L analisi della situazione in breve. Resistenza dei batteri agli antibiotici nei settori della medicina, della veterinaria e delle derrate alimentari

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1 L analisi della situazione in breve Resistenza dei batteri agli antibiotici nei settori della medicina, della veterinaria e delle derrate alimentari redatto dal Gruppo di coordinamento per i microrganismi resistenti agli antibiotici, costituito da rappresentanti dell Ufficio federale della sanità pubblica (direzione), dell Ufficio federale di veterinaria, dell Ufficio federale dell agricoltura, della Stazione federale di ricerche lattiere, Liebefeld, della Stazione federale di ricerche per la produzione animale, Posieux, dell Unione svizzera dei contadini, dell Istituto Cantonale Batteriosierologico di Lugano, dell Università di Berna, dell Università di Zurigo e del Politecnico federale (PFZ) di Zurigo Diffusione: Ufficio federale della sanità pubblica Serbizio di informatione 3003 Berna

2 Contenuto Situazione iniziale Quadro della situazione mondiale e nazionale in tema di resistenza agli antibiotici Situazione nel settore Derrate alimentari e tecnologia Situazione nel settore Veterinaria Situazione nel settore Medicina Proposta per un progetto nazionale di ricerca Considerazioni complessive: fatti, lacune conoscitive, necessità di ricerca e provvedimenti Riepilogo antibiotici_in breve Versione Pagina 2 di 28

3 Situazione iniziale La scoperta degli antibiotici ha significato un enorme progresso nel campo della medicina. Già però poco tempo dopo l inizio dell utilizzo a livello clinico di questi principi attivi si andò diffondendo una certa disillusione. Si capì infatti che i batteri possono essere resistenti agli antibiotici. Nel 1944, l anno in cui si fece uso per la prima volta della penicillina, quasi tutti i ceppi dello Staphylococcus aureus erano sensibili al nuovo medicamento. Per contro, nel 1950 solo il 30% degli isolati clinici di questo agente eziologico di processi infettivi reagivano alla penicillina, e attualmente il relativo valore si è ulteriormente ridotto al 15%. Nel corso del tempo i batteri hanno sviluppato anche delle resistenze multiple. Così, ad esempio, sono noti agenti patogeni gram-negativi in grado di resistere a 15 principi attivi. Fortunatamente questo tipo di resistenze multiple sono limitate per lo più a ceppi di un tipo di batteri presenti a livello locale. Poiché gli antibiotici sono importantissimi strumenti della moderna medicina, al fenomeno della resistenza dei batteri viene dedicata una grande attenzione da parte del mondo scientifico. Sono perciò particolarmente numerosi i lavori pubblicati negli ultimi decenni sui meccanismi, la trasmissione e la diffusione delle resistenze dei batteri agli antibiotici. Da un pezzo sono inoltre note, e riprodotte in molti libri di testo classici di microbiologia medica, anche le misure per limitare l insorgenza e la propagazione delle resistenze. Permane però il fondato dubbio sul fatto che queste misure di prevenzione vengano coerentemente ed effettivamente messe in pratica. L intenso lavoro di ricerca condotto sulla resistenza agli antibiotici non è stato finora percepito dall opinione pubblica o lo è stato solo in misura alquanto ridotta. Questa situazione è cambiata da quando i mezzi d informazione e comunicazione hanno iniziato a trattare il tema della resistenza agli antibiotici e dei problemi ad essa connessi. A questo riguardo, a fine 1997 venne avviata una massiccia campagna d informazione in cui venne evidenziato che erano in particolare le derrate alimentari a costituire una fonte di pericolo per la diffusione dei batteri resistenti. A questa operazione venne purtroppo data una patina di sensazionalismo senza fare sufficiente riferimento alle complesse interrelazioni antibiotici_in breve Versione Pagina 3 di 28

4 esistenti. Si poteva così ad esempio leggere sul Blick del 24 ottobre 1997 che il consumo di formaggio Appenzeller avrebbe potuto condurre in futuro alla impossibilità di trattare le polmoniti per via terapeutica. Non è affatto chiaro su cosa si basi una tale dichiarazione. I più importanti agenti patogeni della polmonite dell uomo non hanno infatti il loro habitat né nell intestino né nel formaggio e sebbene la penicillina sia impiegata da oltre 50 anni, in Svizzera, per il momento, questo antibiotico continua a dimostrarsi particolarmente efficace contro gli pneumococchi (1,1% di ceppi resistenti e 6% di ceppi con sensibilità ridotta). Le autorità sanitarie hanno constatato che il resoconto indifferenziato aveva suscitato timori tra i lettori e aveva generato anche la convinzione che la resistenza dei batteri agli antibiotici fosse un fenomeno completamente nuovo. Era evidente quindi la necessità di dare informazioni obiettive e complete. In considerazione di questo stato di cose, l UFSP ha convocato un gruppo d esperti formato da rappresentanti di diversi uffici federali, di istituti di ricerca, di università e dell Unione dei contadini. In questo forum sono state in primo luogo discusse questioni aventi carattere di particolare urgenza, a cui dare risposta. Tra l altro è stata ribadita la posizione assunta dall UFSP circa il fatto che dai batteri resistenti agli antibiotici presenti nelle derrate alimentari non deriva alcun pericolo diretto per i consumatori e che non esiste alcun bisogno d intervento urgente. È stata però anche sottolineata l importanza della resistenza dei batteri agli antibiotici ed è stato deciso di far luce completa su questa tematica per quanto riguarda la Svizzera. Questo compito è stato affidato a tre gruppi di lavoro nei campi Medicina, Veterinaria e Tecnologia e derrate alimentari. L attività di questi gruppi d esperti è stata coordinata e seguita da un team centrale così composto: Dr. C. Steffen, Direttore della FAM (Presidenza fino al giugno 1998), Dr. U. Klemm, Vice-direttore UFSP (Presidenza dal giugno 1998), Dr. P. Heimann, UFSP (Protocollo), Dr. A. Baumgartner, UFSA, Prof. Dr. Morel, Vicedirettore UFAG, Dr.ssa A.-F. Piguet, Vicedirettrice UFV, Prof. Dr. J.-C. Piffaretti, ICB Lugano, Dr. P.-A. Raeber, Capo divisione UFSP, Dr. H. Schwab, Capo divisione UFSP. A fine 1998, i singoli gruppi di lavoro avevano concluso i loro accertamenti e i lavori di laboratorio e formulato le loro considerazioni per iscritto, permettendo così l allestimento della presente relazione. Un risulta un quadro antibiotici_in breve Versione Pagina 4 di 28

5 della situazione globale della resistenza e, in particolare, di quella in Svizzera. Si fa anche luce, in modo molto esauriente, sulla problematica degli enterococchi resistenti alla vancomicina nelle derrate alimentari. Sulla base dei dati raccolti è stato possibile mettere in evidenza dove, in Svizzera, vi sia necessità di intervenire, a scopo preventivo, e di colmare le lacune nel campo della ricerca nel campo della resistenza agli antibiotici. antibiotici_in breve Versione Pagina 5 di 28

6 Quadro della situazione mondiale e nazionale in tema di resistenza agli antibiotici Fin da quando si è iniziato l impiego degli antibiotici nella medicina si è dovuto constatare che ogni volta, dopo pochi anni dall introduzione di una nuova classe di sostanze, comparivano dei germi che avevano sviluppato resistenze tali da rendere inefficace un trattamento. La crescita osservata in questi casi dei ceppi resistenti è una conseguenza della pressione selettiva esercitata dagli antibiotici sui batteri, in misura notevolissima nell ambiente ospedaliero. Il problema maggiore deriva dai germi multiresistenti. L aumento delle resistenze e il fatto che sono state sviluppate meno sostanze antibiotiche nuove e che vi è stata una diminuzione dell evoluzione di sostanze già esistenti costituiscono un serio problema. Nei paesi più sviluppati si osservano in genere percentuali più basse di ceppi resistenti rispetto a quanto si registra nei paesi meno evoluti. All interno dell Europa, la percentuale dei ceppi multiresistenti dello Staphylococcus aureus è più elevata nel sud del continente che nel nord. Molti studi hanno dimostrato che l uso di antibiotici nella medicina è il più importante fattore di rischio per lo sviluppo delle resistenze. Nella maggior parte degli agenti patogeni si può constatare uno stretto rapporto dose-effetto. Le grandi differenze nella sensibilità alla penicillina degli pneumococchi (Streptococcus pneumoniae) tra i diversi paesi europei sono in stretta correlazione con il rispettivo consumo di antibiotici, ma anche con la compliance del trattamento. Nel confronto globale, la situazione in Svizzera per quanto riguarda le resistenze agli antibiotici è relativamente favorevole. La percentuale dello S. aureus multiresistente e degli pneumococchi resistenti è tra le più basse osservate in Europa. Per altri importanti agenti patogeni, che presentano in parte una maggiore situazione di resistenza, vi è da osservare che questi agenti patogeni sono stati, nella maggior parte dei casi, contratti nel corso di viaggi al di fuori dell Europa (soprattutto Salmonella spp., Campylobacter spp., Shigella spp., antibiotici_in breve Versione Pagina 6 di 28

7 gonococchi). In Svizzera, il problema oggi sicuramente più inquietante al di fuori del contesto ospedaliero è la decrescente sensibilità di diversi tipi di batteri ai fluorochinoloni poiché questi sono considerati medicamenti di prima scelta per diverse malattie. Anche l uso di antibiotici nell allevamento di bestiame da reddito (a scopi terapeutici, profilattici, come promotori di crescita) porta alla selezione di batteri resistenti, venendo in parte utilizzate le stesse classi di sostanze (glicopeptidi, fluorochinoloni) adottate per la medicina. Con ciò viene senza dubbio influenzato ciò che accade in tema di resistenza nella medicina. Appare sempre più evidente che il drammatico aumento dei germi resistenti osservato in molti paesi è stato in parte causato da un uso non appropriato degli antibiotici. La via migliore per ridurre la pressione selettiva sui batteri da parte degli antibiotici è la riduzione del loro impiego (nel settore veterinario, una misura in questa direzione è stato il divieto dell uso degli stimolatori di crescita antimicrobici). Soprattutto nella pratica delle prescrizioni possono essere conseguiti dei miglioramenti. La diffusione di agenti patogeni nosocomiali può essere ostacolata prima di tutto adottando opportuni provvedimenti nel campo dell igiene. Oltre a queste misure immediate, è necessario dare risposta a diversi interrogativi ancora aperti relativi agli accertamenti dei rischi. Questo permetterà, eventualmente, di introdurre nuove misure volte a far uso degli antibiotici in modo più mirato. antibiotici_in breve Versione Pagina 7 di 28

8 Situazione nel settore Derrate alimentari e tecnologia Fatti Grazie all introduzione nell industria alimentare, a partire dal 1995, di sistemi obbligatori per garantire l adozione di una buona pratica di fabbricazione e la sicurezza delle derrate alimentari, si è potuto notare una crescente riduzione della presenza di batteri resistenti nei generi alimentari. Per le derrate alimentari prodotte in sistemi sfusi (ad esempio formaggi), la pastorizzazione non è un mezzo sicuro per eliminare gli enterococchi. Gli enterococchi resistenti alla vancomicina sono presenti molto raramente nelle derrate alimentari pronte per il consumo (<1%). L aumento di questi ceppi batterici nella medicina sembra non essere riconducibile al consumo di generi alimentari. Il latte in commercio contenente antibiotici non rappresenta un problema in Svizzera. Nel 1997, solo lo 0,04% degli oltre campioni analizzati ha e- videnziato una reazione positiva al test dell inibitore. Per gli agenti patogeni della mastite dei bovini, la situazione delle resistenze non è peggiorata nel periodo Per quanto concerne gli stafilococchi si è perfino constatata una diminuzione sul fronte della resistenza alla penicillina. Colture starter della FAM e di analoghi distributori internazionali sono sotto controllo per quanto riguarda la resistenza agli antibiotici e non presentano alcun problema. Sono disponibili soluzioni tecnologiche per la riduzione del contenuto di enterococchi nei formaggi a pasta dura. I geni indicatori della resistenza all ampicillina nelle piante commestibili modificate geneticamente non hanno alcuna importanza per quanto riguarda la diffusione della resistenza. Klebsielle e ceppi di E. coli provenienti da derrate alimentari pronte al consumo sono spesso decisamente meno resistenti di isolati clinici delle stesse specie di batteri. antibiotici_in breve Versione Pagina 8 di 28

9 Altri lavori e necessità d intervenire L importanza delle derrate alimentari per la trasmissione all uomo di una resistenza agli antibiotici è da approfondire ulteriormente e da quantificare. Lo screening delle derrate alimentari pronte al consumo per quanto riguarda la resistenza degli enterococchi alla vancomicina dovrebbe essere continuato per poter fare affermazioni di probabilità ancora più attendibili. Dovrebbe essere stabilito un monitoraggio delle derrate alimentari per accertare la presenza di geni indicatori resistenti. In futuro dovrà essere richiesta ai fabbricanti di prodotti probiotici la prova che gli organismi attivi non abbiano resistenze che non siano di natura intrinseca. L impiego del Natamycin per il trattamento superficiale del formaggio deve essere meglio chiarito alla luce della problematica delle resistenze. Considerazioni finali Le derrate alimentari pronte al consumo possono contenere, come flora batterica, germi necessari ai procedimenti tecnologici (colture starter, probiotici), batteri saprofiti provenienti dall ambiente e agenti patogeni. La presenza di questi ultimi significa un pericolo diretto per la salute dell uomo. Il pericolo viene ulteriormente aumentato quando gli agenti patogeni presentano delle multiresistenze (ad es. Salmonella typhimurium DT104). Per delimitare i rischi derivanti da questi agenti patogeni si fa ricorso ai sistemi di sicurezza per i generi alimentari che i fabbricanti di derrate alimentari sono tenuti per legge ad adottare (Hazard Analysis Critical Control Point-System). Tra i germi saprofiti trovati nelle derrate alimentari, alcuni di essi, come ad esempio gli enterococchi, l E. coli e le Klebsielle, possono provocare malattie nell uomo (ad es. infezioni urogenitali). La presenza nelle derrate alimentari dei batteri citati non è però pericolosa dal momento che essi sono già presenti in gran numero nell intestino dell uomo e degli animali. Alcune analisi indicano inoltre che, ad esempio, enterococchi con resistenza alla vancomicina trasmissibile, ritenuti particolarmente pericolosi, sono presenti solo molto raramente nelle derrate alimentari pronte al consumo, tra cui anche i formaggi. È comunque giustificato chiedersi quale sia il contributo dato dai generi alimentari alla diffusione di geni resistenti in natura. A causa della complessità dell ecologia della resistenza (N.d.T. dello studio cioè delle funzioni di relazione tra l uomo, gli organismi ve- antibiotici_in breve Versione Pagina 9 di 28

10 getali e animali e l ambiente in cui vivono per quanto attiene alla resistenza), sarà quasi impossibile dare una risposta conclusiva a questo interrogativo. Si deve tuttavia presumere che le derrate alimentari pronte al consumo abbiano, in questo contesto, solo un ruolo marginale. È stato infatti possibile dimostrare che E. coli e Klebsielle provenienti da derrate alimentari sono spesso notevolmente meno resistenti di isolati clinici della stessa specie di germi, cosa questa che indica l esistenza di cicli diversi. Anche altri fatti indicano che la causa principale del problema delle resistenze va ricercata nel contesto medico-sanitario. Diversi agenti patogeni resistenti causano grossi problemi che non sono in correlazione con i generi alimentari (ad es. Mycobacterium tubercolosis). Tutto ciò non esclude tuttavia che l introduzione di batteri resistenti nelle derrate alimentari vada ridotta quanto più possibile. In questo contesto è importante che le colture starter siano prive di resistenze non intrinseche. Questo in Svizzera è garantito. La stessa esigenza va estesa anche alle colture batteriche attive probiotiche. Bisogna inoltre minimizzare in generale l introduzione di batteri inutili nelle derrate alimentari. Per conseguire questo obiettivo, i mezzi vanno ricercati in una buona pratica di fabbricazione e nelle misura igieniche per le persone, criteri questi a cui dal 1995 devono attenersi per legge i produttori di generi alimentari. L impiego di antibiotici nella produzione di generi alimentari dovrebbe infine essere concesso solo quando non vi è a disposizione alcun procedimento alternativo e quando esistono serie e affidabili valutazioni dei rischi. Con le misure indicate, viene dato nel campo alimentare un contributo sufficiente per la riduzione della diffusione delle caratteristiche di resistenza batterica. antibiotici_in breve Versione Pagina 10 di 28

11 Situazione nella veterinaria L utilizzo degli antibiotici nella veterinaria e nella produzione animale induce attualmente alcuni timori nel grande pubblico. È evidente che ogni utilizzo di antibiotici (nel contesto medico, veterinario o fitosanitario) esercita una pressione selettiva sui batteri interessati e di conseguenza comporta un problema crescente di resistenza agli antibiotici e ad una minaccia a lungo termine. Recenti lavori scientifici dimostrano la presenza di batteri portatori di resistenze in certi prodotti lattieri e certe carni e suggeriscono che gli antibiotici utilizzati nell alimentazione animale o per trattamenti veterinari potrebbero esserne la causa. In Svizzera, il divieto di utilizzare gli antibiotici nell alimentazione animale (promotori di crescita antimicrobici) è entrato in vigore il 1 gennaio 1999, con una proroga transitoria fino al 30 giugno Questo divieto ha lo scopo di diminuire l impiego degli antibiotici nell allevamento degli animali. Ancorato nella nuova legge sull agricoltura (PA 2002), esso comporta un disciplinamento più severo dell uso medicamentoso degli antibiotici nella veterinaria e l obbligo di documentare i trattamenti degli animali da reddito. La tenuta di un registro dei trattamenti permette effettivamente di sorvegliare meglio e di migliorare la salute degli animali evitando l uso abusivo di antibiotici, il che contribuisce naturalmente anche a tenere sotto controllo il fenomeno della resistenza agli antibiotici. La preparazione di un ampio programma d informazione di tutti gli interessati si è svolta con la collaborazione dell Ufficio federale dell agricoltura, dei veterinari cantonali, della Società dei veterinari svizzeri, della Divulgazione agricola e dell Unione svizzera dei contadini. La campagna d informazione ha avuto inizio nel gennaio Ogni possessore di bestiame riceverà un classificatore contenente dei formulari-tipo e tutte le spiegazioni necessarie alla tenuta del registro dei trattamenti. antibiotici_in breve Versione Pagina 11 di 28

12 Per i prossimi anni sono previste anche altre misure per i prossimi anni. L organizzazione di un sistema di sorveglianza della resistenza agli antibiotici nella veterinaria dovrà essere tale da permettere di seguire regolarmente la situazione. È previsto di coordinare questo programma con quello della medicina come pure con quelli che si stanno mettendo a punto negli altri paesi. Diversi gruppi di lavoro stanno elaborando attualmente un programma di provvedimenti a lungo termine che concernono le disposizioni da adottare in materia di sanità animale, di metodi di produzione, di allevamento, di detenzione e di gestione. Lo scopo di questi provvedimenti è quello di diminuire l uso generalizzato degli antibiotici nella produzione animale senza che si faccia ricorso ad altre sostanze per compensare gli effetti benefici perduti. Nel campo della formazione, si prevede d includere questo tema nei corsi organizzati dalle scuole d agricoltura. Da parte sua, la Società dei veterinari svizzeri assicura l aggiornamento dei suoi membri e organizza corsi decentralizzati ( Un buon uso dei medicamenti ) che mettono l accento sugli antibiotici e la resistenza agli antibiotici. antibiotici_in breve Versione Pagina 12 di 28

13 Situazione nella medicina La resistenza progressiva agli antibiotici è in primo luogo conseguente alla pressione selettiva operata per il loro uso in medicina. Il passaggio delle resistenze d origine animale nell ecologia umana è dimostrato ma poco studiato. Si tratta di prevenire la trasmissione delle resistenze, indipendentemente dal fatto che esse siano di origine umana, alimentare o animale. La sorveglianza medica è parziale e s indirizza ad un gruppo limitato di germi prevalentemente presenti nelle comunità o negli ospedali. I laboratori nazionali di riferimento contribuiscono all attuazione di questa sorveglianza. Tra le lacune identificate si segnalano: il bisogno di ampliare la gamma e le possibilità degli interventi; l assenza di sorveglianza sistematica nella prassi ospedaliera; l insufficienza di test diagnostici microbiologici eseguibili rapidamente, che permetterebbero di evitare i trattamenti alla cieca; la mancanza di dati sulla tolleranza e la disciplina nel trattamento ambulatoriale; la non conoscenza dei dati relativi al consumo globale di antibiotici in Svizzera; l assenza di analisi del fattore di rischio umano collegato al consumo animale di antibiotici; l importanza dei germi commensali non è conosciuta; l assenza di nuove famiglie di antibiotici da un quarto di secolo. La conferenza europea svoltasi a Copenaghen dal 9 al 10 settembre 1998 sul tema The Microbial Threat ha compilato una lista di raccomandazioni: The Copenhagen Recommendation. Nello stesso senso, tre gruppi di provvedimenti devono essere intrapresi per controllare l estensione della resistenza agli antibiotici in Svizzera. 1. Rafforzare le possibilità di sorveglianza mediante la nuova ordinanza sulla dichiarazione, che è entrata in vigore l ; completare le informazioni dei centri nazionali di riferimento; partecipare ai programmi di sorveglianza internazionali (OMS, UE) esistenti; far partecipare i farmacisti e i produttori di medicamenti al monitoraggio degli antibiotici; informare meglio chi prescrive, distribuisce e consuma gli antibiotici per sensibilizzarli sui problemi della resistenza e informarli adeguatamente. antibiotici_in breve Versione Pagina 13 di 28

14 2. Rafforzare, in modo permanente e nell ambito della garanzia della qualità, la sorveglianza dei germi nel contesto ospedaliero nel quadro della prevenzione delle infezioni nosocomiali; pubblicare delle raccomandazioni (Swiss-NOSO); formare dei comitati ospedalieri dotati di competenze specifiche; favorire il corretto uso degli antibiotici e proteggerne i più importanti. 3. Allestire un programma di ricerca a livello nazionale sotto l egida della Società svizzera di microbiologia. Questo programma multidisciplinare si propone: di ottenere una visione globale della resistenza in tutti i settori interessati; di determinare l importanza della mobilità dei batteri resistenti o dei geni della resistenza; di stimolare gli studi sulla resistenza dei batteri allo scopo di aiutare la messa a punto di nuovi antibiotici. antibiotici_in breve Versione Pagina 14 di 28

15 Proposta per un progetto nazionale di ricerca In seguito alle discussioni che si sono avute in Svizzera sul problema della resistenza agli antibiotici e del coinvolgimento di talune derrate alimentari nella sua diffusione, è stato costituito un Comitato promotore che si è dato il compito di proporre un PNR (Progetto Nazionale di Ricerca) denominato La resistenza agli antibiotici. È sembrato infatti che questo fosse il solo modo per potere studiare questa problematica considerando in modo complementare tutti i settori interessati (l uomo, il mondo animale, l agricoltura, l ambiente, le derrate alimentari) e colmare le lacune esistenti attualmente in Svizzera in questo campo. Il Comitato promotore è composto dai professori J.-C. Piffaretti (Presidente del Comitato; Istituto cantonale batteriosierologico, Lugano), R. Auckenthaler (Hôpital Cantonal Universitaire, Ginevra), Patrick Francioli (Centre hospitalier universitaire vaudois, Losanna), J. Frey (Institut für veterinär-bakteriologie, Berna), F. Kayser (Institut für medizinische Mikrobiologie, Zurigo), J. Nicolet (Institut für veterinär- Bakteriologie, Berna), M. Teuber (Institut für Lebensmittelwissenschaften, Zurigo), F. Untermann (Institut für Lebensmittelsicherheit und Hygiene, Zurigo). Il PNR La resistenza agli antibiotici, così come è stato formulato dal Comitato promotore, si propone: i) di ottenere rapidamente un quadro d assieme globale della resistenza in Svizzera in tutti i settori interessati (popolazioni umane e animali, agricoltura, derrate alimentari, ambiente) e di contribuire all istituzione di un sistema continuo di sorveglianza dinamica della resistenza; ii) di determinare l importanza della mobilità dei batteri resistenti o dei geni della resistenza, in particolare nella catena di trasmissione animale-derrate alimentari-uomo; iii) di stimolare gli studi molecolari sulla resistenza batterica allo scopo di contribuire alla messa a punto di nuove molecole antibiotiche. I risultati ottenuti con le ricerche che verranno effettuate nel quadro di questo PNR avranno un impatto nei seguenti campi: sanità pubblica, agronomia, tecnologia alimentare, ricerca fondamentale sui batteri, industria farmaceutica, economia. Per poter completare questo programma pluridisciplinare è stata richiesta una somma di 12 milioni di franchi su un arco di tempo di 5 anni. antibiotici_in breve Versione Pagina 15 di 28

16 Il progetto è stato sostenuto dalla Società Svizzera di Microbiologia, dalla Società Svizzera d infettivologia, dall Ufficio federale della sanità pubblica, dall Ufficio federale di veterinaria, dall Ufficio federale dell agricoltura e dall Ufficio federale dell economia esterna. La proposta è stata presentata all inizio del 1998 al servizio dell Ufficio federale dell educazione e della scienza che si occupa della preparazione dei nuovi PNR, servizio che ha considerato la proposta molto interessante. La proposta è stata successivamente discussa in seno al gruppo che si è occupato dell 8ª serie di PNR, e anche in quest ambito è stata accolta molto favorevolmente. La proposta è attualmente all esame dell amministrazione federale, del Consiglio Svizzero della Scienza e del FNSRS e, da quanto è emerso dai preavvisi espressi, verrà sottoposta entro l estate 1999 al Consiglio Federale per la decisione finale. antibiotici_in breve Versione Pagina 16 di 28

17 Considerazioni complessive: fatti, lacune conoscitive, necessità di ricerca e provvedimenti Settore Derrate alimentari e tecnologia Enterococchi resistenti alla vancomicina In molte derrate alimentari pronte al consumo sono presenti gli enterococchi. Il numero di germi oscilla in modo notevole ed è compreso tra i 10 e i 10 7 germi per grammo. Il numero più elevato di germi è stato trovato nei formaggi a pasta molle. Nel formaggio a pasta dura derivato da latte crudo, il contenuto di enterococchi è in generale scarso. Nella lavorazione del formaggio a pasta dura è possibile, ricorrendo a fattori tecnologici, influenzare e minimizzare in modo mirato il contenuto di enterococchi. Se in futuro dovesse rivelarsi necessario, le possibilità esistenti potrebbero essere ulteriormente elaborate. In questo contesto va tuttavia richiamata l attenzione sul fatto che gli enterococchi possiedono, dal punto di vista dei procedimenti di trasformazione della materia prima, anche delle caratteristiche utili e che oggi trovano impiego in diversi prodotti come colture starter, componenti per aromi o probiotici. Analisi effettuate dall Ufficio federale della sanità pubblica, dal Laboratorio cantonale di Lugano, dalla Stazione federale di ricerche lattiere e dall Università di Zurigo su derrate alimentari pronte al consumo indicano che enterococchi resistenti alla vancomicina sono raramente presenti (<1%) in questi generi alimentari. Nel corso delle analisi, effettuate su un numero abbastanza cospicuo di campioni, è stato finora isolato solo un ceppo resistente. Necessità d intervento: il numero dei campioni di derrate alimentari da sottoporre ad analisi dovrebbe essere esteso in modo da potere rendere ancora più attendibili le affermazioni di probabilità riguardanti la presenza di enterococchi resistenti alla vancomicina! antibiotici_in breve Versione Pagina 17 di 28

18 Eliminazione degli enterococchi mediante la pastorizzazione Analisi effettuate dalla Stazione federale di ricerche lattiere e dall Ufficio federale della sanità pubblica dimostrano che la pastorizzazione in sistemi sfusi (ad es. formaggi) non è un metodo sicuro per la produzione di prodotti esenti da enterococchi. Colture starter Le colture della FAM, utilizzate spesso nella produzione svizzera di formaggi a pasta dura, non presentano, per quanto riguarda la resistenza agli antibiotici, alcuna particolarità o anomalia tale da giustificare l adozione di relative misure. Il problema della resistenza è noto ai grandi produttori europei di colture. I ceppi di batteri nell assortimento sono stati controllati o sono in fase di ricontrollo. Non sono state finora eseguite osservazioni per quanto riguarda caratteristiche dubbie o incerte attinenti alla resistenza. Necessità d intervento: in germi presenti in colture starter (per lo più batteri dell acido lattico) si sono rilevate delle resistenze intrinseche (naturali). Si suppone che queste resistenze non siano trasmissibili. In questo contesto esistono però ancora delle lacune conoscitive che la ricerca di base dovrebbe colmare. Sarebbe in particolare utile approfondire le conoscenze sui meccanismi delle resistenze intrinseche. Residui di antibiotici nel latte Il latte in commercio contenente antibiotici non rappresenta attualmente in Svizzera un problema di igiene alimentare. Non si ritiene quindi urgente adottare misure che vadano oltre i meccanismi di controllo già esistenti. Resistenza agli antibiotici degli agenti patogeni della mastite Nonostante il diffuso impiego terapeutico e profilattico di antibiotici per combattere le infezioni della mammella nel bestiame da latte, tra il 1980 e il 1992 la situazione della resistenza dei principali agenti patogeni della mastite agli anti- antibiotici_in breve Versione Pagina 18 di 28

19 biotici in uso nella medicina degli animali da reddito non si è aggravata. Per gli stafilococchi si è potuto perfino accertare una sensibile riduzione sul fronte della resistenza nei confronti degli antibiotici beta-lattame (penicillina). Situazione della resistenza per E. coli e Klebsiella Ceppi provenienti dal settore clinico e dalle derrate alimentari E. coli (escherichia coli) e Klebsielle provenienti da derrate alimentari pronte per il consumo sono spesso molto meno resistenti agli antibiotici rispetto agli isolati clinici. Questa è un indicazione che i ceppi resistenti sono in primo luogo presenti nell ambiente medico-sanitario e che circolano da individuo a individuo e non via derrate alimentari. Necessità d intervento: si dovrebbe proseguire con le indagini e andrebbe confrontata, in particolare, la situazione della resistenza degli enterococchi provenienti da derrate alimentari con quelli provenienti dal settore clinico. Impiego di antibiotici nella produzione di derrate alimentari Necessità d intervento: per impedire la crescita di muffe, la superficie di certi formaggi viene trattata con l antibiotico Natamycin. Questa discussa tecnica di lavorazione non è ancora ammessa in Svizzera. Sarebbe perciò auspicabile chiarire più a fondo possibili effetti dannosi dell impiego del Natamycin. Probiotici Necessità d intervento: sul mercato compaiono sempre più frequentemente derrate alimentari con germi probiotici. In futuro, al momento dell ammissione ufficiale di questo tipo di prodotti, si dovrà richiedere al produttore la presentazione dei dati sulla resistenza dei microrganismi utilizzati. Geni della resistenza come indicatori negli organismi modificati geneticamente Determinate piante utili modificate geneticamente contengono geni della resistenza all ampicillina come indicatori. Questi geni non hanno alcun effetto sulla antibiotici_in breve Versione Pagina 19 di 28

20 situazione della resistenza ad agenti patogeni batterici. Future coltivazioni di piante conterranno inoltre altri sistemi di indicatori. Settore Veterinaria Promotori di crescita antimicrobici L utilizzo di promotori di crescita antimicrobici (sostanze antibiotiche che non trovano applicazione nella terapia) è stato vietato a partire dal 1 gennaio Necessità d intervento: il divieto, dal punto di vista della protezione preventiva del consumatore, è da intendere come una misura politica. Si dovrebbe verificare meglio se il modo di procedere scelto sia stato effettivamente giustificato. La questione potrebbe essere integrata in un eventuale programma di monitoraggio delle resistenze. Tra l altro, andrebbe chiarito se con questo divieto si determini o meno un aumento della somministrazione di antibiotici in dosaggi terapeutici. Registro dei trattamenti È stata resa obbligatoria la tenuta di un registro dei trattamenti per quanto riguarda la somministrazione di antibiotici. Necessità d intervento: devono essere stabilite in modo vincolante le modalità con cui vengono effettuati i controlli e si dovrebbe garantire che essi siano effettivi. I veterinari cantonali stanno attualmente elaborando i piani per la loro implementazione. Livello di conoscenza sulla situazione delle resistenze degli agenti patogeni aventi particolare rilevanza in veterinaria Sono disponibili dei dati che non sono però stati rilevati sistematicamente. antibiotici_in breve Versione Pagina 20 di 28

21 Necessità d intervento: dovrebbe essere stabilita una sorveglianza sistematica delle resistenze. Un tale sistema va coordinato con l analoga struttura prevista per la medicina. Livello di conoscenza sui quantitativi di antibiotici impiegati Sono disponibili delle stime sui quantitativi di antibiotici impiegati. I dati disponibili sono però lacunosi e troppo poco differenziati. Lo stesso vale per la medicina! Necessità d intervento: dovrebbe essere avviato uno studio in grado di fornire informazioni sui quantitativi di sostanze attive antibiotiche utilizzati in medicina e in veterinaria. Esperienze fatte all estero dimostrano che non è facile procurarsi questi dati. Un tentativo di questo tipo andrebbe tuttavia fatto. Bisognerebbe anche cercare di far luce sulla pratica del mercato nero nell agricoltura. Ventaglio degli antibiotici impiegati Nel campo terapeutico veterinario sono impiegati gli stessi principi attivi utilizzati anche in medicina. Necessità d intervento: ci si chiede se determinati preparati dovrebbero eventualmente essere riservati solo per la medicina. Questa discussione deve essere condotta in forma più approfondita. Eventuali decisioni dovrebbero essere precedute da accurate valutazioni del rischio. Queste, a loro volta, presuppongono un valido monitoraggio delle resistenze. Prassi nell uso degli antibiotici Le regole per una buona prassi nell uso degli antibiotici sono note. Non esistono però ordinamenti legali che ne facciano cenno. Lo stesso problema esiste anche in medicina. Necessità d intervento: tenuto conto della portata internazionale della problematica delle resistenze, dovrebbe essere discusso e verificato se non sia il antibiotici_in breve Versione Pagina 21 di 28

22 caso di sancire per legge determinate regole a carattere obbligatorio per quanto riguarda l impiego di antibiotici. Probiotici Necessità d intervento: per gli animali da reddito vengono sempre più impiegati germi probiotici. Per questi microrganismi devono essere stabiliti, per quanto riguarda la resistenza agli antibiotici, gli stessi requisiti adottati per le colture starter nell industria alimentare. Settore Medicina Situazione delle resistenze nei germi aventi particolare rilevanza a livello clinico I dati disponibili sono relativamente abbondanti, anche se provengono dalle fonti più disparate. I germi che costituiscono un reale problema ai fini della resistenza sono noti. Meritevoli di particolare attenzione sono gli agenti patogeni resistenti riscontrabili nel contesto ospedaliero (germi da ospedalizzazione). Per quanto riguarda le resistenze, la posizione della Svizzera può essere considerata buona se comparata a livello internazionale. Più critica è la situazione in determinati paesi in via di sviluppo e in paesi dell emisfero sud (gradiente nord-sud). Necessità d intervento: dovrebbe essere migliorato il sistema di sorveglianza delle resistenze e allargato anche al settore della medicina ambulatoriale. La sorveglianza delle resistenze deve essere, come ricordato prima, coordinata con le rispettive attività nel settore della veterinaria. Quantitativi di antibiotici impiegati / Selezione dei preparati nella terapia / Buona prassi nell uso degli antibiotici antibiotici_in breve Versione Pagina 22 di 28

23 Necessità d intervento: le considerazioni fatte per il settore Veterinaria valgono in larga misura anche per la medicina, sia per il settore ambulatoriale sia per quello ospedaliero. Considerazioni economiche L adozione di determinate misure richiesta in questa relazione per limitare le resistenze, essenzialmente note da lungo tempo, potrebbe incontrare viva resistenza all atto pratico. Regolamenti legislativi per una buona pratica nell uso degli antibiotici toccherebbero, ad esempio, la libertà dei medici curanti e un impiego ridotto di antibiotici gli interessi dell industria farmaceutica. Per questi motivi è necessario condurre delle analisi costi-benefici per le singole questioni. In questo contesto dovrebbe essere fatta maggior luce sui seguenti aspetti: Stima dei costi a carico della sanità pubblica a seguito di somministrazioni inutili o sbagliate di antibiotici. Stima dei costi causati da agenti patogeni non più, o solo difficilmente, curabili con antibiotici. Stima dell entità in cui le misure di prevenzione conosciute contribuiscono a limitare la problematica delle resistenze. In questo contesto è necessario, almeno in una certa misura, fare delle considerazioni di tipo ecologico. antibiotici_in breve Versione Pagina 23 di 28

24 Riepilogo Punto di partenza di questa relazione è stata la domanda se gli enterococchi resistenti alla vancomicina nelle derrate alimentari rappresentano un rischio per la salute delle persone. La valutazione di fatti già disponibili e i risultati di lavori sperimentali condotti in proprio hanno permesso di formulare il seguente giudizio sulla situazione: Le derrate alimentari pronte al consumo, con l eccezione dei prodotti sterili, contengono una molteplicità di batteri in quantità diverse. Per la flora batterica alimentare può trattarsi di germi aggiunti di proposito (colture starter, probiotici, componenti per aromi), di germi saprofiti presenti nell ambiente o di agenti patogeni. Per quanto riguarda il pericolo per la salute delle persone, le categorie di batteri indicati vanno valutate come segue: le colture starter contengono microrganismi totalmente privi di rischi per la salute. Lo stesso dicasi per le colture probiotiche. È vero che alcuni germi presenti in questo settore sono in grado di provocare infezioni nell uomo (ad es. Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus). Questi eventi sono però particolarmente rari e presuppongono l esistenza di determinate condizioni nel paziente come l immunosoppressione o malattie di base. È opportuno ricordare a questo punto che il Lactobacillus rhamnosus è completamente resistente alla vancomicina. Questa resistenza è però intrinseca (naturale, non trasmissibile) e non è comparabile con la resistenza alla vancomicina trasmissibile negli enterococchi. Le derrate alimentari possono contenere anche veri e propri agenti patogeni infettivi o batteri in grado di formare tossine. Quando agenti patogeni trasmissibili per via alimentare presentano multiresistenze o una resistenza nei confronti degli antibiotici scelti, il loro potenziale di pericolo aumenta (ad es. Salmonella Typhimurium DT 104). Diversi regolamenti legislativi hanno tuttavia lo scopo di evitare quanto più è possibile che germi patogeni e tossigeni finiscano nelle derrate alimentari. I fabbricanti di generi alimentari devono perciò lavorare secondo i principi della buona prassi di fabbricazione, stabilire sistemi di sicurezza per le derrate alimentari e insegnare ai collaboratori ad adottare tutte le norme igieniche personali. Un controllo opportunamente potenziato delle derrate alimentari, con stru- antibiotici_in breve Versione Pagina 24 di 28

25 menti come ispezioni e analisi di controllo, fa sì che le prescrizioni giuridiche siano rispettate e attuate. Anche nei settori agricolo e veterinario esistono diversi regolamenti e istanze di controllo che puntano su una produzione di generi alimentari di origine vegetale e soprattutto animale il più possibile esente da microrganismi nocivi. Vista nel suo complesso, la Svizzera dispone di uno standard di controllo delle derrate alimentari tra i più avanzati se comparato a livello internazionale. Nel nostro paese quindi il rischio di contrarre una salmonellosi o una campilobatteriosi è sensibilmente inferiore rispetto a quello che si corre viaggiando all estero. Infine, per i batteri saprofiti, presenti in quasi tutte le derrate alimentari in composizione e quantità differenti, la maggior parte delle specie sono completamente innocue e rilevanti solo come agenti che provocano deterioramento. Alcuni di essi però, come ad esempio gli enterococchi, E. coli e Klebsielle, possono provocare nell uomo anche infezioni, tra cui quelle del tratto urogenitale. Dal momento però che i germi citati fanno parte della normale flora presente nell intestino, dove si trovano in forti quantità, le derrate alimentari come fonti d infezione hanno un importanza assolutamente irrilevante. Rimane tuttavia aperta la questione se batteri patogeni opportunisti presenti nelle derrate alimentari possano o meno costituire un rischio per l uomo qualora fossero resistenti agli antibiotici. Nel contesto ospedaliero, un certo rischio diretto per la salute potrebbe derivare da derrate alimentari contaminate da germi patogeni opportunisti multiresistenti. Su questo tema si trovano parecchi lavori nella letteratura specialistica. Ovviamente, ceppi multi od onniresistenti possono andare a finire anche nelle derrate alimentari che vengono smerciate fuori dal contesto ospedaliero. È però presumibile che ciò non avvenga frequentemente. Alcune ricerche hanno infatti dimostrato che ceppi di Klebsiella provenienti da derrate alimentari presentano molto meno frequentemente delle multiresistenze rispetto agli isolati clinici della stessa specie di batteri. Mancano ancora i relativi raffronti per gli enterococchi. È presumibile però che si otterranno risultati simili. I dati disponibili indicano che l uomo stesso, come serbatoio di germi resistenti, ha un importanza molto più rilevante di quanto l abbiano le derrate alimentari, che da parte loro contribuiscono comunque a diffondere ulteriormente i geni della resistenza in natura. Non si può dire chiaramente quanto sia grande questo effetto nel quadro degli eventi complessivi. In considerazione della particolare complessità dell ecologia della resistenza, dovrebbe risultare difficile fa- antibiotici_in breve Versione Pagina 25 di 28

26 re a questo proposito asserzioni quantitative. In uno studio dell Ufficio federale di veterinaria (P. Mani), si tenta di sviluppare delle impostazioni matematiche per la ponderazione del rischio. Per quanto riguarda gli enterococchi resistenti alla vancomicina, che vengono ritenuti un problema importante in campo medico e che hanno costituito il motivo principale per la preparazione di questa relazione, si può comunque ritenere che siano presenti solo molto raramente nelle derrate alimentari pronte al consumo. Alla luce di questo fatto, ma anche considerato che diversi agenti patogeni che possono creare situazioni di difficoltà per quanto riguarda la resistenza (agenti patogeni della tubercolosi, gonococchi, pneumococchi) non sono in relazione con le derrate alimentari, si può dedurre che la resistenza batterica agli antibiotici non è un vero e proprio problema di igiene alimentare. Questa opinione è stata sostenuta dalla Delegazione svizzera in occasione dell ultima seduta del Codex Alimentarius Hygienekomittee e non è stata oggetto di particolari critiche o contestazioni. Non vi è praticamente alcun dubbio che per quanto riguarda la selezione e la diffusione delle caratteristiche di resistenza vi siano in primo piano l uomo, l animale e l ambiente ospedaliero. Sembrerebbe perciò ovvio che in questo campo siano adottate prioritariamente misure preventive. Questo non esclude comunque la riduzione della presenza di germi resistenti nelle derrate alimentari. L adozione di buone prassi di fabbricazione e di misure d igiene per le persone, a cui sono tenuti per legge dal 1995 i fabbricanti di generi alimentari, rappresentano un contributo sufficiente. Bisogna infine tenere conto che i batteri e i probiotici impiegati nei procedimenti di trasformazione e lavorazione non presentano nessuna caratteristica di resistenza che non sia intrinsecamente trasmissibile per via naturale. Per l importanza centrale che la tematica della resistenza occupa in medicina, questa relazione sarebbe risultata incompleta se si fosse concentrata solo sulle derrate alimentari. È stata perciò elaborata anche una visione globale dal titolo Quadro d assieme della situazione mondiale e nazionale in tema di resistenza agli antibiotici e due capitoli in cui viene effettuata una valutazione della situazione per il settore della medicina e della veterinaria. Queste relazioni relativizzano drasticamente certi scenari giornalistici terrorizzanti del passato. In veterinaria non si registra alcuno stato d emergenza terapeutica. Per lo S. aureus, un importante antibiotici_in breve Versione Pagina 26 di 28

27 agente patogeno della mastite dei bovini, negli ultimi anni si è perfino registrato un miglioramento sul fronte della resistenza alla penicillina. Fino a oggi, nella diagnostica veterinaria svizzera non sono ancora stati isolati S. aureus resistenti alla meticillina. Per quanto riguarda la medicina, i problemi sono in primo luogo legati ad alcuni agenti patogeni nosocomiali (S. aureus multiresistenti, enterococchi, batteri gram-negativi). A questi si aggiungono diversi germi che vengono contratti al di fuori del settore ospedaliero (community acquired) e nei quali si riscontra un aumento della frequenza delle resistenze verso importanti prodotti terapeutici. Va anche ricordato che la comparsa di ceppi resistenti è caratterizzata da un marcato gradiente nord/sud e da un gradiente paesi industrializzati/paesi in via di sviluppo. La Svizzera fa parte del gruppo di paesi con la più bassa frequenza di ceppi resistenti. Qui da noi, l 1,8% degli pneumococchi sono resistenti alla penicillina, in certi paesi il valore sale però fino al 40%. Negli USA il 52% degli isolati clinici di enterococchi sono resistenti alla vancomicina mentre da noi il valore è solo del 4,2%. In certi paesi del sud, gli S. aureus resistenti alla meticillina isolati nell ambito ospedaliero superano a volte la soglia del 30%. Per la Svizzera il corrispondente valore è solo dell 1,8%. Negli isolati dell Ospedale universitario di Ginevra è stato tuttavia riscontrato un valore del 19%. Questo indica da un lato che ceppi resistenti compaiono spesso a livello locale senza diffondersi in altri ambienti. Dall altro lato, è lecito supporre che a Ginevra, dove vivono e lavorano tante persone provenienti dalle più diverse aree del mondo, il fenomeno dell importazione di ceppi resistenti sia più marcato che altrove. Si tocca qui il problema della dimensione internazionale delle resistenze, che richiama l attenzione sulla necessità di trattare determinati aspetti a livello universale. Sebbene la Svizzera goda per ora, per quanto riguarda la resistenza dei batteri agli antibiotici, di una situazione di privilegio nel contesto internazionale, sono state proposte diverse misure d intervento nel settore medico, misure che hanno un carattere profilattico e con le quali si mira a conseguire ulteriori miglioramenti. Tutto questo ha una sua specifica giustificazione perché il problema della resistenza dei batteri agli antibiotici sta acquistando importanza a livello mondiale e non si risolverà da solo. Per quanto riguarda le attività future, l esigenza prioritaria che è andata prendendo sempre più consistenza è quella di un monitoraggio delle resistenze. Presupposto fondamentale per accertare la necessità d intervento e decidere l avvio di eventuali antibiotici_in breve Versione Pagina 27 di 28

28 provvedimenti è una sufficiente conoscenza della situazione epidemiologica. Un programma di monitoraggio permetterebbe anche, molto probabilmente, di dimostrare se il divieto d impiegare i promotori di crescita antimicrobici, emanato nel segno del cosiddetto principio di precauzione, potrebbe avere veramente gli effetti sperati. La trattazione delle lacune conoscitive delineate in questa relazione ed elencate precedentemente presuppone la disponibilità di ulteriori risorse finanziarie e di personale. Si pone poi la questione in quale àmbito organizzativo debba aver luogo la realizzazione pratica. La cosa indubbiamente più ragionevole sarebbe che l intero ventaglio delle attività ritenute necessarie potesse svolgersi nel quadro del programmato Progetto nazionale di ricerca sulla resistenza agli antibiotici. Questo progetto, la cui descrizione è riportata in un appendice a questa relazione, copre già alcuni punti delle necessità d intervento elencate (monitoraggio delle resistenze). L importanza maggiore comunque delle attività pianificate risiede soprattutto nei campi della ricerca di base riguardante i meccanismi delle resistenze. Nella presente relazione è stato però sottolineato che anche nel campo della ricerca applicata vi sono diverse lacune da colmare come, ad esempio, una migliore quantificazione dei rischi, la determinazione delle quantità di antibiotici impiegate ecc.. Qualora il progetto nazionale di ricerca programmato venisse accettato a livello politico e potesse quindi essere realizzato, bisognerebbe chiedere che le formulazioni dei problemi giudicati importanti in questa relazione siano integrate e trattate interamente. Ufficio federale della sanità pubblica Berna, 8 giugno 1999 antibiotici_in breve Versione Pagina 28 di 28