Attuali orientamenti nel trattamento dell ipospadia

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1 Gennaio-Marzo 2013 Vol. 43 N. 169 pp. 3-8 Attuali orientamenti nel trattamento dell ipospadia Urologia pediatrica Ciro Esposito, Antonio Savanelli, Ida Giurin, Maria Escolino, Alessandro Settimi Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Area Funzionale di Chirurgia Pediatrica, Università di Napoli Federico II, Napoli Sommario L ipospadia è una delle più comuni malformazioni congenite dell apparato genito-urinario. Talora si inserisce nel complesso quadro dei disordini della differenziazione sessuale (DSD), campo difficile soprattutto se l ambiguità genitale è grave. Diversi fattori genetici e ambientali sono stati studiati come determinanti nell eziopatogenesi della malformazione. Recentemente è stata studiata l associazione tra fattori endocrini e nutrizionali e l insorgenza dell ipospadia. In letteratura sono state descritte oltre 300 differenti procedure chirurgiche per la correzione dell ipospadia. La tecnica chirurgica maggiormente utilizzata per le forme distali e medie è la tubulizzazione della doccia uretrale o TIPU descritta da Snodgrass. Nelle forme più gravi con il meato uretrale in posizione perineale o scrotale, per ricostruire l uretra vengono utilizzati lembi prepuziali o innesti prelevati dalla mucosa buccale o linguale. La moderna strumentazione microchirurgica, le micro-suture, i materiali per la medicazione come l utilizzo di colla dermica a base di cianoacrilato hanno migliorato i risultati clinici e ridotto l incidenza delle complicanze post-operatorie. La prospettiva futura è fondata sull utilizzo dell ingegneria tissutale e della tecnologia delle cellule staminali, come promettente risorsa terapeutica per la ricostruzione del tessuto uretrale. Summary Hypospadias is the most common malformation of the penis. Sometimes it fits into the overall scheme of disorders of sexual differentiation (DSD), field difficult, especially if the genital ambiguity is serious. Several genetic and environmental factors have been studied as determinants in the etiopathogenesis of the malformation. In the international literature more than 300 surgical techniques adopted for hypospadias correction can be found. In distal hypospadias, the TIPU repair according to Snodgrass is the preferred technique. In proximal hypospadias the use of flaps or buccal and lingual graft are most commonly adopted. Modern microsurgical instrumentation, micro-sutures, materials for the dressing such as the recent use of glue based on cyanoacrylate have improved clinical outcomes and reduced the incidence of post-operative complications. The future perspective is based on the use of tissue engineering and stem cell technology as a promising therapeutic resource for the reconstruction of urethral tissue. Metodologia della ricerca bibliografica effettuata I lavori cui faremo riferimento derivano da una ricerca condotta utilizzando come motore di ricerca PubMed con le seguenti parole chiave: hypospadias OR fistulas repair OR urethroplasty. Sono stati applicati i seguenti limiti: all child: 0-18, lingua inglese. Eziopatogenesi Recenti studi hanno dimostrato, attraverso l analisi delle associazioni di fattori ambientali e genetici con l ipospadia, importanti aree di indagine, anche se la nostra comprensione del loro contributo al rischio di ipospadia negli esseri umani è attualmente limitata (Carmichael et al., 2012). L ereditarietà è probabilmente di tipo poligenico (Kalfa et al., 2009). I principali meccanismi in causa sono: Fattori genetici ed endocrini Studi di associazione di polimorfismi a singolo nucleotide nei geni che codificano per la 5-alfareduttasi (SR- D5A2), i recettori per gli estrogeni 1 e 2 (ERF-1, ERF-2), e il fattore di trascrizione attivante 3 (ATF3) sono stati effettuati recentemente. In particolare, sono state studiate le interazioni gene-ambiente per 4 polimorfismi a singolo nucleotide dei suddetti 4 geni in correlazione con esposizione ad estrogeni, citochine o fumo di sigaretta, parto plurimo, ipertensione materna o preeclampsia, alto indice di massa corporea o primiparità. Interazioni gene-ambiente sono stati identificati in SRD5A2 per esposizione agli estrogeni e ipertensione materna o preeclampsia, nonché in ATF3 per esposizione a citochine. Entrambi i polimorfismi a singolo nucleotide sembrano influenzare il rischio di ipospadia solo nei casi esposti (van der Zanden et al., 2012). Una diminuzione degli androgeni o l incapacità di utilizzarli adeguatamente può essere responsabile della comparsa del fenotipo ipospadico. In uno studio del 1997 di Aaronson et al., nel 66% dei pazienti con ipospadia lieve e nel 40% di quelli con ipospadia grave è stato riscontrato un difetto nella biosintesi del testosterone testicolare e specificamente mutazioni dell enzima 5-alfa reduttasi, che converte il testosterone (T) nel più potente diidrotestosterone (DHT) (Aaronson et al., 1997). Nel 1999 Silver et al. hanno dimostrato che nel 10% circa dei pazienti con ipospadia isolata si ha una mutazione di almeno uno degli alleli che codifica per la 5-alfa reduttasi (Silver et al., 1999). I bambini nati mediante fecondazione in vitro (IVF) presentano un rischio 5 volte maggiore di presentare un ipospadia. Ciò potrebbe dipendere dalla esposizione materna al progesterone ad alte dosi, comunemente somministrato nei protocolli IVF. Infatti il progesterone è un substrato per la 5-alfa reduttasi e agisce come un inibitore competitivo della conversione del testosterone in diidrotestosterone. Recentemente è stata studiata l interazione tra il gene ZEB1 e il recettore per gli androgeni (AR). È stato ipotizzato che ZEB1 regoli la 3

2 C. Esposito, A. Savanelli, I. Giurin, M. Escolino, A. Settimi trascrizione di AR durante la fase di sviluppo del pene e che la via di segnalazione ZEB1 media gli effetti degli estrogeni sul pene in via di sviluppo, che potrebbe essere importante nella patogenesi di ipospadia. È stato osservato che AR risulta iperespresso in pazienti con ipospadia grave. Composti estrogenici ambientali possono aumentare il rischio di ipospadia, facilitando l interazione tra ZEB1 e AR (Qiao et al., 2012). Fattori nutrizionali è stato proposto che l ipospadia potesse essere associata con diversi aspetti della dieta, tra cui l assunzione di prodotti di origine animale, l assunzione di sostanze nutritive e gruppi alimentari legati ad una dieta vegetariana e al metabolismo degli estrogeni, e la qualità della dieta. La frequenza di assunzione di prodotti di origine animale a base di carne non è stato associato ad ipospadia, né l assunzione di ferro o di diversi nutrienti che sono potenzialmente correlati al metabolismo estrogenico. Anche la qualità della dieta non è risultata correlabile con l insorgenza di ipospadia (Carmichael et al., 2012). Disordini della differenziazione sessuale (DSD) I pazienti con sindrome da insensibilità parziale agli androgeni rappresentano un campo difficile, soprattutto se l ambiguità genitale è grave. È bene ricordare a questo punto che il semplice aspetto dei genitali esterni, nelle forme di ipospadia più gravi, non consente una sicura attribuzione al sesso maschile. L ambiguità sessuale deve essere sospettata di fronte ad un ipospadia importante, anche in presenza di gonadi palpabili nella borsa scrotale, in caso di criptorchidismo associato a una qualunque forma di ipospadia o ancora di fronte a un micropene. In tali circostanze si impone uno studio più accurato alla ricerca di un possibile pseudoermafroditismo femminile, che deve essere differenziato dalle forme di pseudoermafroditismo maschile, causa di grave ipospadia. Le indagini consigliate in questi casi sono: il cariotipo, dosaggi ormonali (cortisolemia, 17-ß chetosteroidi, 17-ß estradiolo, testosterone, FSH, LH), l ecografia renale ed addominale, la cistografia minzionale e la cistoscopia. In un recente studio, è stato riscontrato che la maggior parte dei pazienti affetti da 46,XY DSD sono stati soddisfatti dei risultati a lungo termine della genitoplastica mascolinizzante, anche se con limitata insoddisfazione sulla lunghezza del pene, l attività sessuale e i sintomi urinari. Gli obiettivi della terapia sono un risultato chirurgico con un buon aspetto estetico e funzionale e la possibilità di rapporti sessuali con sensibilità sufficiente e tempi di risposta soddisfacenti (Lee et al., 2012). Classificazione La classificazione dell ipospadia dipende dalla posizione del meato uretrale anomalo. La maggior parte degli urologi utilizza la classificazione che è stata proposta da Barcat e modificata da Duckett, che descrive la posizione del meato dopo la correzione della eventuale curvatura associata: l ipospadia è anteriore se il meato è nel glande o nel solco coronale, media se il meato uretrale è penieno distale, medio o prossimale, e posteriore quando il meato è penoscrotale, scrotale o perineale. L ipospadia è anteriore nel 50% dei casi, media nel 20%, e posteriore nel 30%. La posizione coronale del meato uretrale è in assoluto la più comune. (Figg. 1-2) Figura 1. Classificazione dell ipospadia in base alla posizione del meato uretrale. Figura 2. I diversi tipi di ipospadia, dalla forma glandulare alla forma perineale. L altra tipica caratteristica associata all ipospadia è la presenza di schisi del prepuzio, ovvero l aplasia della sua porzione ventrale; quest aspetto conferisce alla cute prepuziale una conformazione particolare a ventaglio, denominata prepuzio a scialle, spesso con evidenti occhi di Ombredanne. Si associa in genere una chorda penis: si tratta di un anomalo incurvamento ventrale del pene, che normalmente è più marcato quanto più bassa è la posizione del meato ipospadico. Il recurvatum in genere è maggiormente visibile durante l erezione. La gravità della chorda penis condiziona il grado reale di ipospadia: infatti, la correzione chirurgica con raddrizzamento dell asta porta ad un allontanamento del meato dall apice glandulare, con aggravamento della patologia iniziale. L ipospadia prossimale è comunemente associata ad uno scroto bifido e alla trasposizione penoscrotale, in cui la cute dello scroto inizia lateralmente al pene, piuttosto che nella sua origine normale posteriore. 4

3 Attuali orientamenti nel trattamento dell ipospadia Incidenza L ipospadia ha un incidenza di 1 su nati vivi di sesso maschile e può associasi ad altre malformazioni dei genitali, come la criptorchidia, o ad alterazioni dell apparato urinario, come il reflusso vescico-ureterale (Paulozzi et al., 1999). A tal proposito, è sempre importante effettuare, in particolare nelle ipospadie prossimali, un ecografia delle vie urinarie per escludere la presenza di anomalie associate. In molti paesi occidentali l incidenza di ipospadia appare in aumento (Loane et al., 2011). È stato suggerito che l incidenza maggiore sia, in realtà, dovuta all aumento della segnalazione di casi di ipospadia di minor grado. Tuttavia, l aumento della sorveglianza dei sistemi sanitari non spiegherebbe da sola il raddoppio dell incidenza (Fisch et al., 2010). Le alterazioni endocrine da agenti ambientali stanno guadagnando popolarità come eziologia possibile dell ipospadia e come spiegazione della sua crescente incidenza. Sostanze ambientali con significativa attività estrogenica sono presenti nella società industrializzata e sono ingeriti come pesticidi su frutta e verdura, estrogeni contenuti nei vegetali o nel latte vaccino, sostanze tossiche presenti nei rivestimenti in plastica, nelle lattine di metallo e nei prodotti farmaceutici (Rocheleau et al., 2009; Jaikrishan et al., 2013). Trattamento Il trattamento dell ipospadia è esclusivamente chirurgico. L ipospadia è generalmente corretta, sia per motivi funzionali che estetici. L indicazione all intervento correttivo si pone, oggi, in tutti i casi di ipospadia, essendo assoluta nelle forme gravi, prossimali ed intermedie e solo facoltativa, ma fortemente consigliata, nelle forme distali, tenuto conto delle ripercussioni psicologiche che possono eventualmente scaturire dal confronto con i coetanei già all asilo, a scuola o in palestra. È questo un aspetto preso in considerazione del tutto recentemente; fino a anni fa, infatti, i pazienti che presentavano un meato glandulare o coronale, venivano considerati normali sul piano funzionale e quindi non necessitanti di correzione chirurgica. I disturbi sulla sfera psichica riguardano i comprensibili disagi che l adolescente affetto prova nella vita di relazione e, più tardi, nei confronti dell altro sesso, potendo innescare stati di ansia o depressione e in alcuni casi, incapacità nei rapporti sessuali. Infatti, questa malformazione, soprattutto nelle forme medie e prossimali, determina impotentia generandi, poiché lo sperma non è espulso all apice, ma lateralmente e quindi è impedita l eiaculazione in vagina e la capacità di fecondare la donna. Nel caso di associazione con grave incurvamento dell asta può esserci un impotentia coeundi; infatti, durante l erezione, il pene può assumere una curvatura tale da determinare difficoltà o impossibilità alla penetrazione in vagina (Schönbucher et al., 2008). In generale, più prossimale è la posizione del meato uretrale ectopico, più è probabile che il flusso urinario sia deviato verso il basso, il che può richiedere di urinare in posizione seduta. Anche se le forme più lievi di ipospadia hanno un impatto minimo dal punto di vista funzionale, è da considerare che possono comunque richiedere la correzione chirurgica per il potenziale stress psicologico determinato dalla presenza di un anomalia genitale. La correzione è chirurgica e deve essere realizzata tra il 1 ed il 2 anno di vita, possibilmente in un unico tempo operatorio. Dal punto di vista tecnico, l intervento chirurgico consiste nella ricostruzione del tratto uretrale mancante fino all apice del glande e nella correzione delle eventuali alterazioni anatomiche associate, quali la curvatura, la rotazione dell asta e la schisi del prepuzio. La stenosi del meato, qualora serrata, deve essere corretta molto precocemente. Essenzialmente le tecniche chirurgiche possono essere classificate in procedure basate su tecniche di avanzamento, procedure basate su tecniche di tubulizzazione e procedure basate sull uso di innesti e lembi. Trattamento delle forme distali e prossimali Le forme distali possono essere trattate con una tecnica più semplice, l avanzamento uretrale distale, in un unico tempo operatorio, che richiede una degenza media di pochi giorni, con o senza cateterizzazione vescicale. Le uretroplastiche sono riservate alle forme medie e prossimali, possono essere affrontate quasi sempre in un solo tempo operatorio e richiedono un ospedalizzazione più lunga. Per quanto riguarda l ipospadia coronale, che rappresenta la forma in assoluto più comune, essa viene trattata con una tecnica ormai standardizzata definita TIPU, ovvero Tubularized Incised Plate Urethroplasty, descritta da Snodgrass nel 1994, ma che negli ultimi anni ha conosciuto alcune variazioni tecniche, come il confezionamento di lembi di provenienza dartoica ventrale o dorsale allo scopo di coprire la neo-uretra e quindi di ridurre l incidenza di fistole postoperatorie (Snodgrass et al., 1994; Savanelli et al., 2007) (Fig. 3). Durante l intervento viene inoltre effettuata la correzione delle altre alterazioni associate all ectopia meatale, ovvero la presenza di eventuale recurvatum penieno, valutabile con la prova di erezione intraoperatoria, o di rotazione dell asta. Le tecniche di correzione di queste due ultime anomalie prevedono la sutura orizzontale di incisioni verticali praticate sul versante dorsale dell asta o la semplice plicatura della tunica albuginea. In ogni caso sarà di estrema importanza personalizzare il tipo di ricostruzione uretrale, scegliendo la tecnica più adatta in base alle condizioni anatomiche di base e al tipo di malformazioni associate. La maggior parte delle procedure chirurgiche per la correzione dell ipospadia comportano l impiego del prepuzio per una correzione adeguata del difetto uretrale, risultando pertanto in un pene circonciso. Tuttavia, noi riteniamo che l uretroplastica possa essere associata con la ricostruzione del prepuzio, soprattutto in casi selezionati con minima o nessuna curvatura ventrale che spesso è presente nella ipospadia distale e in assenza di imponenti occhi di Ombredanne, con l intento di ripristinare un pene con l aspetto più naturale possibile e senza aumentare il rischio di complicanze postoperatorie (Savanelli et al., 2009; Snodgrass et al., 2012). Trattamento delle forme complesse Le forme più prossimali e complesse richiedono complessi interventi ricostruttivi, realizzabili in uno o due tempi. Tali forme sono gravate Figura 3. Le diverse fasi della tecnica TIPU (Tubularized Incised Plate Urethroplasty). 5

4 C. Esposito, A. Savanelli, I. Giurin, M. Escolino, A. Settimi da un tasso maggiore di complicanze, con aumentata incidenza di reinterventi. È possibile utilizzare dei lembi peduncolati di tessuto cutaneo-prepuziale (lembi ad isola) per la ricostruzione di lunghi tratti di uretra, o quando questo non sia possibile, di lembi liberi prelevati dalla faccia interna del labbro superiore e/o inferiore. Negli ultimi anni la mucosa orale è emersa come un tessuto donatore affidabile per la sostituzione uretrale o per il trattamento delle recidive. Tuttavia, gli innesti di mucosa buccale, raccolta dalla guancia, non è esente da complicazioni del sito donatore, come intorpidimento, senso di costrizione alla bocca, cambiamenti nella salivazione, deficit motori, cicatrici e deviazione o retrazione delle labbra. Recente applicazione ha trovato l utilizzo di innesti prelevati dalla mucosa linguale per l uretroplastica nelle ipospadie complesse, con risultati chirurgici paragonabili alle forme complesse corrette con l ausilio di lembi buccali. È stato osservato che rispetto alla mucosa buccale, gli innesti di mucosa linguale sono più semplici da prelevare, con complicazioni minime del sito donatore. (Maarouf et al., 2012). Nei casi più gravi di ipospadia o in quelli che siano stati più volte operati con esito fallimentare, e che hanno quindi la necessità di una completa ricostruzione uretrale, in assenza di tessuto cutaneo penieno o prepuziale disponibile, può essere utilizzato per l uretroplastica un lembo di mucosa vescicale, tecnica descritta per la prima volta da Memmelaar nel L attecchimento del lembo libero per neoangiogenesi dai tessuti limitrofi ben vascolarizzati è di solito soddisfacente. La percentuale di complicazioni, principalmente fistole, è alta, almeno del 40%; tuttavia l esito finale è eccellente in gran parte dei casi. La gestione del decorso post-operatorio La sorveglianza del decorso post-operatorio è fondamentale quanto l intervento chirurgico nella correzione dell ipospadia. Per tale motivo la degenza dei piccoli pazienti, assistiti da un genitore, è compresa tra pochi giorni e alcune settimane, a seconda della gravità dell ipospadia. Per tutta la durata dell ospedalizzazione, fino alla completa cicatrizzazione delle ferite, viene lasciato in sede un catetere vescicale morbido in silicone e vengono praticate delle medicazioni ogni ore. Nei casi più severi, in cui la qualità del tessuto uretrale utilizzato per la ricostruzione sia non ottimale, è preferibile apporre una derivazione sovrapubica, che assicura l emissione delle urine proteggendo la neouretra nelle prime delicate fasi di cicatrizzazione (Fig. 4). Una medicazione compressiva copre la ferita e immobilizza il pene per le prime ore, allo scopo di ridurre l edema post-operatorio. Per ridurre le complicanze legate al catetere vescicale ed alla eventuale derivazione sovrapubica, si evita di utilizzare delle buste di raccolta, preferendo il posizionamento degli stessi nel doppio pannolino, artifizio che offre inoltre alla madre un maggior comfort nella gestione dei cambi di pannolino (Fig. 5). Per tutto il periodo di permanenza del catetere vescicale viene somministrata una terapia antibiotica al fine di prevenire l insorgenza di infezioni urinarie o della ferita chirurgica e una terapia antalgica in maniera sistematica per i primi 3 giorni postoperatori ed in seguito secondo necessità. La valutazione dei risultati della correzione dell ipospadia deve essere effettuata a distanza di tempo. I criteri usati per definire il successo dell intervento chirurgico sono: funzione, risultato estetico (aspetto del meato uretrale come una fessura verticale situata all apice del glande; aspetto normale del pene), presenza di un mitto urinario unico e valido, assente necessità di un re-intervento. Figura 4. Derivazioni urinarie post-operatorie (catetere vescicale e derivazione sovrapubica). Figura 5. Il doppio pannolino è usato per la gestione ottimale del catetere vescicale. I risultati sono buoni, con un meato in posizione ortotopica ed un buon aspetto estetico, in oltre il 90% dei casi (Fig. 6). Complicanze dell uretroplastica e novità nella loro gestione Le complicanze dell intervento hanno un incidenza variabile dal 10 al 30% dei casi (Aigrain et al., 2010). Più grave è la malformazione, maggiore è il tratto uretrale da ricostruire e più probabili sono le complicanze. Quelle immediate avvengono nel periodo post-operatorio, quelle tardive a distanza di settimane o mesi. Le complicanze post-chirurgiche immediate sono le comuni complicanze di tutti gli interventi chirurgici: il sanguinamento o la flogosi della ferita chirurgica, gli ematomi e le infezioni circoscritte o diffuse. 6

5 Attuali orientamenti nel trattamento dell ipospadia Figura 6. Aspetto estetico finale dell uretroplastica associata alla prepuzioplastica. Le complicanze tardive sono le stenosi, le fistole, la deiscenza parziale o totale del prepuzio e la recidiva dell incurvamento. La fistola uretrale è un piccolo foro lungo la superficie ventrale del pene, che mette in comunicazione la neo-uretra con la cute; durante la minzione l urina fuoriesce, oltre che dal meato all apice, anche dall orifizio fistoloso. Questa complicanza richiede un nuovo intervento chirurgico di riparazione a distanza di almeno sei mesi dal primo. Recentemente è stato introdotto l uso di colla a base di cianoacrilato per la medicazione post-operatoria. Il cianoacrilato è una resina acrilica, che polimerizza rapidamente in presenza di acqua, è impermeabile all acqua e ai batteri, e non è facilmente rimovibile. Dà una pressione adeguata per l emostasi, se applicato in più strati. Diversi studi hanno utilizzato una combinazione di una sutura sottocutanea in acido poliglicolico rinforzata dal cianoacrilato applicato sulla superficie cutanea, per ridurre il tasso di formazione di fistole uretrocutanee dopo uretroplastica. Inoltre, è stato dimostrato come, disponendo diversi strati di questa colla, si riesca a ridurre in modo più efficace l edema e la formazione di ematomi e si riesca ad ottenere un emostasi più accurata di quella garantita dalla medicazione convenzionale (Hosseini et al., 2012). Talvolta, la ricorrenza delle fistole uretrocutanee rimane un problema. Recentemente è stato sperimentato l utilizzo di piastrine ricche di fibrina (PRF) per la riparazione di fistole uretrocutanee ricorrenti. PRF è una nuova generazione di concentrati piastrinici ed è noto come una fonte autologa di fattori di crescita ottenuti dal siero del paziente. PRF supporta la sintesi di collagene e la riparazione dei tessuti e accelera la guarigione delle ferite. PRF può essere usato come una nuova alternativa nella riparazione delle fistole uretrocutanee ricorrenti, sebbene ulteriori studi sperimentali e ampi studi clinici siano necessari per confermare tale evidenza (Soyer et al., 2012). Inoltre, è stato provato che la riparazione uretrale con l utilizzo di una matrice di collagene è un sicuro ed utile complemento che impedisce in modo efficace ulteriori recidive (Springer et al., 2012). La stenosi è il restringimento della neouretra che crea un ostacolo alla fuoriuscita dell urina. A volte la stenosi è la causa responsabile dell insorgenza della fistola. Il trattamento richiede progressive dilatazioni fino alla scomparsa del restringimento. Oltre al controllo clinico visivo del mitto urinario, sarà talora necessario effettuare una valutazione strumentale, al fine di determinare la presenza ed il grado di ostruzione all efflusso urinario con un esame uroflussometrico (González et al., 2011). La deiscenza della prepuzioplastica può essere parziale e richiedere in alcuni casi una redo-prepuzioplastica totale ed, in tale evenienza, è preferibile praticare la circoncisione. Quando viene effettuata la prepuzioplastica, la retrazione post-operatoria del prepuzio deve avvenire mediamente 4-6 settimane dopo l intervento. Alcuni pazienti possono avere un prepuzio iporetrattile per la formazione di aderenze balano-prepuziali; in questi casi, viene prescritta una terapia topica steroidea che risulta risolutiva nel 97% dei casi. È bene che i genitori siano correttamente informati riguardo la possibilità di comparsa di complicanze post-operatorie. Troppo spesso l importanza e la complessità della correzione chirurgica dell ipospadia viene sottovalutata, sia dai medici che seguono il bambino, sia dagli stessi genitori. A tal proposito risulta di fondamentale importanza un accurato follow-up con controlli programmati a 1, 3, 6, 12 mesi dopo l intervento e poi annualmente fino allo sviluppo puberale, per la valutazione dell aspetto estetico e funzionale e il riscontro di eventuali complicanze (Spinoit et al., 2013). Ingegneria tissutale e uretroplastica L ingegneria tissutale e la tecnologia delle cellule staminali costituiscono la nuova promessa terapeutica per la ricostruzione dell uretra. Negli ultimi anni vi è stato un notevole interesse a sviluppare tessuti ingegnerizzati da materiali autologhi, come cellule mature vescicali, midollo osseo, cellule staminali e tessuto adiposo. Idealmente, un tessuto ingegnerizzato dovrebbe ripristinare o mantenere la normale funzione dell organo. Inoltre, il tessuto ingegnerizzato non deve essere immunogenico per minimizzare le reazioni di rigetto (Kollhoff et al., 2011). Due strategie terapeutiche sono disponibili per la ricostruzione uretrale utilizzando l ingegneria tissutale: scaffold di matrice acellulare e scaffold cellulari. Il modello di bioscaffold acellulare è già stato utilizzato con successo in clinica e lo scaffold cellulare sta facendo il suo passaggio dal laboratorio al letto del paziente. Le cellule staminali possono essere utilizzate per l ingegneria tissutale urologica, ma molte ricerche sono ancora necessarie prima di una loro possibile applicazione clinica (Fu et al., 2012). Bibliografia Aaronson IA, Cakmak MA, Key LL. Defects of the testosterone biosynthetic pathway in boys with hypospadias. J Urol 1997;157: Aigrain Y, Cheikhelard A, Lottmann H, et al. Hypospadias: surgery and complications. Horm Res Paediatr 2010;74: Carmichael SL, Ma C, Feldkamp ML, et al. Nutritional factors and hypospadias risks. Paediatr Perinat Epidemiol 2012;26: Carmichael SL, Shaw GM, Lammer EJ. Environmental and genetic contributors to hypospadias: a review of the epidemiologic evidence. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012;94: * In questo lavoro gli autori rivedono l evidenza epidemiologica dei determinanti genetici ed ambientali nell eziopatogenesi dell ipospadia. 7

6 C. Esposito, A. Savanelli, I. Giurin, M. Escolino, A. Settimi Box di orientamento Cosa si faceva prima e cosa si fa tuttora La terapia dell ipospadia è esclusivamente chirurgica. In passato spesso erano necessari interventi in due o più tempi, specie per le forme più severe, che frequentemente erano gravati da un alto tasso di complicanze. La moderna strumentazione microchirurgica, le micro-suture, i materiali usati per la medicazione e la standardizzazione delle tecniche chirurgiche hanno migliorato i risultati clinici, consentendo in molti casi la riparazione del difetto in un unico tempo anche nelle forme più severe. Cosa c è di nuovo Notevole importanza viene attribuita recentemente a fattori endocrini, genetici, ambientali e persino nutrizionali nel determinismo di tale malformazione. La genitoplastica mascolinizzante delle ambiguità genitali complesse presenti nei disordini della differenziazione sessuale (DSD) è possibile attualmente grazie all utilizzo di lembi autologhi ed innesti di mucosa buccale e linguale con un minimo tasso di complicanze del sito donatore. Anche la prevenzione delle complicanze post-operatorie, in particolare delle fistole uretrocutanee, ha raggiunto notevoli progressi con il recente utilizzo di un adesivo cutaneo a base di cianoacrilato che migliora la cicatrizzazione tissutale. Recentemente è stato sperimentato l utilizzo di piastrine ricche di fibrina (PRF) per la riparazione di fistole uretrocutanee ricorrenti e per il trattamento delle forme recidive. Cosa ci aspettiamo nei prossimi anni Vi è un notevole interesse nello sviluppo di tessuti ingegnerizzati come scaffold cellulari e scaffold con matrice acellulare per la riparazione dei tessuti genitali maschili. I recenti progressi suggeriscono che i tessuti ingegnerizzati urologici potrebbero presto avere applicabilità clinica. Fisch H, Hyun G, Hensle T. Rising hypospadias rates: disproving a myth. J Pediatr Urol 2010;6:37-9. Fu Q, Cao YL. Tissue engineering and stem cell application of urethroplasty: from bench to bedside. Urology 2012;79: * In questo lavoro vengono riportate le possibili ed auspicabili applicazioni dell ingegneria tissutale nella ricostruzione uretrale. González R, Ludwikowski BM. Importance of urinary flow studies after hypospadias repair: a systematic review. Int J Urol 2011;18: Hosseini SM, Rasekhi AR, Zarenezhad M, et al. Cyanoacrylate glue dressing for hypospadias surgery. N Am J Med Sci 2012;4: * In questo lavoro viene dimostrata l efficacia e l applicabilità della colla di cianoacrilato per la prevenzione delle fistole uretrocutanee. Jaikrishan G, Sudheer KR, Andrews VJ, et al. Study of stillbirth and major congenital anomaly among newborns in the high-level natural radiation areas of Kerala. India J Community Genet 2013;4: Kalfa N, Philibert P, Sultan C. Is hypospadias a genetic, endocrine or environmental disease, or still an unexplained malformation? Int J Androl 2009;32: Kollhoff DM, Cheng EY, Sharma AK. Urologic applications of engineered tissue. Regen Med 2011;6: Kraft KH, Shukla AR, Canning DA. Hypospadias. Urol Clin North Am 2010;37: Lee P, Schober J, Nordenström A, et al. Review of recent outcome data of disorders of sex development (DSD): Emphasis on surgical and sexual outcomes. J Pediatr Urol 2012;8: ** Questo lavoro è incentrato principalmente sui risvolti psico-sessuali in età adulta della correzione chirurgica delle ambiguità genitali nei DSD. Loane M, Dolk H, Kelly A, et al. EUROCAT Working Group.Paper 4: EUROCAT statistical monitoring: identification and investigation of ten year trends of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91: Maarouf AM, Elsayed ER, Ragab A, et al. Buccal versus lingual mucosal graft urethroplasty for complex hypospadias repair. J Pediatr Urol 2012;22: ** Questo lavoro evidenzia la superiorità dell innesto di mucosa linguale rispetto a quello buccale per la facilità di prelievo e il minor tasso di complicanze del sito donatore. Paulozzi L.J. International trends in rates of hypospadias and cryptorchidism. Environ Health Perspect 1999;107: Qiao L, Tasian GE, Zhang H, et al. Androgen receptor is overexpressed in boys with severe hypospadias, and ZEB1 regulates androgen receptor expression in human foreskin cells. Pediatr Res 2012;71: Rocheleau CM, Romitti PA, Dennis LK. Pesticides and hypospadias: a meta-analysis. J Pediatr Urol 2009;5: Savanelli A, Esposito C, Settimi A. A prospective randomised comparative study on the use of ventral subcutaneous flap to prevent fistulas in the Snodgrass repair for distal hypospadias. World J Urol 2007;25: ** Questo lavoro descrive per la prima volta l utilizzo del lembo di copertura dartoico ventrale per la prevenzione delle fistole uretrocutanee, offrendo la possibilità di poter associare l uretroplastica con la conservazione e la ricostruzione del prepuzio senza un aumento significativo delle complicanze. Schönbucher VB, Weber DM, Landolt MA. Psychosocial adjustment, health-related quality of life, and psychosexual development of boys with hypospadias: a systematic review. J Pediatr Psychol 2008;33: Silver RI, Russell DW. 5alpha-reductase type 2 mutations are present in some boys with isolated hypospadias. J Urol 1999;162: Snodgrass W, Dajusta D, Villanueva C, et al. Foreskin reconstruction does not increase urethroplasty or skin complications after distal TIP hypospadias repair. 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