Tesi dello studente Sara Martella. Firenze 2011

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1 Il ruolo e l attività del Comitato etico per la sperimentazione clinica dell Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi: studi clinici ed utilizzi terapeutici valutati nel biennio Tesi dello studente Sara Martella Firenze

2 Sommario Sperimentazione clinica...3 Normativa europea e italiana...3 Il ruolo del Comitato Etico secondo la normativa italiana...8 Il Comitato Etico dell Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi...10 Obiettivo della tesi...11 Materiali e Metodi...11 Costruzione del database...11 Analisi dei dati...12 Risultati...13 Sperimentazioni cliniche...13 Sperimentazioni cliniche con farmaco...17 AOUC Centro Coordinatore AOUC Centro Satellite...23 Profit Non profit...34 Sperimentazioni cliniche con DM...41 Sperimentazioni cliniche con altro tipo di intervento sanitario...47 Uso terapeutico di farmaci in sperimentazione clinica...51 Conclusioni...54 Sperimentazioni con farmaco...54 Dispositivi Medici...56 Altro intervento sanitario...56 Uso terapeutico di farmaci in sperimentazione clinica...56 Bibliografia

3 Sperimentazione clinica La sperimentazione clinica è uno studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici di uno o più interventi sanitari con l obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l efficacia. L intervento sanitario può avere finalità preventive, diagnostiche o terapeutiche e può essere rappresentato da farmaci, dispositivi medici, metodi diagnostici, nutraceutici, fitoterapici, medicine complementari, interventi chirurgici, procedure riabilitative e qualsiasi altro tipo d intervento. Nel caso di interventi preventivi la sperimentazione clinica dovrà indagare l efficacia dell intervento nel prevenire l insorgenza della malattia; nel caso di interventi diagnostici la sperimentazione dovrà valutare la sensibilità, la specificità, l accuratezza e la precisione dell intervento diagnostico nel discriminare tra soggetti affetti dalla patologia e non; nel caso di interventi terapeutici la sperimentazione dovrà esaminare l efficacia dell intervento nel curare o controllare la patologia per il quale è stato sviluppato. In tutte le sperimentazioni cliniche gli interventi sanitari vengono valutati anche per la loro sicurezza e per la loro tollerabilità. Inoltre la sperimentazione clinica può valutare altri aspetti degli interventi sanitari, come l esistenza di fattori genetici che predispongano ad una migliore risposta o ad una maggiore probabilità di sviluppare reazioni avverse (farmacogenetica) o, ad esempio, la loro ricaduta economica (farmacoeconomia ed health technology assessment). Normativa europea e italiana Le sperimentazioni cliniche possono essere o meno volte alla sviluppo commerciale di un farmaco, dispositivo medico o test diagnostico. In ogni caso, al di là della finalità commerciale o non commerciale, esse rappresentano un processo lungo e costoso, le cui modalità di esecuzione sono disciplinate da leggi, atte a garantire la sicurezza dei soggetti coinvolti. A partire dagli anni 90 dello scorso secolo sono state introdotte in Europa le Good Clinical Practice (GCP, Norme di Buona Pratica Clinica ), uno standard internazionale di etica e di qualità per la progettazione, conduzione e registrazione degli studi clinici su soggetti umani. 3

4 Le GCP sono linee guida redatte dalla International Conference on Harmonization (ICH), un organismo internazionale cui aderiscono l Unione Europea, gli Stati Uniti ed il Giappone, che hanno consentito l armonizzazione delle regole per la conduzione delle sperimentazioni cliniche nei paesi che hanno aderito all iniziativa. L aderenza alle GCP garantisce non solo la tutela dei diritti degli esseri umani in quanto soggetti coinvolti in studi clinici, ma assicura anche la qualità dei dati relativi agli studi clinici stessi. Infatti, le linee guide precisano le modalità con le quali gli studi clinici devono essere condotti e definiscono il ruolo e le responsabilità dei diversi attori coinvolti nella sperimentazione clinica: Promotore, Sperimentatori, Monitor, Comitati Etici e Autorità competente (vedi Figura 1). Lo Sperimentatore è la figura centrale e determinante per il corretto svolgimento di uno studio clinico, in quanto è responsabile dell attuazione pratica dello studio e dell integrità, della salute e del benessere dei soggetti coinvolti. Il Promotore è un soggetto giuridico (organizzazione o ente pubblico non a fini di lucro oppure un azienda privata) che promuove lo studio e ne assume la responsabilità circa la gestione ed eventualmente il finanziamento. Il Monitor ha il compito di monitorare lo svolgimento dello studio verificando che venga svolto in accordo con le GCP; esso funge da tramite tra il Promotore e lo Sperimentatore. Il Comitato Etico è un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha il compito di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti nelle sperimentazioni. Il Comitato Etico ha facoltà di rilasciare un parere favorevole o non favorevole allo svolgimento della sperimentazione sulla base dell esame del protocollo di studio, dell idoneità degli sperimentatori e delle strutture dove la sperimentazione dovrebbe svolgersi e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti sulla sperimentazione prima di ottenere il consenso informato. L Autorità competente può essere rappresentata dal Direttore generale della struttura sanitaria dove si svolge la sperimentazione clinica, dal Ministero della salute o dall Istituto Superiore di Sanità nei casi di farmaci non ancora sperimentati nell uomo, e ha il compito di autorizzare o meno la sperimentazione, dopo opportuna ispezione. 4

5 Figura 1 In Europa le GCP sono state introdotte progressivamente tramite diverse linee guida e direttive, rappresentate primariamente da: E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 1996 Clinical Trials Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use GCP Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products. 5

6 Le direttive sono atti che il Parlamento congiuntamente con il Consiglio può adottare per l'assolvimento dei compiti previsti dai trattati, perseguendo un obiettivo di armonizzazione delle normative degli stati membri. Ciò che rileva è che la direttiva vincola lo Stato membro cui è rivolta per quanto riguarda il risultato da raggiungere, salva restando la competenza degli organi nazionali in merito alla forma e ai mezzi. Ciò significa che la direttiva non è obbligatoria in tutti i suoi elementi, in quanto, dettando solo un obbligo di risultato, lascia spazio all'iniziativa normativa di ogni stato cui è diretta. La libertà dello Stato non è assoluta in quanto deve garantire l'effetto voluto dall'unione. In Italia tali linee guida e direttive europee sono state rispettivamente recepite con il Decreto Ministeriale del 15 luglio 1997, ed i Decreti Legislativi 211/2003 e 200/2007. Il punto di svolta nella normativa europea e degli stati membri è avvenuto nel 2001 con l adozione della direttiva 2001/20/EC che ha, come detto, lo scopo di armonizzare i principi con cui condurre le sperimentazioni cliniche e proteggere i partecipanti alle sperimentazioni stesse, mediante l adesione alle GCP. La direttiva si applica non solo agli studi precedenti alla commercializzazione del farmaco (fase I, II e III), ma anche agli studi post commercializzazione (fase IV). Tale direttiva è stata recepita in Italia con il Decreto Legislativo n. 211 del 2003: questo comporta che tutte le sperimentazioni cliniche inerenti i medicinali per uso umano avviate dopo il maggio 2004, devono essere condotte in aderenza alle GCP. Il 27 dicembre 2007 è stato emanato un altro decreto ministeriale (recepimento della direttiva europea n.200), che definisce i principi e le linee guida per una buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, ma anche i requisiti per l autorizzazione alla fabbricazione o all importazione di tali medicinali. Oltre alle norme nazionali emanate per recepire le direttive europee, gli organismi legislativi e regolamentari italiani hanno provveduto a dare ulteriori indicazioni per le procedure riguardanti la sperimentazione clinica. Oltre alle direttive europee, infatti, sono stati emanati o sono in via di emanazione decreti e leggi per regolamentare i vari aspetti degli studi clinici: Decreto del Presidente della Repubblica 439/2001, che disciplina le procedure per l accertamento della qualità e della sicurezza di impiego dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione prima della sperimentazione clinica sull uomo. Prima di avviare questi studi (di fase I), è necessario acquisire il parere favorevole dell Istituto Superiore della Sanità. 6

7 Decreto Ministeriale 17 dicembre 2004 che riguarda la realizzazione delle sperimentazioni non profit, cioè sperimentazioni che non abbiano finalità di lucro. Con tale decreto si stabiliscono condizioni e prescrizioni di carattere generale sull esecuzione delle sperimentazioni cliniche, con particolare riferimento a quelle finalizzate al miglioramento della pratica clinica e non ai fini industriali. Per questo il Promotore, persona o ente pubblico o privato che sia, non deve essere proprietario del farmaco in sperimentazione o titolare dell Autorizzazione all Immissione in Commercio (AIC) dello stesso né deve avere interessi di tipo economico con l azienda produttrice del farmaco in sperimentazione. Decreto Ministeriale del 12 maggio 2006 che stabilisce i requisiti minimi per l istituzione, l organizzazione e la funzionalità dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali. Con tale decreto si definisce nella normativa nazionale il ruolo del Comitato Etico che è un organismo indipendente, senza scopi di lucro, costituito nell'ambito di una struttura sanitaria o di ricerca scientifica e composto secondo criteri di interdisciplinarietà. Esso ha il compito di verificare l'applicabilità della sperimentazione proposta, l'adeguatezza del protocollo, la competenza e l'idoneità dei ricercatori, e valutare tutti gli aspetti etici, come il consenso informato e la tutela e la riservatezza dei dati per salvaguardare i diritti, la sicurezza ed il benessere dei soggetti coinvolti nella sperimentazione clinica. Disegno di legge del 24 settembre 2010 che delega al Governo il compito di definire il numero dei Comitati Etici, prevedendone comunque almeno uno per regione e tenendo conto del numero di istituti di ricovero e cura a carattere scientifico presenti, e di indicare i requisiti che devono avere i centri autorizzati a condurre una sperimentazione clinica. Inoltre prevede la realizzazione di una rete di comitati etici che coordini tutto il territorio nazionale, per favorire uno scambio di informazioni riguardanti le sperimentazioni cliniche. Tutte le normative citate riguardano esplicitamente la sperimentazione clinica con farmaco. Come detto, però, la sperimentazione clinica non è esclusivamente condotta con interventi di tipo farmacologico, ma anche con dispositivi medici o altro tipo di interventi. Per quanto riguarda i dispositivi medici, un Decreto Ministeriale emanato il 2 agosto del 2005 descrive le modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con tali dispositivi e fornisce indicazioni generali anche per le modalità con cui le sperimentazioni debbano 7

8 essere condotte. Per quanto riguarda i nutraceutici nel 2009 è stato introdotto un regolamento che dà indicazioni sulle modalità con cui condurre le sperimentazioni cliniche per eventuali claims sanitari. Per quanto riguarda tutti gli altri interventi sanitari che possono essere oggetto di sperimentazione clinica esiste, in effetti, un vuoto normativo ed è prassi, perciò, fare riferimento alla normativa nazionale che riguarda la sperimentazione con farmaco. Il ruolo del Comitato Etico secondo la normativa italiana Il Comitato Etico ha un ruolo duplice di rilasciare un parere sulle sperimentazione clinica e di esprimersi in merito a questioni etiche di ordine generale di fronte a specifiche richieste e rilasciare l autorizzazione per uso terapeutico di farmaci in sperimentazione. In accordo a quanto definito nella normativa nazionale, il Comitato Etico rappresenta un organismo indipendente, composto di personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di questa tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull idoneità degli sperimentatori, sull adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenerne il consenso informato. In Italia l istituzione dei Comitati Etici è prevista sia nelle strutture sanitarie pubbliche sia negli istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS) privati. Le strutture sanitarie prive di un Comitato Etico interno possono comunque eseguire sperimentazione tramite l approvazione di un Comitato Etico indipendente ed esterno individuato ed indicato dalla Regione competente. Conformemente alla normativa regionale inoltre, un Comitato Etico può anche essere istituito nell ambito dell amministrazione regionale competente per materia. I componenti dei comitati etici devono avere l esperienza e la conoscenza necessaria per valutare in tutto e per tutto gli aspetti etici e scientifici degli studi proposti. I comitati etici devono comprendere: due clinici, un medico di medicina generale territoriale e/o un pediatra di libera scelta, un biostatistico, un farmacologo, un farmacista (del servizio farmaceutico dell istituzione di ricovero o territoriale, sede della sperimentazione), il direttore sanitario (e nel caso degli Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico anche il direttore scientifico), un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale, un esperto di bioetica, un rappresentante del settore infermieristico, un 8

9 rappresentante del volontariato per l assistenza e/o associazionismo di tutela dei pazienti. Almeno un terzo di questi componenti non deve essere dipendente dalla struttura che si avvale del Comitato Etico. Per personale non dipendente dalla struttura si intende il personale che non abbia rapporti di lavoro a tempo pieno, parziale o di consulenza con la struttura in cui opera il Comitato Etico. Il Comitato Etico comunque può convocare, per consulenza, esperti esterni al comitato stesso con esperienza in specifiche aree, nei casi in cui i componenti del Comitato Etico non coprano tali aree. I componenti del Comitato Etico restano in carica tre anni. Il mandato non può essere rinnovato consecutivamente più di una volta, ad eccezione del farmacista, del direttore sanitario e di quello scientifico, che comunque non potranno ricoprire la carica di presidente per più di due mandati consecutivi. Il Comitato Etico deve esprimere il proprio parere prima dell'inizio di qualsiasi sperimentazione clinica in merito alla quale è stato interpellato. Il Promotore inizia la procedura per avviare la sperimentazione richiedendo la valutazione del protocollo ai Comitati Etici dei centri clinici in cui si intende svolgere la sperimentazione. Nel caso di sperimentazioni cliniche monocentriche, il Comitato Etico, entro 60 giorni dalla data di ricevimento della domanda presentata dal Promotore della sperimentazione, deve comunicare al Promotore stesso, al Ministero della Salute e all Autorità competente, il proprio parere motivato. Mentre nel caso di sperimentazioni cliniche multicentriche (cioè effettuate in base ad un unico protocollo, ma in più di un sito, e quindi seguite da più sperimentatori), il Comitato Etico del centro coordinatore deve comunicare il proprio parere unico entro 30 giorni dalla data di ricevimento della domanda presentata dal Promotore. Il parere può essere favorevole o non favorevole. Nel caso di parere non favorevole il Promotore non può presentare la stessa domanda ad un altro Comitato Etico, anche se modificata in più parti; ma qualora volesse modificare gli elementi che hanno determinato il parere non favorevole, potrà presentare la nuova domanda solo allo stesso Comitato Etico che ha espresso parere sfavorevole. Se invece il parere è positivo, la sperimentazione clinica può iniziare e il Comitato Etico ha il compito di monitorare lo studio clinico dall inizio alla fine. Tutta la procedura di richiesta di parere per le sperimentazioni cliniche con farmaco viene attualmente fatta tramite registrazione dello studio sull Osservatorio della sperimentazione clinica con modalità uniformi su tutto il territorio nazionale, mentre per le altre sperimentazioni possono esserci difformità tra i diversi Comitati Etici. 9

10 Con il decreto ministeriale dell 8 maggio 2003, riguardante l uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, comunemente noto come uso compassionevole, si stabilisce che un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, privo dell AIC sia in Italia che in altro paese estero, può essere richiesto all impresa produttrice per un uso al di fuori della sperimentazione quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi, o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono un paziente in pericolo di vita. Tale utilizzo deve essere preventivamente autorizzato dal Comitato Etico locale e quindi notificato al Ministero della Salute. Il Comitato Etico dell Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi L Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi (AOUC), quale ospedale di riferimento a livello regionale e interregionale, riveste un ruolo importante nelle sperimentazioni cliniche. In accordo alla normativa regionale (Delibera di Giunta regionale del 2005 n 552), all interno dell AOUC è stato istituito il Comitato Etico Locale (CEL), che ha competenza anche per l Azienda ospedaliera di Empoli. Il CEL è un organismo indipendente e multidisciplinare, che ha lo scopo di promuovere seminari di studio, riflessione e dibattito permanente sulle tematiche bioetiche; di sensibilizzare i cittadini e formare gli operatori sugli aspetti bioetici dando dei pareri motivati sulle diverse pratiche cliniche e assistenziali. I Direttori Generali delle Aziende hanno il compito di nominare i membri dei CEL garantendo che si tratti di professionisti non solo qualificati, ma anche disponibili ad assumere i gravosi impegni che tale nomina comporta. Il Coordinatore deve essere eletto preferibilmente tra i componenti stessi del Comitato, ma che siano esterni all Azienda. Inoltre, per garantire l effettivo funzionamento dei CEL, ogni anno i comitati devono presentare all Azienda, ma anche alla Commissione Regionale di Bioetica, una programmazione dettagliata dei lavori con gli obiettivi previsti. All interno del CEL, è stato individuato un sottogruppo di membri che costituisce il Comitato Etico per la sperimentazione clinica (CESC), in accordo a quanto stabilito dalla stessa delibera. Il CESC ha il compito di valutare:i) i protocolli di sperimentazioni cliniche che prevedono la partecipazione di sperimentatori che siano dipendenti dell AOUC o dell Ospedale S Giovanni di Dio di Empoli e di esprimere il proprio parere; ii)le richieste di uso compassionevole. 10

11 Obiettivo della tesi L obiettivo della tesi è quello di descrivere l attività del CESC dell AOUC nel biennio Materiali e Metodi Costruzione del database Per la realizzazione del database, abbiamo utilizzato gli Ordini del Giorno ufficiali di tutte le sedute del Comitato Etico comprese tra il 1 gennaio 2009 e 31 dicembre 2010 disponibili in formato elettronico (file excel). Sono stati considerati per l analisi i dati di tutte le sedute plenarie tenute nel biennio indicato dal Comitato Etico (n= 36, n 2009= 19, n 2010= 17), facendo una distinzione fra le diverse tipologie di sperimentazioni valutate (con farmaco, dispositivo medico (DM) e con interventi sanitari diversi da farmaci e DM) e le richieste di autorizzazione all uso terapeutico di farmaci in sperimentazione, noto come uso compassionevole. Per le sperimentazioni con farmaci poi, è stata fatta un ulteriore distinzione tra quelle per cui il CESC dell AOUC doveva esprimere Parere Unico essendone centro coordinatore (CC), e quelli per cui l AOUC era centro satellite (CS). Nel nostro database complessivo i dati erano organizzati come segue. All interno del file excel abbiamo costruito 4 fogli di lavoro, ognuno contenente le informazioni per tutte le sperimentazioni appartenenti ad uno dei 5 tipi individuati in base all intervento sanitario in studio: farmaci per cui l AOUC è CC, farmaci per cui l AOUC è CS, dispositivi medici, interventi sanitari diversi da farmaci e DM. Un ulteriore foglio di lavoro è stato destinato ai dati riguardanti le richieste di uso compassionevole. Il dataset all interno di ogni foglio di lavoro riguardante le sperimentazioni cliniche è costituito da: numero di rubrica, titolo, sintesi del protocollo, fase (per studi farmacologici), numero complessivo dei soggetti previsti dal protocollo, durata, centro coordinatore, Sperimentatore principale locale, struttura organizzativa dipartimentale (SOD) presso cui sarà svolta la sperimentazione in AOUC, Promotore, natura profit o non profit, parere ricevuto dal CESC (favorevole o non favorevole). Il dataset all interno del foglio di lavoro 11

12 riguardante le richieste di uso compassionevole è costituito da: numero di rubrica, studio, sintesi del protocollo terapeutico, centro coordinatore, medico responsabile del trattamento del paziente e azienda produttrice del farmaco. Il numero di rubrica attribuito allo studio è importante perché identifica univocamente ogni sperimentazione e ci permette di avere un ordine progressivo degli studi nei nostri file evitando così eventuali ripetizioni. Il titolo dello studio e la sintesi del protocollo riassumono in breve le caratteristiche principali della sperimentazione, indicando il farmaco o DM sottoposto alla sperimentazione. L indicazione della fase dello studio, il numero dei pazienti e la durata dello studio ci permettono di estrapolare velocemente dal database le caratteristiche principali delle sperimentazioni. I dati riguardanti il centro coordinatore, lo Sperimentatore locale responsabile in AOUC studio e la SOD ci consentono di definire l area terapeutica dell intervento sanitario in studio mentre le informazioni sul Promotore sono utili per stabilire se uno studio è profit o non profit. Analisi dei dati L analisi dei dati ha previsto una statistica di tipo descrittivo, con indicazione delle percentuali di ripartizione degli studi per le diverse variabili previste nel dataset. L analisi è stata fatta considerando i dati complessivamente per il biennio e, per le sperimentazioni con farmaco, anche separatamente per l anno 2009 e per il Per tutte le sperimentazioni è stata inoltre fatta un analisi considerando le richieste di parere in base alla loro natura profit o non profit. 12

13 Risultati Sperimentazioni cliniche Nel periodo compreso tra il gennaio 2009 ed il dicembre 2010, il Comitato Etico per la Sperimentazione Clinica dell AOUC, con competenza anche per l Ospedale S. Giovanni di Empoli, ha complessivamente valutato 337 richieste di parere, di cui 296 (88%) sperimentazioni con farmaco, 25 (7%) sperimentazioni con dispositivi medici e 16 (5%) sperimentazioni con altro tipo di intervento sanitario (Figura 2). Delle 337 richieste di parere ricevute e valutate, 279 (83%) hanno avuto parere positivo mentre 58 (17%) hanno avuto parere negativo (Tabella 1, Figura 3). Figura 2 Tabella 1 Approvate totali Non approvate totali Profit 205 (93%) 16 (7%) Non profit 74 (64%) 42 (36%) 13

14 Totale 279 (83%) 58 (17%) Figura 3 Delle 279 sperimentazioni che hanno avuto parere positivo, il 73% era rappresentato da sperimentazioni profit ed il rimanente 27% da sperimentazioni non profit (Figura 4). I pesi relativi delle 2 componenti, profit e non profit erano invertiti considerando le 58 sperimentazioni che avevano ricevuto parere negativo. Di queste infatti, il 72% era rappresentato da sperimentazioni non profit ed il rimanente 28% da sperimentazioni profit (Figura 5). Figura 4 14

15 Figura 5 D altra parte, considerando nel loro insieme tutte le sperimentazioni cliniche profit valutate nel periodo preso in considerazione dall analisi (N:221), solo il 7% di queste ha ricevuto parere negativo (Figura 6), mentre tale percentuale sale al 36% se consideriamo le sperimentazioni non profit (N: 116) valutate nello stesso periodo (Figura 7). Figura 6 15

16 Figura 7 16

17 Sperimentazioni cliniche con farmaco Per le sperimentazioni con farmaco (N:296), nell 80% (N:236) AOUC era centro satellite e nel rimanente 20% (N:60) centro coordinatore (Vedi Tabella 2, Figura 8) Tabella 2 Centro Coordinatore Centro satellite (21%) 140 (79%) (19%) 96 (81%) Totale 60 (20%) 236 (80%) Figura 8 Le sperimentazioni multicentriche erano 277, rappresentando il 94% del totale. Il rimanente 6% era dunque rappresentato da sperimentazioni monocentriche (N:19) (Tabella 3, Figura 9). 17

18 Tabella 3 Multicentriche Monocentriche (94%) 10 (6%) (92%) 9 (8%) Totale 277 (94%) 19 (6%) Figura 9 Per quanto riguarda la distribuzione per fasi di sviluppo clinico dei farmaci in studio, considerando tutte le sperimentazioni cliniche farmacologiche valutate, il maggior numero di sperimentazioni era di fase 3 (N:160; 54%) e di fase 2 (N.92; 31%). Le sperimentazioni di fase 1 erano 14, quelle di fase 4 erano 27 e quelle per cui non era individuabile alcuna fase di sviluppo clinico erano 3, rendendo conto complessivamente del 15% del totale (Tabella 4, Figura 10). Tabella 4 Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 NA

19 Totale Figura 10 Considerando in maniera disgiunta le sperimentazioni valutate nel 2009 (Figura 11.A e B) e nel 2010 (Figura 11.A e B), la distribuzione per fasi non mostra cambiamenti sostanziali, per cui la fase 2 e la fase 3 rappresentano sempre più dell 80% delle sperimentazioni valutate: 87% (Fase 2: 31% ; fase 3: 56%) delle sperimentazioni valutate nel 2009 e 82% (Fase 2: 32% ; fase 3: 50%) delle sperimentazioni valutate nel Anche per le altre fasi, le percentuali rispetto al totale non variano nel confronto tra i 2 anni. 19

20 Figura 11.A Figura 11.B Considerando il totale delle sperimentazioni valutate, le aree terapeutiche maggiormente rappresentate erano Ematologia (N:67, 23%), Oncologia (N:50, 17%) e Neurologia (N:34, 11%)(Figura 12), che considerate congiuntamente rendono conto di più del 50% del totale (Figura 13). 20

21 Figura 12 21

22 Figura 13 Considerando il totale delle sperimentazioni con farmaco, 245 (83%) hanno ricevuto parere positivo e 51 (17%) hanno ricevuto parere negativo (Figura 14). Figura 14 22

23 AOUC Centro Coordinatore AOUC Centro Satellite Considerando solamente le sperimentazioni di cui AOUC era proposto come centro coordinatore (N:60), gli studi di fase 2 (N:27;45%) rappresentano la quota maggiore, seguiti dagli studi di fase 3 (N:19;32%). Gli studi di fase 1 (N:6), fase 4 (N:5) e di fase non individuabile (N:3) rappresentavano complessivamente il 23% del totale, con studi di fase 1 nel 10% del totale (Tabella 5, Figura 15). Considerando solamente le sperimentazioni di cui AOUC era proposto come centro satellite (N:236), gli studi di fase 3 (N:141; 60%) rappresentavano la quota maggiore, seguiti dagli studi di fase 2 (N:65 ;28%). Gli studi di fase 1 (N:8 ), fase 4 (N:22 ) rappresentavano complessivamente il 12% del totale (Tabella 5, Figura 16). Tabella 5 Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 NA Centro coordinatore Centro satellite Totale Figura 15 23

24 Figura 16 Per quanto riguarda il parere ricevuto, l 80% (N:48) delle sperimentazioni di cui AOUC era centro coordinatore ha ricevuto parere positivo (Tabella 6, Figura 17): nel 62% si trattava di sperimentazioni profit e nel 38% di sperimentazioni non profit (Figura 18). Delle 12 (20%) che hanno ricevuto parere negativo, il 92% era rappresentato da sperimentazioni non profit (Figura 19). Le sperimentazioni profit avevano ottenuto parere positivo nel 97% dei casi (Figura 20), mentre per le sperimentazioni non profit il parere positivo era rilasciato per il 62% delle sperimentazioni (Figura 21). Per quanto riguarda il parere ricevuto, l 83% (N:197) delle sperimentazioni di cui AOUC era centro satellite ha ricevuto parere positivo (Tabella 6, Figura 22): nel 83% si trattava di sperimentazioni profit e nel 17% di sperimentazioni non profit (Figura 23). Delle 39 (17%) che hanno ricevuto parere negativo, il 67% era rappresentato da sperimentazioni non profit (Figura 24). Le sperimentazioni profit avevano ottenuto parere positivo nel 93% dei casi (Figura 25), mentre per le sperimentazioni non profit il parere positivo era rilasciato per il 57% delle sperimentazioni (Figura 26). 24

25 Tabella 6 Parere positivo Parere negativo Centro Coordinatore 48 (80%) 12 (20%) Centro satellite 197 (83%) 39 (17%) Totale 245 (83%) 51 (17%) Figura 17 Figura 18 25

26 Figura 19 Figura 20 26

27 27

28 Figura 21 Figura 22 28

29 Figura 23 Figura 24 29

30 Figura 25 Figura 26 Considerando le sperimentazioni cliniche di cui AOUC è centro coordinatore (N:60), le aree terapeutiche maggiormente rappresentate erano : Ematologia (N:14,23%); Oncologia (N:6, 10%); Oftalmologia (N:5, 9%) e Psichiatria/Psicologia (N:5, 8%)(Figura 27, Figura 29). Considerando le sperimentazioni cliniche di cui AOUC è centro satellite (N:236), le aree terapeutiche maggiormente rappresentate erano : Ematologia (N:53,22%); Oncologia (N:44, 19%); Neurologia (N:31, 13%)(Figura 28, Figura 30). 30

31 Figura 27 31

32 Figura 28 32

33 Figura 29 Figura 30 33

34 Profit Non profit Considerando la natura commerciale (profit) o non commerciale (non profit) delle sperimentazioni cliniche valutate, il 70% (N:207) era rappresentato da sperimentazioni profit, mentre il 30% (N:89) era rappresentato da sperimentazioni non profit (Figura 31). Considerando in maniera disgiunta le sperimentazioni valutate nel 2009 e nel 2010, la distribuzione per natura commerciale e non commerciale mostra un sensibile cambiamento. Infatti nel 2009, su 177 sperimentazioni valutate, 63 (36%) erano sperimentazioni non profit (Figura 32.A e B), mentre nel 2010, su 119 sperimentazioni valutate, le sperimentazioni non profit erano solamente 26 (22%) (Figura 33.A e B). Figura 31 34

35 Figura 32.A e B Figura 33.A e B Considerando disgiuntamente le sperimentazioni profit e non profit, si rileva che mentre le sperimentazioni profit sono nel 66% dei casi sperimentazioni di fase 3, nel 23% di fase 2 ed in percentuali intorno al 5% di fase 1 o 4 (Figura 34), nel caso di sperimentazioni non profit nel 50% dei casi si tratta di sperimentazioni di fase 2. Le sperimentazioni non profit 35

36 di fase 3 sono circa il 20%, in una percentuale non troppo dissimile da quelle di fase 4 (17%) mentre la fase 1 ha un peso relativo trascurabile (Figura 35). Figura 34 Figura 35 Per quanto riguarda le sperimentazioni profit, l area ematologica risultava quella maggiormente rappresentata (235), seguita con percentuali progressivamente decrescenti da Neurologia (15%), oncologia (11%) e Reumatologia (8%)(Figura 36, Figura 38). Lo scenario era completamente diverso per le sperimentazioni non profit in cui più 36

37 del 50% delle sperimentazioni per cui si richiedeva parere interessava le aree Oncologia (30%) ed Ematologia (22%)(Figura 37, Figura 39). 37

38 Figura 36 38

39 Figura 37 39

40 Figura 38 Figura 39 40

41 Sperimentazioni cliniche con DM Considerando la natura commerciale (profit) o non commerciale (non profit) delle sperimentazioni cliniche valutate, il 56% (N:14) era rappresentato da sperimentazioni profit, mentre il 44% (N:11) era rappresentato da sperimentazioni non profit (Figura 40). Considerando il totale delle sperimentazioni valutate, le aree terapeutiche maggiormente rappresentate erano Cardiologia/Malattie cardiovascolari (N:12, 48%) e Gastroenterologia (N:3, 12%) (Figura 41 e 42). Figura 40 Figura 41 41

42 42

43 Figura 42 43

44 Per quanto riguarda il parere ricevuto, l 84% (N:21) delle sperimentazioni ha ricevuto parere positivo (Figura 43): nel 57% si trattava di sperimentazioni profit e nel 43% di sperimentazioni non profit (Figura 44). Delle 4 (16%) che hanno ricevuto parere negativo, il 50% era rappresentato da sperimentazioni non profit (Figura 45). Le sperimentazioni profit avevano ottenuto parere positivo nel 86% dei casi (Figura 46), mentre per le sperimentazioni non profit il parere positivo era rilasciato per il 82% delle sperimentazioni (Figura 47) Figura 43 Figura 44 44

45 Figura 45 Figura 46 45

46 Figura 47 46

47 Sperimentazioni cliniche con altro tipo di intervento sanitario Considerando la natura commerciale (profit) o non commerciale (non profit) delle sperimentazioni cliniche valutate, il 100% (N:16) era rappresentato da sperimentazioni non profit (Figura 48). Considerando il totale delle sperimentazioni valutate, le aree terapeutiche maggiormente rappresentate erano Oncologia (N: 4, 25%) e Gastroenterologia (N:2, 12%) e Malattie dell apparato respiratorio (N:2, 13%)(Figura 49 e 50). Le sperimentazioni hanno ricevuto parere positivo nell 81% dei casi (Figura 51.A e B). Figura 48 Figura 49 47

48 48

49 Figura 50 49

50 Figura 51.A e B 50

51 Uso terapeutico di farmaci in sperimentazione clinica Le richieste di uso compassionevole (N:27) sono pervenute da 6 SOD (struttura organizzativa dipartimentale) dell AOUC, interessando 6 aree terapeutiche (Figura 52). Oncologia ed Ematologia rappresentavano congiuntamente il 67% del totale (Figura 53). Il farmaco per cui più spesso è stato richiesto uso compassionevole è stato everolimus (Figura 54 e 55). Figura 52 Figura 53 51

52 Figura 54 Figura 55 52

53 53

54 Conclusioni La grande maggioranza di sperimentazioni valutate nel biennio è rappresentata da sperimentazioni farmacologiche. La quota di pareri positivi rilasciati, considerando tutte le tipologie di sperimentazioni valutate, si attesta intorno all 80%. I pareri negativi rilasciati riguardavano in larga misura sperimentazioni cliniche non profit (72%). Per queste sperimentazioni è stato emesso un parere negativo circa 5 volte più frequentemente di quanto fatto per le sperimentazioni profit (36% vs. 5%). Nonostante le motivazioni del parere rilasciato non fossero un parametro la cui analisi rientrava tra gli obiettivi dello studio, appare ragionevole elencare almeno quelle più frequentemente riportate e che consistevano nella non conformità degli accordi economici alle disposizioni di legge per studi non profit (DM 17 dicembre 2004) e/o nella presenza di carenze metodologiche e/o nella mancanza di copertura per i costi aggiuntivi (ad esempio per l acquisto di un farmaco sperimentale non dispensabile dal Sistema Sanitario Nazionale). Sperimentazioni con farmaco AOUC era centro coordinatore solo nel 20% delle sperimentazioni con farmaco valutate dal CESC nel biennio Le sperimentazioni multicentriche erano il 94% del totale (n=277). Complessivamente, le sperimentazioni di fase 2 e fase 3 rappresentavano più dell 80% di tutte quelle valutate. Non si notano variazioni nella distribuzione delle fasi delle sperimentazioni considerando disgiuntamente 2009 e Ematologia, Oncologia e Neurologia erano le aree terapeutiche più frequentemente rappresentate tra quelle in cui si richiedeva parere per sperimentazioni cliniche con farmaci. Considerando solamente le sperimentazioni di cui AOUC era proposto come centro coordinatore, rileva il maggiore peso relativo delle sperimentazioni di fase 1 e di fase 2 rispetto alle altre fasi di sviluppo del farmaco. Dalla consultazione del database, per quanto questo tipo di valutazione non fosse prevista dal nostro studio, emerge che 54

55 verosimilmente AOUC rappresenti un centro di eccellenza per la cura di alcune patologie dell area ematologica e che per questo venga spesso coinvolta come centro coordinatore di sperimentazioni cliniche di fase precoce in tale ambito. Considerando solamente le sperimentazioni di cui AOUC era proposto come centro satellite la quota maggiore era rappresentata da studi di fase 3. Considerando disgiuntamente sperimentazioni in cui AOUC era centro coordinatore o centro satellite, non si mettono in luce differenze rilevanti circa la distribuzione di pareri positivi o negativi, anche prendendo in considerazione la natura profit o non profit delle stesse sperimentazioni. Considerando disgiuntamente le sperimentazioni di cui AOUC era centro coordinatore o satellite, mentre l area terapeutica oncoematologica rimane quella più rappresentata, nel caso delle sperimentazioni di cui AOUC era centro coordinatore l Oftalmologia e la Psichiatria/Psicologia hanno un peso relativo maggiore rispetto a quanto osservato per le sperimentazioni di cui AOUC era centro satellite. Nel 70% dei casi le sperimentazioni valutate erano sperimentazioni commerciali. Considerando disgiuntamente le sperimentazioni valutate nel 2009 e nel 2010, rileva che la percentuale di sperimentazioni non profit è passata dal 36% al 22% del totale. Diversamente da quanto atteso in base alle prescrizioni di norma riguardo alla sperimentazione non commerciale in Italia, la maggior parte degli studi non profit è rappresentata da studi di fase 2, quindi studi di fase precoce che hanno generalmente come obiettivo quello di dimostrare preliminarmente l efficacia del farmaco per una nuova indicazione e quindi, verosimilmente, di avviarne lo sviluppo per ricevere l indicazione all utilizzo in nuove patologie. Gli studi di fase 4, che rappresentano lo studio non commerciale per antonomasia e che la norma nazionale si proponeva di promuovere, rendono conto di meno del 20% di tutti gli studi non profit. Vale comunque la pena notare che essi sono meno del 5% delle sperimentazioni profit, come atteso data la natura pragmatica di questi studi. Oncologia ed Ematologia, che rappresentano una quota importante delle sperimentazioni profit, nelle sperimentazioni non profit rappresentano le 2 aree terapeutiche maggiormente interessate da sperimentazioni cliniche, superando da sole se considerate congiuntamente, il 50% delle sperimentazioni cliniche per cui è stato richiesto il parere del CESC. 55

56 Dispositivi Medici Le percentuali di studi profit e non profit sono assimilabili (56% vs. 44%). Si rileva la differenza rispetto a quanto osservato per i farmaci, per cui le sperimentazioni profit erano più del doppio delle non profit. L area terapeutica Cardiologia/Malattie cardiovascolari rappresenta di gran lunga l area più interessata dalle sperimentazioni con DM, rappresentandone il 48%. La quota di sperimentazioni con DM approvate rispetto al totale delle valutate è assimilabile a quella osservata per le sperimentazioni con farmaco (84% vs. 83%). Differentemente da quanto osservato per i farmaci, le sperimentazioni con DM hanno avuto una frequenza di approvazione simile per sperimentazioni profit e non profit. Vale la pena sottolineare che il numero di sperimentazioni con DM era notevolmente inferiore rispetto a quello delle sperimentazioni con farmaci. Altro intervento sanitario La sperimentazione clinica di interventi sanitari diversi da farmaci o DM (terapie fisiche, approcci diagnostici o terapeutici) era promossa esclusivamente da promotori non commerciali. Le aree terapeutiche più spesso coinvolte erano quelle onco ematologiche e la gastroenterologia. Il tasso di approvazione era assimilabile a quello di sperimentazioni con farmaco o DM, intorno all 80% del totale delle sperimentazioni valutate. Uso terapeutico di farmaci in sperimentazione clinica Le aree terapeutiche oncoematologiche sono quelle in cui più spesso farmaci in sperimentazione clinica vengono anche utilizzati per uso terapeutico in pazienti non arruolati in sperimentazioni. In particolare per il farmaco everolimus sono attivi in AOUC dei protocolli di uso compassionevole per diverse tipologie di tumore, che giustificano il 56

57 fatto che questo sia il farmaco per cui più comunemente si è richiesta l autorizzazione ad uso compassionevole. 57

58 Bibliografia E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 1996 Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1) ( E6_R1 Guideline.pdf; ultimo accesso:11 Aprile 2011) Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 On the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use ( lex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=oj:l:2001:121:0034:0044:en:pdf; ultimo accesso:11 Aprile 2011) GCP Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 Laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products ( lex.europa.eu/lexuriserv/lexuriserv.do?uri=oj:l:2005:091:0013:0019:en:pdf; ultimo accesso:11 Aprile 2011) Decreto Ministeriale del 15 Luglio 1997 Recepimento delle linee guida dell Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali ( clinica.agenziafarmaco.it/it/node/3; ultimo accesso:11 Aprile 2011) Decreto del Presidente della Repubblica 439/2001 ( Regolamento di semplificazione delle procedure per la verifica e il controllo di nuovi sistemi e protocolli terapeutici sperimentali ( clinica.agenziafarmaco.it/it/node/3; ultimo accesso:11 Aprile 2011) 58

59 Decreto Legislativo 211/2003 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all applicazione della buona pratica clinica nell esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico ( clinica.agenziafarmaco.it/it/node/3; ultimo accesso:11 Aprile 2011) Decreto Ministeriale dell 8 Maggio 2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica ( clinica.agenziafarmaco.it/it/node/3; ultimo accesso:11 Aprile 2011) Decreto Ministeriale del 17 Dicembre 2004 Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte integrante dell assistenza sanitaria Decreto Ministeriale del 2 Agosto del 2005 Modalità di presentazione della documentazione per notifica di indagine clinica con dispositivi medici ( ultimo accesso:11 Aprile 2011) Delibera di Giunta Regionale del 16 Maggio 2005 n 552 Linee di indirizzo per lo sviluppo e la valorizzazione dell attività dei comitati etici locali toscani ( ultimo accesso:11 Aprile 2011) Decreto Ministeriale del 12 Maggio 2006 Requisiti minimi per l istituzione, l organizzazione e il funzionamento dei Comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali ( clinica.agenziafarmaco.it/it/node/3; ultimo accesso:11 Aprile 2011) Decreto legislativo 200/2007 Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali ( clinica.agenziafarmaco.it/it/node/3; ultimo accesso:11 Aprile 2011) 59