Approccio bayesiano e classico all analisi ad interim negli studi clinici controllati

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1 Approccio bayesiano e classico all analisi ad interim negli studi clinici controllati Antonella Bodini anto@mi.imati.cnr.it CNR-IMATI, Milano 21 Giugno 2005 p. 1/30

2 Traccia breve introduzione il caso non sequenziale il caso sequenziale approccio classico approccio bayesiano } ICON3 21 Giugno 2005 p. 2/30

3 Introduzione Fase I Fase II Fase III Fase IV a carattere esplorativo studi pilota su pochi pazienti gran numero di pazienti tests dopo l approvazione 21 Giugno 2005 p. 3/30

4 Introduzione II durata pluriennale della sperimentazione arrivo sequenziale dei pazienti assegnazione randomizzata a 2 (o più) trattamenti (corrente/nuovo) risposta (endpoint ) continua o binaria dati censurati test di superiorità o di equivalenza 21 Giugno 2005 p. 4/30

5 Introduzione III Ragioni: Etiche Economiche Amministrative fedeltà alla pianificazione fedeltà al protocollo verifica delle ipotesi del disegno Nuove informazioni 21 Giugno 2005 p. 5/30

6 Cenni storici Wald (1947, USA) SPRT Barnard (1946, GB) Armitage (1954, 1958, 1975) Brass (1952, 1958) Shaw (1966) Pocock (1977) O Brien & Fleming (1979) Lan & DeMets (1983) 21 Giugno 2005 p. 6/30

7 Il caso non sequenziale X Ai N (µ A, σ 2 ), X Bi N (µ B, σ 2 ), i = 1,..., n osservazioni indipendenti H 0 : µ A = µ B vs H 1 : µ A µ B N Z = 1 n 2nσ 2 i=1 (X Ai X Bi ) ( (µ A µ B ) ) n/2σ 2 H0, 1 = N (0, 1) Z z 1 α/2 rifiuto H 0 si controlla l errore di I specie 21 Giugno 2005 p. 7/30

8 Il caso sequenziale Il monitoraggio continuo è impossibile! Monitoraggio sequenziale per gruppi: K = n.ro di analisi di monitoraggio all analisi k-ma: statistica Z k se Z k c k, per k < K allora si rifiuta H 0 si prosegue fino alla fase finale. c k : P H0 ( Z 1 c 1 o o Z K c K ) = α 21 Giugno 2005 p. 8/30

9 c k z 1 α/2 α = 0.05 K Pocock O B & F K/k K/k K/k K/k 21 Giugno 2005 p. 9/30

10 Il caso generale N oss., j ma analisi: (Z 1,..., Z K ) N K Z i Z i 1 K i.a., una ogni N/K oss. d(j) = jn/k dati X i N (θ, σ 2 ), σ 2 noto 1 Z j = d(j) d(j)σ 2 i=1 X i ind.; E(Z j ) = θ d(j)/σ 2, V ar(z j ) = 1; Corr(Z j1, Z j2 ) = d(j 1 )/d(j 2 ) 1 j 1 j 2 K. 21 Giugno 2005 p. 10/30

11 L analisi di sopravvivenza Osservazioni binarie θ = log λ, λ = hazard rate H 0 : θ = 0 vs H 1 : θ 0 Z j = S j / I j S j = d 1 (j) d(j) i=1 I j = d(j) i=1 n 0i (j) n 0i (j)+n 1i (j) n 0i (j) n 1i (j) [n 0i (j)+n 1i (j)] 2 d 1 (j) decessi nel gruppo di trattamento (t = 1) n ti (j) sopravvissuti nel gruppo t = 0, 1 21 Giugno 2005 p. 11/30

12 L analisi di sopravvivenza S j è la logrank score statistics I j informazione per θ θ 0 S j N (θi j, I j ) & n 1i (j) r n 0i (j) i I j d(j) r/(r + 1) 2 Harrington et al., 1982; Tsiatis, Giugno 2005 p. 12/30

13 ICON3 N = (tratt.) 0 (contr.) HR (λ) I j j d 1 (j) e 1 (j) d 0 (j) e 0 (j) (1) (2) (1) HR: SAS, by Istituto Mario Negri (2) r = 0.5; I j 2d(j)/9. 21 Giugno 2005 p. 13/30

14 ICON3, II Naive Pocock O B & F Z Non si termina mai in anticipo e si accetta θ = 0, equivalenza 21 Giugno 2005 p. 14/30

15 Intervalli di confidenza Tsiatis et al., 1984: Hp. gaussianità, r = 1. Viene determinata la densità della variabile (Z, τ), con τ tempo d arresto e Z statistica osservata all istante di arresto. Quindi, numericamente, si può ottenere l intervallo di confidenza esatto. 21 Giugno 2005 p. 15/30

16 ICON3, cont IC(95%) = (0.868, 1.281) 21 Giugno 2005 p. 16/30

17 RCI Repeated confidence interval approach Jennison & Turnbull, Un intervallo di confidenza ad ogni analisi intermedia {I 1,..., I K } sequenza di RCIs con livello 1 α se P θ (θ I j j = 1,..., K) = 1 α ottenuti invertendo un test sequenziale: I j = {θ : Z j θ I j ) < c j } 21 Giugno 2005 p. 17/30

18 ICON3, cont. O Brien & Fleming Non seq. 1 Pocock Giugno 2005 p. 18/30

19 Statistica bayesiana {f θ (x) : θ Θ} modello statistico estensione del modello: p(θ) densità di probabilità (prior) f(x, θ) = f θ (x)p(θ) Teorema di Bayes: f(θ x) f θ (x)p(θ) f(θ x 1,..., x n ) i f θ(x i )p(θ) distribuzione a posteriori 21 Giugno 2005 p. 19/30

20 Stat. bayesiana, II ˆθ = Θ θ p(θ x 1,..., x n )dθ mediana, quartili... I : p(θ I x 1,..., x n ) = 0.95, CrI(95%) pr. a posteriori di qualunque I Θ f(x n+1 x 1,..., x n ) = Θ f θ(x n+1 )p(θ x 1,..., x n )dθ distr. predittiva 21 Giugno 2005 p. 20/30

21 Interim analysis bayesiana Spiegelhalter & Freedman, 1988 Ad ogni interim analysis: S(j)/I j = Z(j)/ I j N ( ) θ, Ij 1 PRIOR : p 0 (θ) N (θ 0, τ 2 ) I j = r d(j)/(r + 1) 2 τ 2 = r n 0 /(r + 1) 2 PRIOR AD UNA VEROSIMIGLIANZA DA UN TRIAL IPOTETICO CON n 0 PAZIENTI E VALORE OSSERVATO DELLA DIFFERENZA PARI A θ 0 21 Giugno 2005 p. 21/30

22 i.a. bayesiana, II posterior p(θ s j ) N ( τ 2 θ 0 + s j τ 2 + I j, 1 τ 2 + I j ) ˆθ j = (r + 1)2 s j + r n 0 θ 0 r[n 0 + d(j)] CrI j = ˆθ ± (r + 1) z 1 α/2 r[n0 + d(j)] STOP: p(θ < 0 s j ) < ɛ o p(θ < 0 s j ) 1 ɛ 21 Giugno 2005 p. 22/30

23 Scelta della prior evidenza esterna al trial può variare durante il trial Alcune scelte naturali : N (θ 0, (r + 1) 2 /rn 0 ) θ 0 = 0, n 0 = 0 non informativa θ 0 = 0, n 0 : p 0 (θ > θ 1 ) 0.05 Scettica θ 0 = θ 1, n 0 come sopra. Entusiasta Altre possibilità. 21 Giugno 2005 p. 23/30

24 ICON3, cont. Inferenza per λ = exp(θ) prior analisi ˆλ CrI(95%) (0.742, 1.178) non informativa (0.714, 0.991) θ 0 = 0, n 0 = (0.775, 1.012) (0.856, 1.083) (0.788, 1.158) scettica (0.749, 1.007) θ 0 = 0, n 0 = (0.794, 1.019) (0.867, 1.080) (0.878, 1.288) entusiasta (0.799, 1.074) θ 0 = 0.344, n 0 = (0.831, 1.067) (0.898, 1.119) n 0 tale che p 0 (θ 1, + ) per θ 1 = log 1.41 θ 0 = θ 1 21 Giugno 2005 p. 24/30

25 ICON3, cont. prior Giugno 2005 p. 25/30

26 ICON3, cont. prior scettica: int. di equivalenza [ 0.142, 0.148] 21 Giugno 2005 p. 26/30

27 ICON3, cont. Probabilità a posteriori di miglioramento = 0.05, 0.10, prior j ˆθ P (θ > θ s j ) ( 0.03, 0.001, 0) non inform ( 0, 0, 0) θ 0 = 0, n 0 = ( 0, 0, 0) ( 0.001, 0, 0) ( 0.024, , 0) scettica ( 0, 0, 0) θ 0 = 0, n 0 = ( 0, 0, 0) ( 0.001, 0, 0) ( 0.19, 0.006, 0) entusiata ( 0.001, 0, 0) θ 0 = 0.344, n 0 = ( , 0, 0) ( 0.005, 0, 0) 21 Giugno 2005 p. 27/30

28 Commenti apprendimento dall esperienza incorporare informazioni diverse strumenti aggiuntivi di valutazione valutazioni di probabilità per θ range di punti di vista da considerare elicitazione della prior distribuzione predittiva 21 Giugno 2005 p. 28/30

29 Bibliografia essenziale FAYERS P.M., ASHBY D. AND PARMAR, M.K.B. (1997). Tutorial in Biostatistics. Bayesian Data Monitoring in Clinical Trials. Statist. Med. 16, JENNISON C. AND TURNBULL B.W. (1990). Statistical approaches to Interim monitoring of medical trials: a review and commentary. Statist. Sc. 5, JENNISON C. AND TURNBULL B.W. (2000). Group Sequential Methods with Aplications to Clinical Trials Chapmann & Hall/CRC. Boca Raton. SPIEGELHALTER D.J., FREEDMAN L.S. AND PARMAR, M.K.B (1994). Bayesian approaches to randomized trials (with discussion). J. Roy. Statist. Soc. A. 157, Giugno 2005 p. 29/30

30 Ricerca html Approfondire, con l analisi di dati reali ma anche tramite simulazioni, il contributo dell approccio bayesiano all interim analisys. 21 Giugno 2005 p. 30/30

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