DISEGNO DI UN PROTOCOLLO DI RICERCA CLINICA: GRIGLIA DI AUTOVALUTAZIONE

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1 LA SPERIMENTAZIONE CLINICA NELL AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA DI PADOVA Simposio DISEGNO DI UN PROTOCOLLO DI RICERCA CLINICA: GRIGLIA DI AUTOVALUTAZIONE Francesco Grigoletto Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica Padova, 18 febbraio 2005

2 Bad statistics is bad ethics n Non è etico condurre ricerca mal pianificata o mal eseguita n La ricerca deve soddisfare predefiniti standard scientifici garantiti da un Comitato Etico n Frequenti caratteristiche che identificano studi di bassa qualità: Disegno incoerente rispetto agli obiettivi Presenza di distorsioni (nella selezione dei soggetti, nella definizione dei trattamenti di confronto, nella valutazione della risposta sperimentale, nella individuazione degli insiemi di soggetti da sottoporre ad analisi, ecc.) Pochi soggetti Nessuna pubblicazione dei risultati

3 GRIGLIA PER LA VALUTAZIONE DI UN PROTOCOLLO DI STUDIO Check list di (auto)valutazione Tutte le voci devono avere una risposta con Sì, No oppure Non pertinente Un protocollo è approvabile se non viene riportato alcun No

4 Sezione del protocollo Titolo Il titolo contiene indicazione di: Descrizione Sì No NP obiettivo tipo di studio disegno trattamento sperimentale trattamento di confronto popolazione indagata Struttura organizzativa dello studio Introduzione e razionale Vengono indicati i responsabili dello studio secondo le diverse funzioni Viene indicato lo sponsor Vengono elencati i centri partecipanti e i relativi responsabili Vengono indicati i responsabili operativi dei centri partecipanti Vengono specificati: presupposti scientifici (diagnosi, caratteristiche della popolazione indagata, studi precedenti sul farmaco sperimentale, ecc.) razionale e quesito scientifico plausibilità e rilevanza clinica del quesito eventi avversi attesi giustificati dai benefici attesi puntuali riferimenti bibliografici Obiettivi Sono definiti in termini precisi, sintetici e con riferimento ad una definita variabile di risposta sperimentale

5 SEZIONI DELLA GRIGLIA 1. Titolo 2. Struttura organizzativa dello studio 3. Introduzione e razionale 4. Obiettivi 5. Disegno 6. Criteri di selezione dei pazienti 7. Dimensione del campione 8. Analisi statistica di efficacia e sicurezza 9. Consenso informato 10. Scheda raccolta dati 11. Finanziamenti e assicurazione 12. Aspetti formali

6 1. TITOLO Il titolo contiene indicazione di: obiettivo Sì No NP tipo di studio disegno trattamento sperimentale trattamento di confronto popolazione indagata 1

7 Studio osservazionale ESEMPI DI TITOLI Studio osservazionale, prospettico, della durata di tre anni, per valutare l incidenza di P in una popolazione di soggetti anziani. Studio sperimentale Studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, per valutare la superiorità di D1 in capsule in confronto a D2 in compresse, nel trattamento della patologia P di grado da moderato a grave.

8 2. STRUTTURA ORGANIZZATIVA DELLO STUDIO Vengono indicati i responsabili dello studio secondo le diverse funzioni Viene indicato lo sponsor Vengono elencati i centri partecipanti e i relativi responsabili Vengono indicati i responsabili operativi dei centri partecipanti 2

9 3. INTRODUZIONE E RAZIONALE Vengono specificati: presupposti scientifici (diagnosi, caratteristiche della popolazione indagata, studi precedenti sul farmaco sperimentale, ecc.) razionale e quesito scientifico plausibilità e rilevanza clinica del quesito eventi avversi attesi giustificati dai benefici attesi puntuali riferimenti bibliografici 3

10 4. OBIETTIVI Sono definiti in termini precisi, sintetici e con riferimento ad una definita variabile di risposta sperimentale Le ipotesi sono espresse in termini di risposta sperimentale con riferimenti quantitativi In presenza di più obiettivi, è possibile distinguere tra primari(o) e secondari(o) Sono in numero limitato così da poter essere raggiunti C è coerenza tra più obiettivi 4

11 ESEMPI DI OBIETTIVI Studio sperimentale 1 (superiorità) Verificare se il trattamento D1 migliora di almeno il 20% la sopravvivenza ad un anno conseguibile con il trattamento D2 in pazienti affetti dalla patologia investigata. Studio sperimentale 2 (non inferiorità) Verificare se il trattamento D1 è almeno equivalente (non inferiore) al trattamento D2 nel migliorare la sopravvivenza ad un anno in pazienti affetti dalla patologia investigata. La non inferiorità è accettata quando la differenza tra le proporzioni di sopravviventi dei gruppi trattati con D1 e D2 supera -5%.

12 DEFINIZIONI STUDIO OSSERVAZIONALE: il ricercatore può osservare soggetti trattati oppure non trattati, ma la somministrazione del trattamento è indipendente dalla esecuzione dello studio, ossia ogni soggetto riceverebbe un determinato trattamento anche se non fosse incluso nello studio STUDIO SPERIMENTALE: il ricercatore agisce sulla variabile indipendente (trattamento) ed è interessato a verificare ipotesi sul corrispondente comportamento della variabile dipendente (effetto) questo tipo di modello consente di verificare ipotesi predittive sulla relazione causa-effetto tra le variabili

13 FASI DEGLI STUDI SPERIMENTALI (1) Gli studi clinici sperimentali possono essere suddivisi, sulla base degli obiettivi e del disegno, in studi di: n Fase I - finalizzati alla produzione di informazioni preliminari sull azione chimica e sulla sicurezza (assenza di effetti avversi) di un farmaco. Spesso sono eseguiti su piccoli numeri di volontari sani. n Fase II - il cui scopo è produrre informazioni sull efficacia del trattamento nonché informazioni supplementari sulla sua sicurezza. Generalmente sono svolti su soggetti ammalati e individuano i trattamenti su cui procedere con ricerche più approfondite.

14 FASI DEGLI STUDI SPERIMENTALI (2) n Fase III - finalizzati alla produzione di informazioni definitive sui dosaggi, l efficacia e la sicurezza di un trattamento. In questi studi il disegno prevede il trattamento controllato e l assegnazione randomizzata. Il superamento delle fasi I, II e III, con risultati congruenti con l ipotesi di efficacia e sicurezza del farmaco, porta alla sua commercializzazione. n Fase IV - il cui scopo è produrre informazioni su efficacia e sicurezza a lungo termine del trattamento, dopo la sua commercializzazione.

15 5. DISEGNO (1) Vengono specificati: tipo di studio (osservazionale/sperimentale, fase) tipo di confronto (superiorità, non-inferiorità, equivalenza) ricorso alla randomizzazione criteri utilizzati per la randomizzazione (metodo, blocchi, stratificazione) 5

16 Viene specificato: 5. DISEGNO (2) se è stato utilizzato il maggior grado di mascheramento possibile quando lo studio è in aperto, se sono stati adottati provvedimenti per una valutazione non distorta della risposta sperimentale (ad es., valutatore indipendente) se l uso del placebo è giustificato (assenza di una adeguata terapia standard) schemi e tempi di somministrazione del trattamento se il dosaggio del farmaco di confronto è quello usualmente utilizzato 6

17 Giustificazione del placebo ESEMPI Il placebo sarà il trattamento per il gruppo di controllo poiché non esiste nel mercato interno alcun farmaco che possa essere usato nella terapia investigata (vedi Razionale ) Schema di trattamento Gruppi di trattamento Farmaco A: 100 mg od Farmaco A: 100 mg bid Farmaco B: 200 mg od Somministrazione 1 cp di A 100 mg al mattino 1 cp di B placebo 200 mg al mattino 1 cp di A placebo 100 mg alla sera 1 cp di A 100 mg al mattino 1 cp di B placebo 200 mg al mattino 1 cp di A 100 mg alla sera 1 cp di A placebo 100 mg al mattino 1 cp di B 200 mg al mattino 1 cp di A placebo 100 mg alla sera

18 Viene specificato: 5. DISEGNO (3) trattamenti concomitanti ammessi procedura da seguire in caso di apertura di un codice paziente durata attesa del reclutamento tasso atteso di reclutamento tempi di osservazione (follow-up) 7

19 Viene specificato: 5. DISEGNO (4) procedure di rilevazione delle misure di efficacia e sicurezza monitoraggio dello studio flow chart dello studio il disegno è coerente ed appropriato per gli obiettivi dichiarati (ad es., dimostrazione di efficacia, confronto di superiorità o non inferiorità, ecc.) 8

20 SELEZIONE DEI PAZIENTI n Criteri di inclusione: servono ad individuare la popolazione sotto studio, definendone le caratteristiche in particolare per quanto riguarda la patologia di interesse n Criteri di esclusione: mirano ad eliminare variabili di disturbo (estremi di gravità della patologia, inattendibilità del paziente, ecc.) e a proteggere alcune categorie di pazienti (persone in età fertile, incapaci, bambini, prigionieri, ecc.)

21 6. CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI I criteri di inclusione definiscono compiutamente la popolazione sotto studio (età, sesso, criteri di diagnosi, esplicitazione del consenso informato, ecc.) I criteri di esclusione indicano chiaramente le categorie protette (trattamenti concomitanti, comorbidità, pazienti minori, in età fertile, in gravidanza, incapaci, ecc.) Si specificano le strutture dove si effettua il reclutamento 9

22 NUMEROSITÀ CAMPIONARIA Fare il calcolo della numerosità campionaria scoraggia l effettuazione di piccoli trial inconcludenti Non è etico mettere i pazienti a rischio senza la prospettiva di raggiungere l obiettivo dello studio Se il numero di pazienti necessario risulta essere alto, si possono modificare i piani di ricerca: più centri follow-up più lunghi

23 Potenza del test per il confronto di due medie in funzione della numerosità campionaria, per tre diversi valori dell effetto di trattamento standardizzato (=5%) Potenza = Numerosità per gruppo di trattamento

24 STUDI SOTTO-DIMENSIONATI Rappresentano uno spreco di risorse Espongono inutilmente i pazienti al rischio della sperimentazione Possono non portare alla significatività statistica anche in presenza di differenze clinicamente rilevanti (bassa potenza)

25 STUDI SOVRA-DIMENSIONATI Rappresentano uno spreco di risorse Espongono al rischio della sperimentazione un numero eccessivo di pazienti Possono portare alla significatività statistica anche in presenza di differenze clinicamente irrilevanti

26 SIGNIFICATIVITÀ CLINICA VS SIGNIFICATIVITÀ STATISTICA Con grandi campioni, piccole differenze senza alcuna importanza clinica possono risultare statisticamente significative I risultati della ricerca medica vanno sempre giudicati secondo la loro importanza clinica e non solo secondo la loro significatività statistica

27 7. DIMENSIONE DEL CAMPIONE (1) Vi è indicazione del calcolo da cui deriva la numerosità campionaria, con riferimento alla tecnica statistica con cui si analizzeranno i dati, e con specificazione di: risposta sperimentale effetto minimo del trattamento che si vuole evidenziare come clinicamente importante effetto di trattamento ritenuto clinicamente irrilevante (negli studi di equivalenza o noninferiorità) 10

28 7. DIMENSIONE DEL CAMPIONE (2) variabilità della risposta (oppure proporzione di rispondenti nel gruppo di controllo in caso di risposta binaria) ipotesi nulla ed ipotesi alternativa misura dell errore di I tipo (ad es., =5%) potenza desiderata (ad es., 1-=80%) grado di fiducia (ad es., 1-=95%) tasso atteso di usciti dallo studio 11

29 8. ANALISI STATISTICA (1) Descritta in coerenza con gli obiettivi e il disegno dello studio È definito l insieme campionario su cui verrà effettuata l analisi (intention-to-treat, per protocol, ecc.) Le analisi intermedie sono specificate assieme alle regole di interruzione dello studio e all aggiustamento della misura di errore Le analisi su sottogruppi considerano l aggiustamento della misura Le analisi su risposte diverse (o su tempi diversi) considerano l aggiustamento della misura 12

30 8. ANALISI STATISTICA (2) È prevista la stima dell effetto di trattamento mediante intervallo di confidenza Viene riportata la definizione degli eventi avversi attesi Vengono specificati metodi e tempi di rilevazione degli eventi avversi sia attesi che inattesi Vengono riportate le regole per l eventuale interruzione del trattamento e apertura del codice 13

31 9. CONSENSO INFORMATO (1) Le modalità previste per invitare il paziente a partecipare allo studio possono garantire un valido consenso informato È prevista una scheda di informazione per il medico curante Viene riportata la definizione degli eventi avversi attesi È espressamente previsto che si dia un tempo adeguato per valutare da parte del paziente se partecipare o no allo studio Le informazioni fornite nella scheda di consenso sono espresse in termini accessibili 14

32 9. CONSENSO INFORMATO (2) Viene indicato il nome (con relativi riferimenti telefonici) di un medico cui il paziente si potrà sempre riferire per chiarimenti Le informazioni contenute nella scheda per il paziente riguardano: obiettivi dello studio benefici attesi per il paziente e/o per altri soggetti rischi e disagi a breve e lungo termine che si possono ragionevolmente prevedere disegno dello studio con l indicazione dell eventuale trattamento di confronto o placebo cure alternative disponibili 15

33 9. CONSENSO INFORMATO (3) impegni assunti dal paziente in termini di visite per il follow-up durata prevista della partecipazione allo studio modalità relative alla riservatezza dei dati procedure di risarcimento in caso di danni derivanti dalla partecipazione allo studio Sono definite le condizioni per giustificare eticamente il coinvolgimento nello studio di soggetti non in grado di consentire È accertato che lo studio non può essere altrettanto validamente condotto su persone capaci di consentire 16

34 10. ALTRI ASPETTI Viene allegata la scheda raccolta dati (Case Report Form) Vengono specificati i finanziamenti necessari per la copertura delle spese relative al completamento dello studio Viene indicata una copertura assicurativa adeguata È inserito l indice del protocollo con riferimento al numero della pagina È inclusa la bibliografia citata nel testo 17

35 F. Grigoletto, A. C. Frigo, C. Viafora Griglia per la valutazione di un protocollo di studio Pubblicata in: Comitati Etici per la Sperimentazione Clinica: Teoria e Pratica (2005). A cura di: F. De Lazzari, F. Grigoletto, C. Viafora. Fondazione Lanza Gregoriana Editrice.

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39 BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Senn, SJ (2002) Statistical Issues in Drug Development, John Wiley & Sons, Chichester. Friedman, LM, Furberg, CD and DeMets DL (1998) Fundamentals of Clinical Trials, Springer-Verlag New York, Inc., New York. Meinert, CL and Tonascia S (1986) Clinical Trials: Design, Conduct and Analysis, Oxford University Press, New York. Pocock, SJ (1983) Clinical trials: a practical approach, John Wiley & Sons, Chichester.