulazione si riferisce all azione che il farmaco esercita sui processi di autoregolazione che gestiscono il sistema di difesa immunitaria. Molti farmaci omotossicologici esercitano questa azione che, oltre a essere efficace dal punto di vista terapeutico, è anche estremamente sicura. Le microdosi o dosi infinitesimali dei farmaci omotossicologici escludono la possibilità di intossicazione ad opera dei componenti terapeutici presenti nella formula, un fenomeno spesso osservato nel caso dei farmaci tradizionali. Le macrodosi, oltre a causare un effetto bloccante, spesso provocano effetti collaterali o interazioni con altri farmaci o sostanze (come l alcol). Nelle regolazioni fini indotte dalle microdosi o dosi infinitesimali di citochine e altri mediatori, l unica terapia efficace è quella che prevede la prescrizione di questo tipo di dosaggi. 2

3 Analizzeremo ora in maggior dettaglio i tre pilastri o fondamenti della terapia omotossicologica nelle malattie croniche. Dal momento che il tempo non è certo un elemento a favore della cellula colpita da fenomeni di alterazione e intossicazione, prima avvengono la disintossicazione e il drenaggio delle omotossine, meglio è per la cellula. Questo è il primo pilastro della terapia omotossicologica: drenaggio e disintossicazione. Il secondo pilastro è quello dell immunomodulazione. Poiché la purificazione rapida della matrice extracellulare è un sistema di difesa attivo, l immunomodulazione è molto importante nel protocollo della terapia omotossicologica, soprattutto nel caso di una malattia cronica. Per attivare o regolare le reazioni immunitarie, l immunomodulazione non si limita a impostare il sistema di difesa sul giusto livello di azione, ma mantiene anche i sintomi clinici di infiammazione entro livelli accettabili per il paziente, o stimola un sistema immunitario non reattivo. 3

4 APC: le cellule di presentazione dell antigene sfruttano la fagocitosi per processare e presentare gli antigeni. Le proteine che caratterizzano l antigene vengono presentate sulla parete esterna della APC, in una classe MHC modificata, ai linfociti T attratti chemiotatticamente (prolinfociti naïve/th0). La caratteristica dell antigene (peptide dell antigene) viene prelevata dall MHC della APC e legata al TCR (Recettore della Cellula T). Da quel momento, la cellula T diventa una cellula helper attiva (cellula T-helper) e si concentra sulla difesa antigenica, stimolando altri attori del sistema di difesa per eliminare l antigene. Dal momento che il motivo o modello presente sul TCR della cellula TH1 o TH2 è specifico per l antigene, i compiti delle TH1/TH2 vengono considerati semplicemente come una difesa specifica. Cellula dendritica: le cellule dendritiche hanno un ruolo fondamentale nella stimolazione e nella modulazione della risposta cellulo-mediata. Le infezioni hanno un effetto rilevante sulle cellule dendritiche, che a loro volta interagiscono con le cellule T e stabiliscono se sviluppare risposte di tipo Th1 o Th2. La cellula TH0 è un prolinfocita naïve, che non possiede ancora una funzione specifica. Le cellule TH0 si differenziano poi in cellule proinfiammatorie TH1 o TH2 e cellule TH3 che sottoregolano l infiammazione, dette anche cellule regolatrici o cellule T-reg. Le cellule TH-1 e TH-2 sono linfociti proinfiammatori. La loro funzione principale è quella di attivare e stimolare le difese contro un antigene specifico. Le cellule TH-3 regolano l infiammazione. Inibiscono la funzione delle cellule TH- 1 e TH-2, sottoregolando la loro attività. 4

5 Anche l antigene 4 del linfocita T citotossico (CTLA-4) e il CD28 sono regolatori importanti dell attivazione dei linfociti T. Una volta attivato, il CTLA-4 evita che un antigene diverso da quello iniziale attivi nuovamente la cellula T, che mantiene la sua funzione specifica. Il CTLA-4 sembra avere un ruolo importante nell autotolleranza. Quando la APC presenta la sua proteina al sistema immunitario, il legame del CTLA-4 fa morire la cellula T (apoptosi), impedendone la reazione. 5

6 Le cellule T Helper sono particolari sottopopolazioni di cellule T CD4+ che aiutano altre cellule immunocompetenti a sviluppare risposte immunitarie, inducendo l attivazione cellulare o la secrezione di citochine. Suddividiamo le cellule TH in 3 classi: cellule TH-1, TH-2 e TH-3. Le cellule TH-1 sono responsabili dell immunità cellulare. Attivano le cellule natural killer (cellule NK) e i macrofagi, che eliminano microrganismi o cellule devianti dalla loro origine effettiva (per es. cellule organiche infettate da virus). Le cellule TH-2 sono responsabili dell immunità umorale. Una volte attivate da un motivo presente sul loro TCR, la loro attività stimola la produzione di anticorpi (cellule B, plasmacellule), in modo che gli antigeni esterni alle cellule vengano eliminati ( umorale = relativo ai fluidi corporei). Un processo infiammatorio può seguire un percorso mediato principalmente da TH-1 o da TH-2. L attività TH-1 inibisce l attività TH-2 e viceversa. È noto che contatti con i microrganismi durante l infanzia (reazione TH-1) aumentano il rischio di patologie TH-2-mediate, come l asma bronchiale e altre reazioni allergiche. Nei soggetti sani c è un buon equilibrio fra l attività TH-1 e TH-2. Le cellule TH-3 sono cellule regolatrici. Il principale mediatore che regola l infiammazione è il TGF-β, cioè il fattore di crescita trasformante beta. Le cellule Treg inibiscono sia il percorso TH-1 sia il percorso TH-2 e, di conseguenza, sottoregolano l infiammazione. La medicina omotossicologica utilizza comunemente la stimolazione delle cellule Treg per intervenire nei processi infiammatori. 6

7 Il complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (o di classe 1 dei leucociti umani) si trova sulla parete esterna delle cellule nucleate. Esprime la specificità della cellula e si modifica sotto l influenza dell antigene intruso. Un MHC di classe I modificato presente sulla cellula attiva le cellule natural killer (cellule NK) e le cellule citotossiche (cellule ct) per correggere o eliminare la cellula colpita. Il complesso maggiore di istocompatibilità di classe II si trova sulla parete esterna delle cellule di difesa (APC, cellule dendritiche o DC), per lo più macrofagi (più precisamente le cellule di presentazione dell antigene/apc). Quando la cellula di difesa presenta un MHC di classe II modificato, i linfociti T naive vengono attratti chemiotatticamente per assumere il motivo caratteristico dell antigene fagocitato. In questo modo viene attivata e impostata una difesa specifica contro l antigene. Antigene Leucocitario Umano (HLA) è un altro modo per indicare l MHC presente nelle cellule umane. 7

8 I ricercatori definiscono il pregnenolone, seguito dal DHEA, come la madre di tutti gli ormoni, perché viene utilizzato dall organismo per produrre molti altri ormoni, inclusi gli ormoni sessuali responsabili di molte funzioni del nostro corpo (fra cui estrogeno, testosterone, progesterone, cortisolo ). Gli ormoni concorrono all espletamento di molte funzioni, tra cui il metabolismo dei lipidi e dei minerali, il controllo dello stress, il mantenimento delle caratteristiche maschili e femminili, ecc. Il corpo produce il DHEA e su richiesta lo converte negli ormoni elencati. Il DHEA stimola l immunità cellulare o altera l equilibrio delle reazioni mediate dalle cellule TH-1, mentre il cortisolo inibisce le reazioni di tipo TH-1, ma a lungo termine stimola le risposte mediate dalle cellule TH-2. Si può affermare che la secrezione prolungata di cortisolo (per es. in caso di stress) induce un alterazione dell equilibrio di TH-2, provocando allergie, alcune malattie autoimmuni e persino il cancro. Alcune malattie autoimmuni sono TH-1-attivate (ad es. il morbo di Crohn) Poiché le cellule regolatrici TH-3, con il rilascio di TGF-β inibiscono entrambe le funzioni dell equilibrio (sottoregolazione), esse non intervengono direttamente nello squilibrio, ma sull intensità dell espressione di TH-1 o TH-2. Le ricerche 1 hanno dimostrato che Traumeel S/Arnica comp.-heel inibisce la secrezione di IL-1β e TNF-α. Questi due mediatori inibiscono la produzione di cortisolo. Ecco perché, tra gli altri, Traumeel S/Arnica comp.-heel ha un effetto di sottoregolazione dell infiammazione. 1. Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology ;11(2):

9 Per definizione, un sistema di autoregolazione ha due flussi o stati opposti che si inibiscono reciprocamente. Entrambi gli stati possono manifestare una rigidità. È come se uno schema ad onda si bloccasse a un certo punto della curva e proseguisse in linea orizzontale. Un blocco nello stadio TH-1 causa una rigidità TH-1. Le malattie tipiche di questo stato sono quelle in cui il sistema immunitario attacca i tessuti (autoimmunità cellulare). Altri esempi sono rappresentati dal numero elevato di infiammazioni croniche. Anche la cardiomiopatia e la malattia di Crohn appartengono allo stadio di rigidità TH-1. Un blocco nello stadio TH-2 causa malattie allergiche in diverse sedi. La rigidità TH-2 provoca inoltre immunodeficienza cellulare, sindrome da affaticamento cronico, cancro, AIDS in stadio tardivo. 9

10 Il tessuto linfoide a livello della mucosa (MALT: mucosa associated lymphoid tissue, tessuto linfoide associato alla mucosa) preleva gli antigeni e li presenta al sistema di difesa attraverso una cascata di cellule attivate. Si osservano due modalità di captazione: fagocitosi (grosse particelle) e pinocitosi (piccole particelle o liquidi). 10

11 Dal momento che la mucosa è presente in ogni regione dell organismo, dove il corpo entra in contatto con l ambiente (cute interna), il MALT viene suddiviso in NALT (tessuto linfoide associato al naso: tonsille e adenoidi), BALT (tessuto linfoide associato all area bronchiale), GALT (tessuto linfoide associato all intestino). Il SALT (tessuto linfoide associato alla pelle) è analogo, ma rappresenta un eccezione, non essendo correlato alla mucosa. 11

12 Le cellule competenti fra i vari livelli di MALT migrano (homing) verso determinate ghiandole e tessuti linfatici incapsulati (linfonodi). La figura illustra le possibili reazioni incrociate di determinati antigeni e tessuti, per es. GALT e ghiandole mammarie o GALT e tessuti sinoviali. Il MALT riveste inoltre un ruolo importante nelle malattie sistemiche. 12

13 I mediatori possono essere suddivisi in mediatori proinfiammatori e mediatori antinfiammatori. Si può affermare che per ogni agonista esiste un antagonista. Pertanto, i due percorsi opposti forniscono un risultato finale che dovrebbe esprimere un equilibrio tra le risposte immunitarie TH-1 e TH-2. Naturalmente, questo avviene in un organismo con funzionalità normale. Spesso si osserva una prevalenza nella mediazione TH-1 o TH-2, con espressione eccessiva dei mediatori corrispondenti. La degradazione tissutale e l infiammazione sono indotte da IL-1, 6 e 8 e dal TNF. Questi mediatori hanno origine dai macrofagi, dalle cellule TH-1, dai condrociti e dai fibroblasti. La riparazione tissutale e l inibizione dell infiammazione sono indotte dal rilascio di IL-10 e TGF-β. Le fonti cellulari sono principalmente i linfociti TH-3 e altre cellule dell organismo. 13

14 La risposta immunitaria è regolata da un numero elevato di mediatori. Sebbene le funzioni dell equilibrio TH1/TH2 inducano azioni diverse, entrambe sono in grado di controllare e inibire reciprocamente le loro azioni. Un percorso TH1-mediato inibisce il percorso TH2 attraverso il rilascio di interferone gamma e, viceversa, la cellula TH2 può inibire il percorso TH1 attraverso il rilascio di interleuchina 10. Al di sopra di TH1 e TH2 si trova la cellula regolatrice (cellula TH3 o Treg), che attraverso il rilascio del fattore di crescita trasformante beta può inibire entrambi i percorsi TH1 e TH2. In funzione della difesa cellulare o umorale vengono attivati immunociti diversi. In entrambi i percorsi, l attività della cellula terminale di questa cascata influenza l input del percorso. I macrofagi stimolano l attività TH1 attraverso il rilascio di IL- 12, ma sono a loro volta attivati dal rilascio di IFN-γ e TNF-β, entrambi rilasciati dalla cellula TH1. In questo modo si crea un circuito. Un circuito analogo si osserva nel percorso TH2. Le mastcellule inducono l attività TH2 che, attraverso il rilascio di interleuchina 3, 4 e 10, attiva a sua volta le mastcellule. Concludendo, si può affermare che i percorsi TH1 e TH2, attraverso un feedback positivo, stimolano il loro stesso circuito, che è inibito solo dall azione reciproca tra TH1 e TH2 e dall effetto di regolazione e supervisione delle cellule Treg. 14

15 Il numero di MCH di classe II modificati antigene-indotti è decisivo per la creazione di cellule TH1 o TH2, da un lato, o di cellule TH3 dall altro. L abbondante presentazione di proteine che caratterizzano l antigene nell MHC di classe II delle APC e delle cellule dendritiche porta alla creazione di cellule TH1 e TH2, trattandosi in entrambi i casi di linfociti T proinfiammatori. La presentazione di un antigene in microdosi induce la creazione di cellule TH3, che sottoregolano i percorsi infiammatori generati dalle cellule TH1 e TH2. Nell immunologia moderna, il fenomeno in base al quale dosi diverse dello stesso antigene organico generano linfociti T helper con attività opposte è noto come tolleranza orale. Indurre la creazione di TH3 al posto di TH1 o TH2 è uno dei possibili meccanismi d azione noti nell immunologia moderna. 15

16 Sulla base dell inibizione reciproca osservata nei sistemi di autoregolazione, più precisamente nel meccanismo di difesa dell organismo, si può concludere che i modelli di regolazione seguono uno schema ad onda, come le oscillazioni dei due bracci di una bilancia intorno a un punto fisso. Un peso di qualunque tipo applicato in una o nell altra direzione amplifica le oscillazioni, che con il tempo diminuiscono progressivamente, fino a raggiungere nuovamente il punto di equilibrio. L oscillazione intorno a punti di equilibrio è una delle caratteristiche principali dell omeostasi. 16

17 In caso di infiammazione, i percorsi TH-1 e TH-2 si alternano intorno a un punto di equilibrio. Il desossicortisolo stimola lo stato TH-1, mentre il cortisolo induce lo stato TH-2. L eccedenza di uno dei due causa uno stato caratteristico e prolungato di difesa cellulare o umorale, con le conseguenze specificate sopra. Uno degli obiettivi dell immunomodulazione consiste nel mantenere un modello a forma d onda che tende a raggiungere o ad avvicinarsi il più possibile a un punto armonico. L immagine mostra il rischio di un blocco TH-1 prolungato in seguito all uso di corticoidi nella terapia convenzionale, dovuto al fatto che questo farmaco induce e mantiene il paziente in una condizione di difesa TH-2-mediata, con tutte le conseguenze del caso. 17

18 La reazione immunologica di soccorso (bystander reaction), un principio dell immunologia moderna, è stata utilizzata dal prof. Hartmut Heine per ipotizzare il meccanismo d azione di alcuni componenti organici a bassa concentrazione nei farmaci omotossicologici. Il prof. Hartmut Heine era un istologo e per molti anni ha lavorato presso la facoltà di anatomia dell università di Written-Herdecke, in Germania. Dal 1997 al 2002 è stato professore associato all Istituto di Antihomotoxische Medizin und Grundregulationsforschung, nel quale venivano condotte ricerche sulla medicina omotossicologica e sui modelli di regolazione nella struttura di base. Inoltre, fino al 2003 è stato membro del Comitato di Consulenza Scientifica dell International Society of Homotoxicology. Ha condotto ricerche pionieristiche sullo spazio extracellulare, sulla ricerca anatomico/istologica dei punti dell agopuntura e sulla stimolazione immunologica dei farmaci omotossicologici. Alla fine del 1997 ha pubblicato la sua ipotesi sul percorso della reazione immunologica di soccorso, un modello farmacodinamico (dimostrato in vitro) delle sostanze organiche nell intervallo tra D1 e D14. Il modello di Heine è molto importante. Le concentrazioni molecolari infinitesimali delle componenti organiche, come nella formula di Traumeel* S, stimolano una reazione immunologica TH-3-mediata. La figura precedente descrive il modello di Heine. Quando un agente omotossicologico con proteine a bassa potenza è introdotto nella GRS (struttura di regolazione di base), le cellule di presentazione dell'antigene e le cellule dendritiche lo eliminano attraverso la fagocitosi. Le proteine caratteristiche sono nuovamente trasportate sulla superficie del macrofago, sotto forma di brevi catene aminoacidiche. Questa presentazione è caratteristica e specifica per l antigene. Si presenta come un motivo nell MHC sulla superficie cellulare (MHC - Complesso maggiore di istocompatibilità ). *Traumeel è chiamato Arnica comp.-heel in Italia 18

19 Questi motivi o modelli sono riconosciuti dai linfociti T naïve che, attraverso i loro recettori, interagiscono con loro. Pertanto, si osserva un interazione tra i loro TCR (recettori delle cellule T) e il motivo presentato dalla APC. Questa interazione è il segnale della loro trasformazione in cellule TH-3 (linfociti regolatori). Le nuove cellule TH-3 vengono trasportate verso il linfonodo più vicino (homing), dove si moltiplicano in modo identico (clonazione). Le cellule TH-3 attivate ricercano i linfociti che promuovono l infiammazione (TH-1, TH-2) nell area infiammatoria, i cui motivi dipendono dalle sostanze estranee che hanno innescato l infiammazione. Le cellule TH3 ricercano linfociti caratterizzati da un motivo analogo. Non appena la similitudine viene confermata, le cellule TH-3 avviano immediatamente la sintesi del TGF-ß (fattore di crescita trasformante ß) fortemente attivo, che riduce l attività dei linfociti TH-1 e TH-2. La riduzione della precisione di TH-1 e TH-2 causa l inibizione degli stimoli infiammatori da parte di questi linfociti, che induce una riduzione dei sintomi e dell attività infiammatoria. In una frase, potremmo affermare che Traumeel S/Arnica comp.-heel stimola la creazione di cellule TH-3 specifiche che, attraverso il rilascio di TGF-β, inibiscono l attività di TH-1 e TH-2. 19

20 Nel corso della vita del paziente, spesso viene riscontrato il passaggio da uno stato TH-1 maggiormente espresso a uno stato TH-2 maggiormente espresso. Nel tempo, le malattie specificate nella figura che precede sono caratteristiche dell evoluzione principale dello stato di equilibrio fra TH-1/TH-2, ma corrispondono anche alla tavola delle sequenze patologiche (vedere la lezione IAH AC Introduzione all omotossicologia). 20

21 Lo scienziato Hans Selye, il padre della teoria sullo stress attualmente condivisa, ha scoperto che quando un organismo viene sottoposto a un fattore di stress si susseguono 3 diversi stadi. In generale, si può affermare che l organismo troverà una via d uscita, un modus vivendi per sopravvivere al fattore di stress. Dopo una prima fase di allarme, l organismo sviluppa una resistenza che, se inefficace e prolungata, degenera in una fase di esaurimento. La reazione allo stress, gestita principalmente attraverso una maggiore secrezione di cortisolo, è possibile unicamente grazie alla cascata portante dell asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico. In condizioni normali, questo asse portante si autoregola attraverso sistemi di feedback. Il numero di glucocorticoidi secreti inibisce la secrezione dell ACTH inducente. Nello stress cronico si osserva un valore di riferimento inadeguato. 21

22 Nello stadio di allarme, l intero organismo è impostato su uno stato di allerta dagli stimoli che potrebbero includere un pericolo. Sono stati individuate tre possibili reazioni al pericolo. 1. Fuga: l organismo cerca di sfuggire al pericolo (in natura un coniglio, un cavallo, la maggior parte degli uccelli ) 2. Lotta: il corpo si prepara a combattere l intruso o il pericolo esterno (in natura un leone, un cane, un coccodrillo ) 3. Immobilità: alla base di questa reazione c è il principio che non fare nulla è meglio che fare qualcosa di sbagliato. Restando immobile, l organismo spera di non essere visto e attaccato (in natura un asino, un fagiano ) Nella fase di allarme, grazie allo stato di allerta mentale, il soggetto sembra agire in modo più scaltro e preciso. L intero organismo sta valutando i segnali di pericolo (coinvolgimento importante del sistema limbico). Le reazioni sono rapide, accurate e protettive. 22

23 Durante la fase di resistenza contro un fattore di stress, si rileva una maggior secrezione di glucocorticoidi. Si tratta di un fatto normale dal punto di vista biologico. I glucocorticoidi sopprimono la sensazione di disturbo (non è opportuno percepire i sintomi dell infiammazione se si deve affrontare l attacco di un leone). Tuttavia, a lungo termine l organismo manifesta gli effetti negativi della secrezione continua di glucocorticoidi. L incremento della secrezione di glucocorticoidi può indurre qualunque disturbo dovuto all alterazione del sistema di regolazione, per es. ipertensione, iperinsulinismo, rigidità TH-2, ecc 23

24 Se uno stato di resistenza inefficace si prolunga troppo a lungo, l organismo entra in una condizione di esaurimento. Oltre a un generale affaticamento, si osservano disfunzioni fisiche e psicologiche. A causa dell esposizione prolungata a livelli elevati di glucocorticoidi, potrebbe manifestarsi qualunque tipo di malattia TH-2-mediata. Le allergie e, in uno stadio successivo, le malattie autoimmunitarie sono molto frequenti nella fase esaurimento dovuta a stress. 24

25 Lo stress prolungato ha effetti molto negativi sulla salute in generale. Le conseguenze di questo stato mentale non sono solo psicologiche, con aumento dell ansia, disturbi del sonno e inappetenza, ma anche fisiche. Lo stress può influire negativamente sulla riproduzione, causare disturbi gastrointestinali, come l alterazione della permeabilità intestinale, ridurre l immunità, indurre una sindrome metabolica e provocare un aumento di peso... Sebbene lo stress possa avere anche effetti positivi, spronandoci a muoverci, ad agire, a decidere, a creare, ecc., l ipersecrezione prolungata degli ormoni dello stress degenera in uno stato di malattie psicosomatiche che, dopo un certo periodo di tempo, si traducono in disfunzioni somatiche reali e stati degenerativi cronici. 25

26 Per concludere, si può affermare che lo stress è necessario per vivere, ma una condizione di stress prolungata può indurre l organismo all esaurimento e a squilibri, generando condizioni patologiche e malattie. L equilibrio, e la capacità di mantenerlo, sono fondamentali. Lo stress non influenza solo un parametro dei sistemi di autoregolazione dell organismo. Questa condizione, in particolare attraverso la secrezione di cortisolo, influenza tutti i sistemi di autoregolazione dell organismo, e pertanto ha un forte impatto sulla salute dell uomo. 26