6. Melanoma. Coordinatori Lorenzo Borgognoni (Firenze) Michele Maio (Siena)

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1 6. Coordinatori Lorenzo Borgognoni (Firenze) Michele Maio (Siena) Comitato di redazione Paola Brandani (Firenze) Emanuele Crocetti (Firenze) Riccardo Danielli (Siena) Daniela Massi (Firenze)

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3 Hanno collaborato alla stesura e revisione: Nome Cognome Ente di Appartenenza Giacomo ALLEGRINI ASL 5 Pisa Domenico AMOROSO ASL 12 Viareggio Chiara ANICHINI ASF Firenze Andrea ANTONUZZO AOU Pisa Paola APICELLA ASL 3 Pistoia Giampiero ARMATI ASL 8 Arezzo Giovanni BAGNONI ASL 6 Livorno Giacomo Giulio BALDI ASL 4 Prato Alfonso BALDONCINI ASL 8 Arezzo Paolo BARACHINI AOU Pisa Paolo BASTIANI ASF Firenze Silvio BATTISTINI ASL 1 Massa Carrara Brunero BEGLIOMINI ASL 4 Prato Carmelo BENGALA ASL 9 Grosseto Paolo BERTELLI AOU Siena Pietro BERTOLACCINI ASL 1 Massa Carrara Generoso BEVILACQUA UNIPI Pisa Mauro BIANCALANI ASL 11 Empoli Giampaolo BITI AOU Careggi Firenze Luca BONI ITT Manrico BOSIO ASL 6 Livorno Sergio BRACARDA ASL 8 Arezzo Luca BRANDINI ASL 11 Empoli Maria Cristina CAGNO AOU Pisa Alessandra CALCINAI ASL 11 Empoli Adele CALDARELLA ISPO Firenze Maurizio CANTORE ASL 1 Massa Carrara Federico CAPPUZZO ASL 6 Livorno Andrea CARNEVALI ASL 8 Arezzo Franco CASAMASSIMA Empoli Camilla CASI ASL 7 Siena Antonio CASTAGNOLI ASL 4 Prato Antonio CASTELLI ASL 8 Arezzo Andrea CAVAZZANA ASL 1 Massa Carrara Roberto CECCHI ASL 3 Pistoia Nome Cognome Ente di Appartenenza Gregorio CERVADORO AOU Pisa UNIPI Pisa Alessandra CHIARUGI ISPO Firenze Cristina CHIARUGI ASF Firenze Luca CIONINI COF Sesto Fiorentino Maurizio COSTANTINI AOU Siena Sergio CRISPINO ASL 7 Siena Giovanni CRISTIANI AOU Pisa Carlo D ANIELLO ASL 7 Siena Vincenzo DE GIORGI UNIFI ASF Firenze Maria Caterina DE NISI ASL 6 Livorno Francesco DI CLEMENTE ASL7 Siena Francesco DI COSTANZO AOU Careggi, Firenze Angelo DI LEO ASL 4 Prato Antonello DI PAOLO UNIPI Pisa Laura DONI AOU Careggi, Firenze Raffaella FABBRI ASL 6 Livorno Paolo FABBRI UNIFI - ASF Firenze Fabio FALASCHI AOU Pisa Alfredo FALCONE AOU Pisa Giovanni FANELLI AOU Pisa Michele FIMIANI UNISI Siena Luisa FIORETTO ASF Firenze Donatella FLORIDI ASL 8 Arezzo Gino FORNACIARI UNIPI Pisa Sara FORTUNATO UNIFI -ASF Firenze Alessandro FRANCHI UNIFI AOU Careggi Firenze Luca GALLI AOU Pisa Oreste GALLO AOU Careggi - Firenze Riccardo GATTAI AOU Careggi - Firenze Riccardo GELLI ASF Firenze Francesca GENSINI UNIFI AOU Careggi Firenze Maurizio GENUARDI UNIFI AOU Careggi Firenze Gianni GERLINI ASF Firenze Fabrizio GHIARA AOU Pisa Alberto GHILARDI ASL 2 Lucca 211

4 Nome Cognome Ente di Appartenenza Giovanna GIANFRANCESCHINI ASL 12 Versilia Augusto GIANNINI ASL 4 Prato Vanni GIANNOTTI ASF Firenze Chiara GINANNESCHI ASF Firenze Orlando GOLETTI ASL 5 Pisa Carlo GRECO AOU Pisa Raffaella GRIFONI ASF Firenze Maria Silvia GUIDETTI ASL 8 Arezzo Roberto INCENSATI ASL 6 Livorno Marco INNOCENTI AOU Careggi, Firenze Stefania INNOCENTI ASL3 Pistoia Sheyda KETABCHI ASF Firenze Lorenzo LIVI UNIFI ASF Firenze Barbara LOGGINI AOU Pisa Fulvio LORENZETTI AOU Pisa Stefano LORENZI ASL2 Lucca Giovanni LO SCOCCO ASL 4 Prato Simonetta MAGNANINI ASL 8 Arezzo Vincenza MAIO UNIFI AOU Careggi Firenze Gianpiero MANCA AOU Pisa Gabriella MARCHETTI AOU Pisa Riccardo MARCONCINI AOU Pisa Giulia MARIOTTI UNIFI ASF Firenze Franco MARSILI ASL 12 Versilia Patrizia MARTINI ASL 2 Lucca Salvino MARZANO ASL4 Prato Pietro MASSEI ASL 2 Lucca Nicola MAZZUCA ASL 6 Livorno Enrica MENNI ASL 2 Lucca Marcello MIGNONA ASL 2 Lucca Carlo MILANDRI ASL 11 Empoli Lucia MILIGI ISPO Firenze Clelia MIRACCO UNISI Siena Francesco MIRRI ASL 8 Arezzo Silvia MORETTI UNIFI ASF Firenze Silvano MORINI ASL 3 Pistoia Elisabetta MURABITO ASL 3 Pistoia Nome Cognome Ente di Appartenenza Antonio Giuseppe NACCARATO UNIPI Pisa Paolo NARDINI ISPO Firenze Vincenzo NARDINI UNIPI Pisa Eugenio PACI ISPO- Firenze Domenico PALLI ISPO Firenze Annarita PALOMBA UNIFI AOU Careggi, Firenze Marcello PANTALONI AOU Pisa Maurizio PASQUALETTI ASL 5Pisa Maria Antonia PATA ASF Firenze Eugenio PATTARINO ASF Firenze Camilla PECCIANTI ASL9 Grosseto Marco PELLEGRI ASL 2 Lucca Cristina PENNUCCI ASL 1 Massa Carrara Leonardo PESCITELLI ASF Firenze Nicola PIMPINELLI UNIFI - ASF Firenze Raffaele PINGITORE UNIPI Pisa Maria Simona PINO ASF Firenze Enrico PINTO AOU Siena Luigi PIRTOLI AOU Siena Sabina PISTOLESI AO Pisa Pietro PONTICELLI ASL 8 Arezzo Loretta PRESENTI ASF Firenze Angela PUCCI ASL 5 Pisa Emanuele REALI ASF Firenze Angela RIBECCO ASF Firenze Marco ROMANELLI UNIPI Pisa Antonella ROMANINI AOU Pisa Armando ROSSI ASL 9 Grosseto Pietro RUBEGNI UNISI Siena Claudio SABÒ ASL 2 Lucca Camilla SALVINI ASL 4 Prato Marco SANTUCCI UNIFI AOU Careggi - Firenze Serena SESTINI ASF Firenze Riccardo SIRNA ASL 9 Grosseto Barbara STECCA ITT Firenze Marco STEFANACCI ASL 3 Pistoia Angiolo TAGLIAGAMBE ASL 1 Massa Carrara 212

5 Nome Cognome Guglielmo TALINI ASL 6 Livorno Adele TOGNETTI AO Pisa Piero TOSI UNISI Siena Massimo TOSTI BALDUCCI ASL 9 Grosseto Enrico TUCCI ASL 9 Grosseto Carmelo URSO ASF 10 Firenze Luca VAGGELLI AOU Careggi Paolo VIACAVA ASL 12 Versilia Marco ZAPPA ISPO Firenze Federica ZOLFANELLI ASF Firenze Vanna ZUCCHI ASL 6 Livorno Ente di Appartenenza 6.1. Introduzione Ormai da molti decenni stiamo assistendo ad un continuo incremento dei tassi di incidenza per il melanoma cutaneo, in particolare nelle popolazioni di razza caucasica, con un incremento annuo del tasso di incidenza del 3-7%, dati che fanno del melanoma il tumore a più rapido incremento di incidenza nelle popolazioni di razza bianca. In Europa l incidenza del melanoma è raddoppiata ogni anni, tanto che qualcuno ha parlato di epidemia di melanoma. Un aumento di incidenza è registrato anche nella nostra regione, con un rischio di avere una diagnosi di melanoma che è passato da un caso ogni 180 individui negli anni 90 ad un caso ogni 120 individui circa attualmente. Il melanoma colpisce frequentemente in età giovane adulta e per questo motivo è stimato essere uno dei tumori che determina uno dei valori più alti di perdita di anni di vita attesa. La lotta al melanoma si basa essenzialmente su una precoce diagnosi e trattamento chirurgico. Infatti l asportazione di melanomi sottili si associa ad un ottima sopravvivenza, circa il 95% per lesioni < 1mm di spessore, mentre la sopravvivenza scende al 50-55% per lesioni > 4mm di spessore. Negli ultimi anni notevoli progressi sono stati fatti nel campo della diagnosi precoce mediante campagne di informazione e con l ausilio di nuove tecnologie quali la dermatoscopia, e in quello chirurgico con tecniche maggiormente conservative a livello della lesione primaria e dei linfonodi regionali con la biopsia del linfonodo sentinella. Inoltre negli ultimi tempi risultati incoraggianti si stanno osservando anche nel trattamento delle forme avanzate con le nuove molecole bersaglio specifiche. Da tutto ciò risulta evidente come nella lotta al melanoma sia sempre più importante una stretta collaborazione tra i vari specialisti ed un approccio multidisciplinare. In questa edizione rinnovata delle Raccomandazioni cliniche ITT si è voluto privilegiare, rispetto alla versione precedente, la rappresentazione con algoritmi diagnostico-terapeutici, di immediata consultazione e di più facile aggiornamento, seguita da tabelle riassuntive dei principi cardine di diagnosi e trattamento e con una parte di discussione finale dei dati della letteratura. Un ringraziamento a tutti coloro che hanno contribuito alla stesura e revisione delle Raccomandazioni, con il cui aiuto ci auguriamo di poter proseguire in futuro nell opera di implementazione e aggiornamento. 213

6 In questo capitolo sono state adottate le seguenti categorie di evidenza Categoria 1 Categoria 2A Categoria 2B Categoria 3 La raccomandazione è basata su evidenze di alto livello (es. studi randomizzati). Uniforme consensus nel ritenere tale procedure appropriata. La raccomandazione è basata su evidenze di livello inferiore. Uniforme consensus nel ritenere tale procedure appropriata. La raccomandazione è basata su evidenze di livello inferiore. Consensus nel ritenere tale procedure appropriata. La raccomandazione è basata su qualsiasi livello di evidenza. Esiste un forte disaccordo nel ritenere tale procedure appropriata. Legenda: in questo capitolo nelle flow-chart i rimandi ad altri algoritmi sono indicati con l'iniziale "A" e il numero dell'algoritmo stesso: ad es. A90 indica l'algoritmo 90. Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A se non ulteriormente specificato Epidemiologia 214 Il melanoma cutaneo (MC) si posiziona in Europa (WHO European region) all 11 posto tra i tumori più frequentemente diagnosticati fra gli uomini con circa nuovi casi/anno (rappresentando il 2.3% del totale dei tumori) ed all 8 tra le donne con circa casi (3.0%) [1]. Al MC sono inoltre attribuiti, sempre in Europa, circa decessi l anno [1]. In Italia si stima che ogni anno siano diagnosticati circa nuovi casi di MC, fra gli uomini e fra le donne [2]. Nel nostro Paese il MC rappresenta il 2.6% delle nuove diagnosi di tumore nella popolazione maschile (esclusi gli epiteliomi cutanei) ed il 2.7% nella popolazione femminile. In particolare fra i soggetti di età giovane-adulta, 0-49 anni, il melanoma cutaneo è al 3 posto tra i tumori più frequentemente diagnosticati con un incidenza proporzionale del 7-8% sul totale dei tumori [2]. Il MC presenta da tempo un incidenza in crescita nelle popolazioni caucasiche dei paesi di tipo occidentale [3]. Anche in Italia si conferma una crescita statisticamente significativa nel numero delle nuove diagnosi sia tra gli uomini che tra le donne [2]. L incremento dell incidenza è avvenuto prevalentemente per le forme di melanoma cosiddette sottili (spessore secondo Breslow 1.0 mm), così come delle forme in situ, e sembra legato alla diffusione dell attività di diagnosi precoce. Accanto alla crescita delle nuove diagnosi si osserva in Italia anche una crescita significativa della mortalità specifica per MC nel sesso maschile [2]. In Italia è tutt ora presente un gradiente geografico dell incidenza decrescente da nord verso sud. Il MC presenta una sopravvivenza relativa a 5 anni media in Italia di 82% per gli uomini e 89% per le donne con valori simili al Centro-Nord e lievemente inferiori nel meridione [4]. Considerando l incidenza in aumento e la buona sopravvivenza i casi di MC tendono ad accumularsi nella popolazione, è stimato che quasi dei circa italiani che hanno una anamnesi oncologica abbiano avuto un MC [5]. In Regione Toscana si stima che ogni anno siano diagnosticati circa nuovi casi di MC mentre i decessi specifici nel 2009 sono stati 151 (Registro di mortalità regionale). L ordine di grandezza dei casi prevalenti di MC in regione è di casi. I tassi di incidenza per età mostrano come i livelli siano più elevati nel sesso femminile nelle età più giovani (fino ai 50 anni) mentre nelle età successive gli uomini hanno valori costantemente maggiori delle donne. Mentre nelle donne la crescita legata all età sembra meno accentuata, i tassi negli uomini aumentano in maniera quasi lineare fino agli 84 anni. In Toscana come in Italia il MC è un tumore importante anche nelle classi d età più giovani, infatti circa il 50% dei casi viene diagnosticato entro i 59 anni di età. Una parte consistente dell incremento dell incidenza del MC è avvenuto a carico delle forme sottili, a questo non ha tuttavia corrisposto una riduzione delle forme di melanoma spesso, che presentano tassi di incidenza sostanzialmente stabili nel tempo [6]. In Toscana la mortalità per MC è, in accordo con quanto segnalato anche in l Italia, in crescita statisticamente significativa fra gli uomini. La sopravvivenza relativa a 5 anni su base di popolazione è di 86% per gli uomini e di 90% per le donne, valori allineati ai più elevati italiani.

7 Algoritmo 90. Lesione pigmentata sospetta Istotipo Fase di crescita Spessore di Breslow Valutazione dei fattori di rischio per melanoma Stadio IV (A95) Lesione pigmentata sospetta (esame clinico e dermoscopico) (1) Biopsia escissionale (2) Esame istologico: Referto (3) Ulcerazione Numero di mitosi per mm 2 Livello di Clark Valutazione preliminare Ispezione cutanea totale con ricerca di ulteriori lesioni sospette Stadiazione Clinica Stadio III (A93 A94) Stadio IB, Stadio II (A92) 215 Reazione Infiammatoria TIL Regressione Anamnesi e esame fisico con particolare attenzione all area perilesionale ed ai linfonodi drenanti la zona interessata Stadio 0 in situ o Stadio IA (A91) Invasione angiolinfatica Micro-satellitosi 1 Vedi esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia. 2 Vedi indicazioni per biopsia (T1). 3 Vedi indicazioni per referto istologico (T2). Stato dei margini periferici e profondi

8 Algoritmo 91. stadio 0-IA Stadio clinico Valutazione preliminare Trattamento principale Follow-up Ampia asportazione (5 mm) Follow-Up A97 Stadio 0 Tis Stadio IA T1a Anamnesi ed esame fisico esami ematici e strumentali non raccomandati di routine 216 Ampia asportazione (1 cm) (Categoria 1) Follow-Up A97 (1) Discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo sentinella per spessore mm e/o livello IV.

9 Algoritmo 92. stadio IB-II Stadio clinico Valutazione preliminare Trattamento principale Follow-up T1-T2: 1 cm T3-T4: 2 cm Linfonodo sentinella negativo Follow-up A97 Stadio IB (1), Stadio II Anamnesi ed esame fisico Esami ematici e strumentali non raccomandati di routine (Rx torace opzionale) (TC, PET/TC, RM per indagare specifici segni e sintomi) Ampia asportazione (Categoria 1) + Biopsia del linfonodo sentinella (1) 217 Linfonodo sentinella positivo Vedi Stadio III (A93) (1) Per melanomi T1b discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo sentinella; fattore di rischio per linfonodo sentinella positivo è considerato lo spessore mm e/o livello IV; la decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella può essere basata sulla presenza di significative comorbidità, volontà del paziente, altri fattori.

10 Algoritmo 93. stadio III Stadio clinico/patologico Valutazione preliminare Trattamento principale Trattamento adiuvante linfonodo sentinella positivo (1) Esami strumentali di imaging (Rx torace, TC, PET/TC, RM) per la stadiazione e per valutare segni e sintomi specifici. Linfoadenectomia regionale (Vedi Tab. 5 pag. 231) Trial Clinico o Osservazione o Interferone alfa (2) (Categoria 2B) Stadio III Linfonodi clinicamente positivi Conferma strumentale (ecografia) o agoaspirato o biopsia (se indagini negative vedi trattameto principale A3) Indagini strumentali di staging e per valutare specifici segni e sintomi (TC, PET/TC, RM) Ampia escissione del tumore primitivo (vedi Tab. 3 pag. 228) (Categoria 1) + linfoadenectomia regionale (Vedi Tab. 5 pag. 231) Tial Clinico o Osservazione o Interferone alfa (2) (Categoria 2B) Considerare radioterapia (3) Vedi Follow-up A Vedi Indicazioni per la refertazione del linfonodo sentinella. 2 Vedi Terapia adiuvante. 3 Vedi Radioterapia.

11 Algoritmo 94. stadio III con metastasi in transit Stadio clinico/patologico Valutazione preliminare Trattamento principale Trattamento adiuvante N2c senza linfonodi metastatici Asportazione radicale della lesione/i (1) Stadio IIIB-IIIC con metastasi in transit (N2c, N3) Esame clinico, biopsia, indagini strumentali di staging e per valutare specifici segni e sintomi (ecografia linfonodale, TC, PET/TC, RM) (1) Considerare la biopsia del linfonodo sentinella per indagare lo stato dei linfonodi regionali se metastasi unica (e biopsia del linfonodo sentinella non effettuata in precedenza). (2) Le diverse terapie possono essere usate da sole, in associazione o in sequenza, su scelta individuale in considerazione di condizioni generali, numero di lesioni, co-morbidità. Malattia resecabile Malattia non resecabile N3 con linfonodi metastatici N2c senza linfonodi metastatici N3 con linfonodi metastatici Asportazione radicale della lesione/i e linfadenectomia regionale Perfusione ipertermica Terapia sistemica Infusione ipossica Elettrochemioterapia Radioterapia palliativa (2) (Categoria 2B) Trial clinico Linfoadenectomia inguino-iliacootturatoria + perfusione ipertermica Terapia sistemica Infusione ipossica Elettrochemioterapia Radioterapia palliativa (2) (Categoria 2B) Trial clinico Considerare radioterapia (Vedi Tab. 7 pag. 234) Trial Clinico o Osservazione o IFN (Categoria 2B) Trial clinico Follow-up (Vedi A97) 219

12 Algoritmo 95. stadio IV Stadio clinico/patologico Valutazione preliminare Trattamento Stadio IV Metastasi a distanza TC torace/addome/pelvi, RM encefalo e/o PET/TC Biopsia della lesione secondaria o ago aspirato (1) LDH Vedi Trattamento per malattia limitata (resecabile) o disseminata (non resecabile) (A96) (1) La prima lesione metastatica, quando possibile, dovrebbe essere confermata istologicamente; ottenere tessuto per analisi genetica da materiale archiviato o attraverso biopsia della metastasi se il paziente è candidato ad effettuare terapie bersaglio o se necessario per l arruolamento in trials clinici. Algoritmo 96. stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza Metastasi a distanza Terapia delle Metastasi Malattia limitata (resecabile) Malattia disseminata (non resecabile) Terapia sistemica (1) e ripetere controllo strumentale Asportazione radicale Con metastasi cerebrali Senza metastasi cerebrali Positivo per altre lesioni Negativo per altre lesioni Considerare resezione e/o radioterapia Resezione Trial clinico o Terapia sistemica (1) o Resezione palliativa e/o radioterapia (2) per pazienti sintomatici o Elettrochemioterapia palliativa per mtx cutanee o Terapie di supporto Malattia residua Nessuna evidenza di malattia residua Trattare come malattia disseminata Trial Clinico o Osservazione (Vedi Follow-up A97) 220 (1) Vedi indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico (T6). (2) Nei pazienti con metastasi disseminate la resezione o la radioterapia possono essere indicate per alleviare i sintomi come sanguinamento o ostruzione intestinale, ulcerazioni dei tessuti molli da metastasi cutanee o adenopatie ingombranti.

13 Algoritmo 97. : follow-up Stadio Clinico/ Patologico Follow-Up (Categoria 2B) Stadio 0 In situ Raccomandazionidi follow-up comuni per tutti i pazienti controllo clinico ogni 6-12 mesi (in basse a fattori di rischio (1) ) Stadio IA Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti (1). Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi) Ogni 6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi (in base a fattori di rischio (1) ) Non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi Stadio IB - IIA Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti (1). Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi) Ogni 4-6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi Ogni 12 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi 221 Stadio IIB III 2 Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti (1). Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi) Ogni 3-4 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi Ogni 6 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni (2) Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi Stadio IV Su base individuale (1) Raccomandazioni di follow-up comuni a tutti i pazienti: almeno un controllo cutaneo annuale per tutta la vita; educare il paziente ad autocontrollo mensile cutaneo e dei linfonodi per stadio IA-IV NED; non raccomandati esami ematici di routine; esami di imaging radiologico indicati per indagare specifici segni o sintomi; la programmazione del follow-up è influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base allo stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma, familiarità per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc, che possono influenzare la frequenza ed il tipo dei controlli. La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico. (2) Per melanomi in stadio IIIC, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale possono essere alternati ogni 6 mesi con TC con m.d.c. torace/addome/encefalo (o RM per encefalo)

14 6.3. Diagnosi La diagnosi precoce è uno dei punti cardine per la lotta al melanoma. Infatti l asportazione di melanomi iniziali e sottili dal punto di vista istologico si associa ad una prognosi favorevole, con una sopravvivenza a 10 anni di circa il 90% per melanomi invasivi di spessore < 1mm; al contrario per tumori di spessore >4 mm ulcerati la sopravvivenza scende a circa il 50%. Al fine di ottenere una diagnosi precoce è importante il convolgimento attivo di più figure, dal paziente stesso che, correttamente informato con appropriate campagne di informazione effettui l autoesame della pelle, al medico curante, fino agli specialisti di settore. In un percorso ottimale il medico di medicina generale invia agli ambulatori specialistici dedicati alla diagnosi precoce del melanoma i pazienti a cui abbia individuato una lesione cutanea sospetta nel corso di una visita eseguita per altri motivi, o quei pazienti che si siano a lui rivolti dopo aver notato una lesione sospetta nel corso di un autoesame, dopo aver escluso i più comuni simulatori clinici del melanoma. Presso gli ambulatori specialistici la lesione viene esaminata e se confermato il sospetto è indicata la biopsia escissionale con esame istologico. Un valido ausilio diagnostico non invasivo introdotto negli ultimi anni nella pratica clinica è l esame dermatoscopico della lesione, che migliora la capacità di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e, nell ambito delle neoformazioni melanocitarie, fra lesioni benigne e maligne. Qualora la lesione asportata risulti un melanoma, il referto istopatologico deve riportare i principali fattori prognostici del melanoma, sui quali si basa il successivo trattamento chirurgico Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia La dermatoscopia (detta anche microscopia in epiluminescenza, microscopia cutanea di superficie, demoscopia) rappresenta un valido ausilio nella diagnosi delle neoformazioni pigmentate cutanee. Nel caso di dubbio diagnostico, l esame dermoscopico consente di migliorare la capacità di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e - nell ambito delle neoformazioni melanocitarie - fra lesioni benigne e maligne [7]. In particolare, uno studio prospettico randomizzato controllato ha evidenziato che l esame dermoscopico pre-operatorio riduce la possibilità di falsi positivi all escissione chirurgica, limitando così il rischio di asportare lesioni pigmentate definite sospette all esame clinico, ma che risultano poi benigne all esame istologico [8]. Siccome l accuratezza diagnostica della dermoscopia non raggiunge il 100%, è importante che la valutazione diagnostica finale derivi dalla integrazione delle caratteristiche dermoscopiche con quelle anamnestiche e cliniche (morfologia macroscopica della lesione) rilevate dall osservatore. In particolare risulta importante la corretta valutazione del segno del brutto anatroccolo ( ugly duckling sign ) secondo il quale deve essere considerato potenzialmente sospetto un nevo che appare diverso dagli altri nevi. Tale segno appare una utile integrazione della regola dell ABCDE basata sulla morfologia della lesione (A=Asimmetria; B= Bordi irregolari, C= Colore disomogeneo, D=Dimensioni > 6mm, E= Evoluzione nel tempo), scarsamente sensibile nel caso di melanomi in fase iniziale e nei casi di melanoma nodulare. Siccome inoltre esistono melanomi featureless, cioè che dal punto di vista dermoscopico non presentano caratteri di malignità identificabili con certezza, solo un esame integrato della lesione permetterà di evitare il rischio di falsi negativi [9]. È importante sottolineare che l incremento di accuratezza diagnostica ottenuto con l esame dermoscopico si ha soltanto nel caso di osservatori esperti. Nel caso di lesioni clinicamente e/o dermoscopicamente sospette devono essere effettuate escissione chirurgica ed esame istologico. Il ricorso alla archiviazione digitale dell immagine per il controllo nel tempo è da limitarsi a casi selezionati, nei quali il clinico abbia adeguatamente confrontato gli eventuali benefici (evitare la biopsia escissionale) con i rischi (lasciare in sede un possibile melanoma). Anche la possibilità che il paziente non si presenti al controllo successivo deve essere tenuta in adeguata considerazione [10,11, Non esistono attualmente evidenze che la cosiddetta mappatura dei nevi, cioè la archiviazione fotografica di aree corporee e/o la archiviazione digitale mediante videodermatoscopio di alcune o tutte le formazioni neviche di un soggetto risulti utile nel migliorare la diagnosi precoce rispetto alla visita di controllo tradizionale (visita clinica + eventuale esame dermatoscopico). L esame dermatoscopico può risultare scarsamente affidabile nel caso di lesioni completamente amelanotiche, in quelle con pigmentazione troppo intensa oppure nel caso di lesioni traumatizzate associate a fenomeni flogistici e ricoperte da croste. Talvolta è impossibile ottenere una adeguata visualizzazione di lesioni localizzate in sedi di difficile accesso (spazi interdigitali, mucose) Biopsia Di fronte ad una lesione in cui si ponga la diagnosi clinica o dermatoscopica di sospetto di melanoma è indicato effettuare la biopsia escissionale, cioè l asportazione completa della lesione con circa 2 mm di cute sana circostante e del grasso sottocutaneo, al fine di poter effettuare una accurata diagnosi istopatologica con valutazione di tutti i parametri prognostici necessari a pianificare la successiva strategia terapeutica [12-15]. Generalmente la biopsia dovrebbe tenere in considerazione la sede della lesione per permettere di operare seguendo l asse maggiore della stessa sede anatomica (ad es. escissioni longitudinali a livello degli arti), pianificandola tenendo presente l eventuale successivo intervento definitivo. Con l incremento dell indicazione ad eseguire la successiva stadiazione con la tecnica del linfonodo sentinella, la biopsia dovrebbe tenere conto di questa possibilità. Per questa ragione è utile non eseguire biopsie escissionali con margini ampi. La biopsia incisionale mirata, preferibilmente dermoscopicamente guidata, può trovare indicazione per lesioni estese (tipo lentigo maligna) e/o localizzazioni particolari quali volto, cuoio capelluto, regione palmo-plantare, orecchio, sedi sub-ungueali, in cui una asportazione completa comporterebbe demolizioni eccessive. Biopsie shave, laser, diatermocoagulazioni non dovrebbero essere effettuate in quanto non permettono uno staging patologico accurato [12-15]. 222

15 Tab. 1 - Indicazioni per la biopsia La biopsia escissionale con margini di 2-3 mm è la tecnica consigliata. Evitare margini più ampi per poter permettere la eventuale successiva biopsia del linfonodo sentinella. La biopsia deve tenere in conto della sede della lesione per permettere di re-intervenire secondo l asse maggiore della stessa sede anatomica. La biopsia incisionale a tutto spessore o punch biopsy, generalmente sconsigliata, è accettabile, preferibilmente dermoscopicamente guidata, in particolari sedi anatomiche come volto, bocca, localizzazioni acrali e genitali o per lesioni molto grandi. La biopsia shave è in genere sconsigliata poiché può compromettere la diagnosi patologica ed una corretta valutazione dello spessore di Breslow Valutazione preliminare A diagnosi di melanoma confermata è raccomandato effettuare una attenta anamnesi personale e familiare e una accurata visita dell intera superficie cutanea con particolare riferimento all area di insorgenza del melanoma e del corrispondente bacino linfonodale drenante, al fine di rilevare eventuali altre lesioni primitive sospette, satellitosi, metastasi in transit e/o linfonodali. Gli accertamenti strumentali per i pazienti con melanoma sono necessari principalmente per l identificazione di malattia clinicamente occulta in grado di indirizzare la scelta terapeutica. Inoltre vi è la necessità di studiare in maniera uniforme i pazienti sia per eventuale inclusione in trials clinici sia per poter comparare in studi futuri le immagini nei pazienti a rischio di recidiva. L utilità di eseguire esami ematici e strumentali di routine per individuare eventuali metastasi asintomatiche è di scarsa validità in pazienti affetti da melanoma in stadio I-II, per i quali la biopsia del linfonodo sentinella è attualmente la tecnica stadiativa più accurata. Gli esami ematici di screening sono poco sensibili e gli esami strumentali sono spesso non specifici, con frequenti falsi positivi non correlati al melanoma [16-18]. L esecuzione routinaria di esami ematici e strumentali non sono raccomandati nello screening di pazienti in stadio clinico I-II e dovrebbero essere impiegati solamente per indagare specifici segni e sintomi. L utilità delle indagini strumentali (TC, Pet/TC, RM) è stata maggiormente considerata per quanto riguarda invece i pazienti affetti da melanoma in stadio III. Per i pazienti in stadio IV con metastasi a distanza, questa dovrebbe essere preferibilmente confermata mediante agoaspirato o con biopsia della lesione. Campioni di tessuto dovrebbero essere ottenuti durante la biopsia per eseguire un analisi genetica qualora si consideri utile attuare la terapia target o in caso di potenziale arruolamento in trials clinici riguardanti tali terapie. La TC toraco-addomino-pelvica con o senza esecuzione PET/TC dovrebbe essere considerata per poter meglio definire l estensione della malattia in stadio IV. Poiché i pazienti con melanoma metastatico hanno un alta incidenza di metastasi cerebrali la RM encefalica o la TC con mezzo di contrasto dovrebbero essere effettuate anche in caso di sintomatologia minima o in caso di sospetto di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o se il risultato di tali indagini possa influenzare la decisione terapeutica. Sebbene LDH non sia un marker sensibile per individuare la malattia metastatica è unanimemente riconosciuto il suo ruolo prognostico. È raccomandato determinare il livello di LDH al momento della diagnosi di stadio IV. Eventuali altri esami ematici sono lasciati alla descrizione del medico curante. Indicatore ITT 1 Proporzione di nuovi casi di melanoma invasivo 1mm sul totale dei casi incidenti Indicatore ITT 2 Proporzione di nuovi casi di melanoma in situ e invasivo 1mm sul totale dei casi in situ e invasivi con spessore noto Indicatore ITT 3 Proporzione e tasso di incidenza dei casi di melanoma invasivo per classi di spessore di Bresolw 223

16 6.4. Anatomia patologica Campionamento del tumore primitivo I frammenti da inviare al laboratorio di anatomia patologica devono essere posti in contenitori di dimensioni idonee per evitarne la distorsione, contenenti un adeguata quantità di fissativo formalina tamponata al 10% ed opportunamente contrassegnati con i dati del paziente. La quantità idonea di formalina è 20 volte il volume del frammento da fissare. Il tempo di fissazione medio è di 24 ore. L esame dopo inclusione in paraffina e colorazione con ematossilina-eosina è la procedura diagnostica standard. Biopsia escissionale È il tipo di biopsia più idoneo per la valutazione di una lesione melanocitica, che va escissa in toto con una rima di tessuto normale. Si ottiene in genere una losanga cutanea, che deve essere misurata nelle sue tre dimensioni (lunghezza, larghezza, spessore); deve essere misurata anche la lesione (lunghezza, larghezza) e annotata la sua distanza dal margine chirurgico più vicino. La lesione va sezionata ed inclusa nella sua totalità (inclusioni seriate). Biopsia escissionale della cicatrice Viene eseguita dopo la diagnosi istologica di melanoma per adeguare i margini di escissione. Se alla prima asportazione i margini erano risultati negativi, e macroscopicamente non si evidenziano lesioni pigmentate, è sufficiente un campionamento random della cicatrice (1 inclusione ogni 1-2 cm lineari). Se i margini erano risultati positivi, è opportuno eseguire inclusioni seriate Tecnica istopatologica L esame intraoperatorio al congelatore è generalmente sconsigliato per la diagnosi di tutte le lesioni melanocitiche cutanee. La citologia nella diagnosi di melanoma primitivo ha un ruolo del tutto secondario. Si possono ottenere preparati per apposizione in caso di melanomi ulcerati, centrifugati o thin-prep da liquido pleurico, peritoneale o cerebrospinale per la ricerca di cellule neoplastiche. L agoaspirato può essere utilizzato nel caso di presenza di masse metastatiche in organi raggiungibili dall ago. L istochimica può talora essere di ausilio alla diagnosi. La colorazione di Masson-Fontana può aiutare a identificare la melanina, la colorazione tricromica di Masson può aiutare la distinzione del derma papillare dal reticolare nella valutazione del livello di Clark. L immunoistochimica ha un ruolo importante nella diagnosi differenziale tra melanoma metastatico e metastasi da altri tumori (proteina S100, HMB45, MART-1, MiTF, ecc.). Questi anticorpi possono anche essere usati quale ausilio nell identificazione delle micrometastasi nel linfonodo sentinella. L HMB45 talora può aiutare nella diagnosi differenziale tra melanoma e nevo, ma sempre in subordine alla morfologia. Il Ki67 (Mib-1) può essere usato per valutare la attività proliferativa di una lesione. La proteina S100 può essere utile nello studio dei margini. L anticorpo fosfoistone-h3 (PHH3) può essere di ausilio nella identificazione dell area del tumore con maggiore indice mitotico, come fase preliminare alla conta delle mitosi/ mm 2 (che deve essere comunque effettuata su sezioni colorate con ematossilina ed eosina). Il CD31, CD34 e l anticorpo D240 possono essere utilizzati per aiutare nell identificazione di invasione vascolare ematica e/o linfatica Referto microscopico Tipo Istologico Per la classificazione istologica del melanoma si fa riferimento alla classificazione WHO 2006 che comprende i quattro tipi principali di melanoma: melanoma a diffusione superficiale, melanoma nodulare, lentigo maligna ed il melanoma acrale-lentigginoso. Esistono inoltre numerose varianti istopatologiche rare, tra le quali è opportuno ricordare il melanoma desmoplastico ed il melanoma nevoide. Spessore sec. Breslow Lo spessore secondo Breslow rappresenta il più importante parametro prognostico e viene misurato dallo strato granuloso o, se la lesione è ulcerata, dal fondo dell ulcerazione, fino al punto di massima infiltrazione. Ulcerazione La presenza di ulcerazione deve essere valutata al microscopio e viene definita dalla presenza delle seguenti caratteristiche: mancanza dell epidermide a tutto spessore compreso lo strato corneo evidenza di fenomeni reattivi (depositi di fibrina, neutrofili) iperplasia reattiva o assottigliamento dell epidermide adiacente, in assenza di trauma in anamnesi. Indice mitotico L indice mitotico deve essere espresso come numero di mitosi/mm 2 ed è valutato nella componente invasiva del melanoma a partire dalle zone con maggiore attività mitotica ( hot spot ) ed estendendo la conta ai campi adiacenti per un area complessiva di 1 mm 2. Se non sono presenti hot spot e le mitosi sono sparse random nella componente in fase di crescita verticale si sceglie un campo con una mitosi rappresentativa e si estende la conta ai campi adiacenti per un area complessiva di 1 mm 2. Livello di Clark I livelli di Clark sono definiti come segue: I. Il melanoma è confinato esclusivamente all epidermide II. Il melanoma infiltra, ma non riempie il derma papillare III. Il melanoma infiltra completamente ed espande il derma papillare IV. Il melanoma infiltra il derma reticolare V. Il melanoma infiltra il tessuto adiposo sottocutaneo 224

17 Tale parametro ha perso in questi ultimi anni rilevanza ai fini prognostici. Nel nuovo sistema di stadiazione dell AJCC 2010 infatti, il livello di Clark (IV e V) viene infatti solo utilizzato come criterio per la definizione della categoria T1b nei melanomi non ulcerati, qualora l indice mitotico non possa essere determinato. Fase di crescita Il melanoma durante la progressione tumorale evolve attraverso due fasi di crescita: radiale e verticale. La fase radiale è la fase non tumorigenica, caratterizzata dalla proliferazione di melanociti nell epidermide e/o nel derma papillare, senza formazione di nodulo tumorale. La fase di crescita verticale rappresenta la fase tumorigenica nella quale il melanoma acquisisce la capacità di metastatizzare ed è caratterizzata morfologicamente dalla presenza di un nodulo espansivo di dimensioni maggiori rispetto agli aggregati intraepidermici e/o dalla presenza di figure mitotiche nella componente invasiva. Infiltrato linfocitario (TIL) I TIL sono classificati in brisk, non-brisk ed absent. Nella risposta di tipo brisk, i linfociti permeano diffusamente la componente del melanoma in fase di crescita verticale o ne infiltrano l intera porzione inferiore. Nella risposta di tipo non brisk l infiltrato linfocitario infiltra solo focalmente il tumore. Una risposta TIL di tipo brisk si associa a prognosi favorevole. Regressione La regressione rappresenta un continuum di modificazioni dermiche comprendenti, in fase iniziale, la comparsa di un infiltrato linfoistioide e lo sviluppo di processi neoangiogenetici e, in fase più avanzata, la comparsa di melanofagi e l affermarsi di fenomeni di fibrosclerosi con obliterazione focale o diffusa della neoplasia. La presenza di regressione costituisce un parametro istologico ancora controverso. In numerosi studi la presenza di regressione diffusa (>75% della lesione) è risultata associata ad una prognosi sfavorevole, particolarmente nel melanoma sottile, mentre in altri più recenti che hanno utilizzato lo stato del linfonodo sentinella come indice indiretto di prognosi, non è stata confermata tale associazione. Tali risultati contrastanti possono essere in parte dovuti alla mancanza di standardizzazione nella definizione e nelle modalità di valutazione di tale parametro. Nel caso in cui gli estesi fenomeni di regressione siano associati ad una residua componente di melanoma intraepidermico il referto anatomo-patologico dovrebbe indicare esplicitamente con estesi fenomeni di regressione e residua componente di melanoma in situ poiché la terminologia melanoma in situ con fenomeni di regressione potrebbe non corrispondere al reale potenziale biologico della lesione. Invasione vascolare e perineurale La presenza di invasione angiolinfatica costituisce un parametro prognostico sfavorevole essendo correlata con il rischio di recidiva di malattia, sviluppo di metastasi in transit e ridotta sopravvivenza. L invasione perineurale si riscontra particolarmente in alcune varianti quali il melanoma desmoplastico/neurotropo e la sua presenza sembra correlare con un incrementato rischio di recidive locali. Microsatellitosi La microsatellitosi è definita come la presenza di nidi tumorali di diametro >0,05 mm localizzati nel derma reticolare e/o nel sottocute e distanti almeno 0,3 mm dalla massa principale della neoplasia. Diagnosi di lesioni melanocitarie ambigue Nella valutazione istopatologica di una proliferazione melanocitaria ambigua i parametri morfologici che vengono presi in considerazione a favore di una diagnosi di melanoma piuttosto che di nevo melanocitico sono numerosi e si diversificano tra loro nel contesto di specifiche diagnosi differenziali. Nel casi di maggiore complessità è opportuna la revisione collegiale interna dei preparati istopatologici seguita da eventuale richiesta di secondo parere esterno, preferibilmente in ambito regionale. Nei casi dubbi in supporto della diagnosi morfologica può essere indicato l utilizzo di indagini immunoistochimiche (tra le quali HMB-45, Ki-67, p16) ed ibridazione in situ fluorescente (FISH), la cui lettura richiede operatori esperti ed appropriate linee guida per l interpretazione. Sebbene la CGH offra sensibilità e specificità maggiore rispetto alla FISH nella diagnosi di melanoma, il suo utilizzo è attualmente confinato a laboratori specializzati [19]. Tab. 2 - Indicazioni per il referto istopatologico Il preparato istologico deve essere valutato da un anatomo-patologo con esperienza di lesioni melanocitarie. Il referto istologico deve contenere: Istotipo (*) Spessore di Breslow (mm); Ulcerazione (presente vs. assente); Numero di mitosi/mm 2 ; Fase di crescita (radiale vs. verticale) Livello di Clark; Reazione infiammatoria (TIL); Regressione; Invasione angiolinfatica; Microsatellitosi Presenza di componente nevica associata Stato dei margini laterali e profondo Stadiazione patologica Per lesioni istologicamente ambigue è indicata revisione collegiale interna seguita eventualmente dalla acquisizione di secondo parere esterno. Nei casi controversi valutare l utilizzo di indagini di ibridazione in situ fluorescente (FISH). (*) Nel caso di melanoma desmoplastico, specificare se si tratti di una forma pura o mista. Nel caso si tratti di un melanoma desmoplastico puro non è indicata la biopsia del linfonodo sentinella. 225

18 Allestimento del linfonodo sentinella L esame del linfonodo sentinella deve essere effettuato su materiale fissato in formalina e si sconsiglia nel modo più assoluto l esame estemporaneo al congelatore. Nel reperto macroscopico devono essere riportate le dimensioni nei due diametri del linfonodo/i, l eventuale presenza di colorante e di metastasi macroscopicamente evidenti. Poiché in base all attuale sistema di stadiazione, un SLN è considerato positivo in presenza di isolate cellule tumorali evidenziate anche solo con colorazioni immunoistochimiche per gli anticorpi anti-antigeni melanoma associati, si raccomanda di utilizzare un protocollo estensivo di campionamento, quale il protocollo dell EORTC Group [20,21]. Ogni linfonodo va diviso in due metà, attraverso l ilo e lungo l asse maggiore, fissato in formalina e successivamente incluso in paraffina. Se il linfonodo è di grandi dimensioni, si consiglia di includere le singole metà separatamente. Da ciascuna inclusione vengono tagliate 20 sezioni secondo il seguente schema: dopo le prime 3 sezioni (sezioni 1-3), vengono eseguite altre 6 sezioni ad un intervallo di 50 μm (sezioni 4-9); dopo successivi ulteriori intervalli di 50 μm vengono tagliate altre 3 triplette di sezioni (sezioni 10-12, 13-15, 16-18) ed infine 2 sezioni dopo ulteriore intervallo di 50 μm (sezioni 19-20). Le sezioni 1, 4, 10, 13, 16 e 19 vengono colorate con ematossilina-eosina; le sezioni 2, 5, 11, 14, 17 e 20 sono testate immunoistochimicamente (proteina S100); le rimanenti 8 sezioni sono tenute di riserva per ulteriori studi. Refertazione del linfonodo sentinella Nella refertazione devono essere riportati il numero di linfonodi sentinella esaminati, il numero di linfonodi positivi ed il risultato delle colorazioni immunoistochimiche. In caso di positività, si suggerisce di indicare nel referto [22-23]: i) il diametro massimo della metastasi (se ci sono più focolai, il diametro massimo di quello maggiore), ii) la sede (sottocapsulare, parenchimale o mista); iii) la presenza di estensione extracapsulare. È opportuno segnalare nel referto anche la presenza di agglomerati nevici. Linfadenectomia Il tessuto adiposo contenente i linfonodi deve essere dissecato accuratamente per isolare i linfonodi, che devono essere contati e inclusi. citotipo epitelioide e rotondocellulare. I melanomi associati ad esposizione solare cronica a livello della regione testa collo possono mostrare mutazioni di BRAF nel 5-30% dei casi, mutazioni di NRAS in circa 10-15% dei casi e mutazioni di c-kit nel 2-17% circa. Infine, nei melanomi in sede acrale e mucosale sono state dimostrate, sebbene con bassa frequenza (10-15%), mutazioni di c-kit. La valutazione dello stato mutazionale (B-RAF, c-kit) nei tessuti di melanoma è indicata per i pazienti con melanoma inoperabile o metastatico che possono beneficiare di terapie innovative molecolari attualmente disponibili all interno di protocolli sperimentali. In particolare, Vemurafenib è indicato in pazienti affetti da melanoma con mutazione V600. La mutazione V600E, che consiste nella sostituzione della valina con acido glutammico nel codone 600, rappresenta circa il 90% delle mutazioni di BRAF nel melanoma, la V600K ha una frequenza del 10% circa mentre altre mutazioni, quali la V600R e la V600D, risultano meno frequenti. Per le raccomandazioni e criticità tecniche (incluse le metodologie da utilizzare) relative alla determinazione dello stato mutazionale di BRAF si fa riferimento al documento recentemente elaborato dal gruppo lavoro AIOM SIAPEC-IAP ( Indicatore ITT 4 Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione dello spessore di Breslow nel referto Indicatore ITT 5 Proporzione dei casi di melanoma invasivo con indicazione dell indice mitotico nel referto Indicatore ITT 6 Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione della presenza di ulcerazione nel referto Indicatore ITT 7 Proporzione dei casi sottoposti a linfoadenectomia con numero dei linfonodi asportati segnalato nel referto Analisi mutazionali Studi recenti hanno dimostrato che i melanomi sono eterogenei da un punto di vista genetico-molecolare, con profili distinti in relazione alla sede anatomica ed alla esposizione solare [24-28]. I melanomi che insorgono a livello del tronco ed arti su cute esposta in maniera intermittente al sole mostrano mutazioni di BRAF (nel 45-50% dei casi), mutazioni di NRAS (nel 15-20% circa) mentre raramente risultano c-kit mutati (1%). I melanomi BRAF mutati si manifestano in età più giovanile (<55 anni) ed in pazienti con elevato numero di nevi melanocitici. Da un punto di vista istopatologico, i melanomi con genotipo BRAF mutato mostrano peculiari caratteristiche fenotipiche cito-architetturali quali marcata diffusione intraepidermica pagetoide, tendenza a formare teche, netta circoscrizione periferica, iperpigmentazione,

19 6.5. Stadiazione Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico Classificazione TNM Tumore primario (pt) ptx pt0 ptis pt1 pt2 Tumore primario non rilevabile Nessuna evidenza di di Tumore primario in situ di spessore 1,00 mm pt1a Senza ulcerazione e indice mitotico < 1mm 2 pt1b Con ulcerazione o indice mitotico 1mm 2 pt2a pt2b pt3 pt3a pt3b pt4 pt4a pt4b Linfonodi Regionali (N) Nx N0 N1 N2 di spessore 1, mm Senza ulcerazione Con ulcerazione di spessore ,0 mm Senza ulcerazione Con ulcerazione di spessore >4,0 mm Senza ulcerazione Con ulcerazione TNM Classification Malignant Tumors, 7 th ed., 2009 Linfonodi regionali non valutabili (es: precedentemente rimossi per altro motivo) Nessuna metastasi rilevata Metastasi in 1 linfonodo regionale N1a Micrometastasi (*) N1b Macrometastasi (**) N2a Micrometastasi (*) Metastasi in 2-3 linfonodi regionali N2b Macrometastasi (**) N3 Metastasi a distanza (M) M1a M1b M1c Metastasi in 4 o più linfonodi, o pacchetto linfonodale, o metastasi in transit/ satellite(i) con metastasi linfonodale(i) Nessuna evidenza rilevabile di metastasi a distanza Metastasi a livello cutaneo, sottocutaneo, o linfonodale extraregionale con valori normali di LDH sierico. Metastasi polmonari con valori normali di LDH sierico Metastasi viscerali in altri organi con valori normali di LDH sierico o qualsiasi metastasi con valori elevati di LDH sierico Stadiazione Clinica (*) Stadio 0 Tis N0 Stadio IA T1a N0 Stadio IB T1b T2a N0 N0 Stadio IIA Stadio IIB T2b T3a T3b T4a N0 N0 N0 N0 Stadio IIC T4b N0 Stadio III Qualsiasi T N1 Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1 (*) La stadiazione clinica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e la valutazione clinico/radiologico per la ricerca di metastasi. Per convenzione dovrebbe essere utilizzata dopo la completa rimozione del melanoma primitivo e la valutazione clinica di metastasi regionali e a distanza. Stadiazione Patologica (**) Stadio 0 Tis N0 Stadio IA T1a N0 Stadio IB T1b T2a N0 N0 Stadio IIA Stadio IIB T2b T3a T3b T4a N0 N0 N0 N0 Stadio IIC T4b N0 Stadio IIIA T(1-4)a N1a T(1-4)a N2a Stadio IIIB Stadio IIIC T(1-4)b T(1-4)b T(1-4)a T(1-4)a T(1-4)a T(1-4)b T(1-4)b T(1-4)b Qualsiasi T N1a N2a N1b N2b N2c N1b N2b N2c N3 Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1 227 (*) Le micrometastasi vengono diagnosticate dopo la biopsia del linfonodo sentinella e la linfoandenectomia totale (se eseguita). (**) Le macrometastasi sono definite come metastasi nodali clinicamente rilevabili confermate dalla linfoadenectomia terapeutica o come metastasi nodali che mostrano una macroscopica estensione extracapsulare. (**) La Stadiazione Patologica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e informazioni anatomo patologiche sullo stato dei linfonodi regionali dopo linfoadenectomia parziale o completa. Lo Stadio Patologico 0 e IA rappresentano delle eccezioni poiché non necessitano della valutazione anatomo patologica dei linfonodi.

20 6.6. Terapia chirurgica Margini di escissione Dopo la biopsia escissionale, il trattamento chirurgico del melanoma si completa con l ampliamento della escissione in base allo spessore istologico della lesione ed eventuale biopsia del linfonodo sentinella. Relativamente ai margini di escissione chirurgica, cinque trials randomizzati sono stati effettuati per confrontare diverse ampiezze di asportazione del melanoma primario [29]. Nel 1988 è stato pubblicato il primo trial randomizzato dalla World Health Organization (WHO) che confrontava melanomi di spessore 2 mm che venivano asportati a 1 o 3 cm dai margini [29-32]. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nell intervallo libero e nella sopravvivenza tra i due gruppi in studio. Altri due randomizzati hanno confrontato melanomi di spessore 2 mm asportati a 2 o 5 cm dai margini, non evidenziando differenze significative nel numero di recidive locali e sopravvivenza tra i due gruppi [29-32]. L Intergroup trial ha confrontato melanomi di spessore 1-4 mm asportati a 2 o 4 cm dai margini. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in studio relativamente a recidive locali, intervallo libero, sopravvivenza [29-32]. Infine, uno studio prospettico randomizzato effettuato in Gran Bretagna ha confrontato melanomi di spessore >2 mm asportati ad 1 o 3 cm dai margini [29-31]. Al gruppo di pazienti con melanoma asportato a 1 cm dai margini si associava un numero significativamente maggiore di recidive locali e di progressione regionale della malattia, mentre non vi erano differenze significative nella sopravvivenza. Pertanto, i risultati che emergono dagli studi randomizzati non permettono di individuare con certezza margini di escissione ottimali per tutti i melanomi. In particolare, non abbiamo indicazioni chiare relativamente all ampiezza ottimale di escissione di melanomi di spessore compreso tra 1 e 2 mm e per spessori maggiori di 4 mm, in quanto i diversi trials randomizzati confrontano melanomi di spessori diversi e utilizzano diversi margini di escissione. Sono state effettuate metanalisi degli studi randomizzati, in considerazione della possibilità che singoli trials possano avere un potere statistico non sufficiente per evidenziare differenze di sopravvivenza più piccole di quelle previste dal disegno dello studio, ma rilevanti dal punto di vista clinico. Nessuna di tali metanalisi ha evidenziato differenze di sopravvivenza globale (overall survival; OS) tra escissioni ampie (3-5 cm) rispetto ad escissioni strette (1-2 cm) [29-32]. Tuttavia, l ultima di tali metanalisi [32] evidenzia limiti metodologici e di comparazione tra i trials precedenti. In particolare, il confronto tra escissioni a margini stretti ed escissioni a margini ampi in tale studio evidenzia: a) un rischio aumentato di recidive loco-regionali (locoregional disease-free survival; LDFS); b) una differenza borderline nell intervallo libero (disease free survival; DFS), che diviene significativa se si analizzano separatamente i 2 trials randomizzati effettuati sui melanomi spessi (>2mm); un rischio aumentato nella mortalità specifica per malattia (disesase specific survival; DSS) nei 3 trials che riportano tale dato; differenze non significative nella sopravvivenza globale (OS). In definitiva, sulla base dei dati disponibili (Categoria 1) attualmente sono ritenute appropriate asportazioni con i seguenti margini di ampiezza dal melanoma primitivo (T2) [12-15,33,34]: 0,5 cm dai margini per melanomi in situ (particolare attenzione deve essere rivolta ai casi di lentigo maligna di ampie dimensioni a limiti sfumati, ove si possono rendere necessarie asportazioni più ampie e/o tecniche di valutazione intraoperatoria dei margini per raggiungere una exeresi completa); 1 cm dai margini per melanomi di spessore 1 mm; 1-2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 1,01 e 2 mm; 2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 2,01 e 4 mm; almeno 2 cm dai margini per melanomi di spessore >4 mm. È indicato estendere l exeresi fino alla fascia muscolare, che viene generalmente conservata, in quanto non vi sono differenze in termini di recidive locali o a distanza tra la rimozione o conservazione della stessa [15,34]. L ampiezza di escissione può essere ridotta in sedi particolari di insorgenza del melanoma, dove un exeresi allargata comporterebbe esiti invalidanti dal punto vista estetico e funzionale. L asportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita delle mani o dei piedi frequentemente necessita la disarticolazione della falange distale o metacarpofalangea [15,34]. Tab. 3 - Ampiezza di escissione del melanoma primario (1) Spessore del melanoma Margine di escissione In situ (2) 0,5 cm 1,0 mm 1 cm (Categoria 1) 1,01-2,0 mm 1-2cm (Categoria 1) 2,1-4mm 2 cm (Categoria 1) > 4,0 mm 2 cm (Categoria 1) (1) Le indicazioni sui margini di escissione sono basate sui margini clinici misurati al momento dell intervento chirurgico e non sui margini macroscopici ed istologici misurati dal patologo. L ampiezza dei margini di escissione può essere adattata in base alle caratteristiche anatomiche e funzionali. (2) Per poter ottenere margini istologici negativi negli ampi melanomi in situ, tipo lentigo maligna, possono essere necessari margini chirurgici di escissione > 0,5 cm; utile l esecuzione di esami intra-operatori. 228