Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica

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1 Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica Gian Maria Rossolini Dip. Biotecnologie Sezione di Microbiologia Università di Siena UOC Microbiologia e Virologia Azienda Osp-Univ Senese

2 Uso degli antibiotici nella pratica clinica Terapia antibiotica mirata Terapia antibiotica empirica Profilassi antibiotica

3 Antibiogramma

4 Antibiogramma ed uso degli antibiotici Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica

5 MRSA (Italy, 2009) MRSA proportion, 2009 Variabilità tra ospedali e anche tra reparti diversi Importanza di conoscere l epidemiologia locale delle resistenze 37% EARS-NET report, 2009

6 Antibiogramma ed uso degli antibiotici Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica Segnalazione di patogeni sentinella MDR (multi-drug resistant) Influenza uso di antibiotici (antibiotico non saggiato = antibiotico raramente usato)

7 Paziente: xxxxx xxxxx Reparto: Terapia Intensiva Campione: sangue Microrganismo isolato: Escherichia coli Antibiotico Ampicillina Amoxi/Clavul Piper/Tazob Cefalotina Cefotaxime Ceftazidime Ertapenem Meropenem Amikacina Gentamicina Ciprofloxacina Levofloxacina Sensibilità R R S R S S S I R R R S

8 I saggi di sensibilità agli antibiotici Sistemi automatici Disco-diffusione Test per diluizione Aloni di inibizione Valori di MIC Interpretazione dei risultati basata sui breakpoints clinici Etest

9 I breakpoint clinici Valori di riferimento di MIC/diametri di aloni di inibizione per l interpretazione dei risultati dell antibiogramma Definizione della categoria di sensibilità (S/I/R) riferita all impiego clinico I breakpoint clinici sono definiti da comitati specifici

10 Comitati per i breakpoint Comitato BSAC CA-SFM CRG DIN NWGA SRGA CLSI Paese Regno Unito Francia Olanda Germania Norvegia Svezia USA

11 Comitati per i breakpoint Comitato BSAC CA-SFM CRG DIN NWGA SRGA CLSI Paese Regno Unito Francia Olanda Germania Norvegia Svezia USA L Italia non ha un proprio comitato per i breakpoint I laboratori italiani si sono riferiti a CLSI (ex-nccls)

12 Problemi aperti Differenze nei breakpoint clinici proposti dai vari comitati Differenze nella metodologia di saggio proposta dai vari comitati Differenze interpretative e/o risultati non comparabili

13 Enterobatteri / cefotaxime S< / R> BSAC Regno Unito 1 / 1 CA-SFM Francia 4 / 32 CRG Olanda 4 / 8 DIN Germania 2 / 8 CLSI U.S.A. 8 / 32 NWGA Norvegia 1 / 2 SRGA Svezia 0.5 / 1 Kahlmeter et al JAC 2003

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15 EUCAST: la mission Armonizzare i breakpoint clinici in Europa Determinare i breakpoint per i nuovi antibiotici Fornire una metodologia standardizzata per i saggi di sensibilità

16 EUCAST: caratteristiche principali Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID) Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione) Documenti liberamente accessibili ( Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pk/pd, outcome clinico e distribuzioni wildtype (WT) delle MIC

17 Definizione dei breakpoints Numero di isolati Distribuzione MIC nei ceppi WT Cut-off epidemiologico Definizione se WT sono S o R in base a dati pk/pd e clinici Specie intrinsecamente resistente WT MIC Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

18 Distribuzione MIC nei ceppi WT Numero di isolati Cut-off epidemiologico Definizione se WT sono S o R in base a dati pk/pd e clinici Specie sensibile WT MIC Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

19 Numero di isolati Definizione breakpoint CLINICI in base a dati Pk/Pd, outcome clinico e distribuzione MIC Breakpoint clinici S R S = alta probabilità di successo terapeutico I = effetto terapeutico incerto; possibile successo ad alte dosi o in sedi di accumulo Sottopopolazioni batteriche che hanno acquisito meccanismi di resistenza R = alta probabilità di WT NWT insuccesso terapeutico Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti MIC

20 Numero di isolati I breakpoints CLINICI sono indipendenti dal cut-off epidemiologico Cut-off epidemiologico Breakpoint clinici S R WT NWT MIC Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

21 EUCAST: caratteristiche principali Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID) Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione) Documenti liberamente accessibili ( Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pk/pd, outcome clinico e distribuzioni wildtype (WT) delle MIC Riconosciuto da EMA ed ECDC come comitato per il breakpoints (fa riferimento a indicazioni EMA e a dosaggi approvati in Europa)

22 Microorganismi EUCAST vs. CLSI breakpoints Numero di breakpoints Stessi breakpoints per S e R S R I breakpoints EUCAST Enterobacteriaceae sono spesso diversi da Pseudomonas Acinetobacter quelli CLSI H. influenzae M. catarrhalis (cons.) Che effetto sui dati Staphylococcus di sensibilità? Enterococcus Streptococci S. pneumoniae EUCAST breakpoints v consult. / Vs. CLSI documents M100-S21 + M45-A2

23 Differenza nei breakpoints senza effetto sul dato di sensibilità Breakpoints Percentuale isolati area controversa MIC (mg/l)

24 Differenza nei breakpoints con effetto sul dato di sensibilità Breakpoints Percentuale isolati area controversa MIC (mg/l)

25 EUCAST vs. CLSI breakpoints: Pseudomonas aeruginosa EUCAST CLSI S R> S R> Cefepime Ceftazidime Imipenem Meropenem Pip/Tazo Aztreonam Ciprofloxacin Gentamicin Tobramycin Amikacin Colistin EUCAST breakpoints v. 1.3 / CLSI document M100-S21

26 Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime (N = 294) EUCAST CLSI MIC (mg/l) EUCAST: R CLSI: I S invar. I -11% R +11%

27 Pseudomonas aeruginosa Meropenem (N = 216) EUCAST CLSI MIC (mg/l) EUCAST: I CLSI: S S -7% I +7% R invar.

28 Pseudomonas aeruginosa Aztreonam (N = 133) EUCAST CLSI MIC (mg/l) EUCAST: I CLSI: S S -50% I +50% R invar.

29 Pseudomonas aeruginosa Amikacin (N = 296) EUCAST CLSI MIC (mg/l) EUCAST: I CLSI: S EUCAST: R CLSI: I S -19% I +15% R +4%

30 Pseudomonas aeruginosa Ciprofloxacin (N = 295) EUCAST CLSI MIC (mg/l) EUCAST: I CLSI: S EUCAST: R CLSI: I S -5% I invar. R +5%

31 Pseudomonas aeruginosa Pip/Tazo (N = 289) EUCAST CLSI MIC (mg/l) S -17% R +17% EUCAST: R CLSI: S

32 CID2008

33 Dal 2011: cambiamento dei criteri interpretativi per antibiogramma Sostituzione del sistema CLSI (USA) con sistema EUCAST (Europeo) Cambiamento di alcuni breakpoints interpretativi I nuovi breakpoints sono spesso più bassi: in alcuni casi si osserverà un apparente aumento delle percentuali di resistenza

34 Patogeni batterici multiresistenti

35 Toscana, novembre Paziente di 75 anni, pregresso intervento di protesi d anca Struttura di riabilitazione Polmonite Ceftriaxone + Levofloxacin Non migliora Trasferita all ospedale provinciale di riferimento Meropenem + Linezolid Non migliora

36 Esame colturale broncoaspirato: K. pneumoniae Fenotipo XDR (extensively drugresistant) Antibiotic Pip/Tazo Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Ertapenem Imipenem Meropenem Aztreonam Amikacin Gentamicin Tobramycin Ciprofloxacin Levofloxacin Tigecycline Colistin MIC mg/l(s/i/r) >128 R >64 R >64 R >64 R >32 R >32 R >32 R >64 R >64 R >16 R >16 R >4 R >8 R 1.5 I 1 S

37 Mobile resistome microarray Presence of gene for KPC carbapenemase

38 KPC+ Klebsiella pneumoniae Early 2000s: emergence of K. pneumoniae producing KPC carbapenemase Yigit et al - AAC 2003

39 KPC+ K. pneumoniae: spreading rapidly Brooklyn, New York % carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae KPC Years Landman et al JAC 2007

40 and disseminating globally Intercontinental spread of Sequence Type (ST) 258 KPC+ K. pneumoniae clone Cuzon et al EID 2010

41 Klebsiella pneumoniae typing by Multi-Locus Sequence Typing (MLST) K. pneumoniae chromosome ST 258 alleles

42 High-Risk MDR CLONES Bacterial clones that: - have acquired multiple resistance determinants (MDR phenotypes) - retain a notable propensity toward crosstransmission and spreading (low fitness cost) - play a relevant role in infections and in the dissemination of R determinants (high epidemiological risk)

43 KPC+ Klebsiella pneumoniae, Italy Clonal spread of international High-Risk clone ST258 First detection of KPC+ K. pneumoniae (ST258) Giani et al JCM 2009 Rossolini GM unpublished results

44 polmonite da K. pneumoniae KPC+ Colistina (iv + aerosol) Tigeciclina Rifampicina Meropenem Pip/Tazo Antibiotic Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Ertapenem Imipenem Meropenem Aztreonam Amikacin Gentamicin Tobramycin Ciprofloxacin Levofloxacin Tigecycline Colistin MIC mg/l(s/i/r) >128 R >64 R >64 R >64 R >32 R >32 R >32 R >64 R >64 R >16 R >16 R >4 R >8 R 1.5 I 1 S Iniziale miglioramento, poi nuovo peggioramento

45 K. pneumoniae KPC+ COL-R da emocoltura Fenotipo PDR (pandrug-resistant) Pip/Tazo Antibiotic Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Ertapenem Imipenem Meropenem Aztreonam Amikacin Gentamicin Tobramycin Ciprofloxacin Levofloxacin Tigecycline Colistin MIC mg/l(s/i/r) >128 R >64 R >64 R >64 R >32 R >32 R >32 R >64 R >64 R >16 R >16 R >4 R >8 R 4 R 32 R Fallimento terapeutico, muore per sepsi dopo una settimana

46 Klebsiella pneumoniae KPC+ colonization and infection Sept Patient transferred from another region (waiting for liver transplant) 09-07: colonized by KPC+Kp; no treatment 09-11: KPC+Kp in urine; cathether removed 09-15: KPC+Kp UTI: GEN given 09-17: urine/blood cultures negative 09-26: sepsis and death after septic shock (KPC+Kp in blood)

47 Conclusioni Dal 2011: rilevanti modifiche nella interpretazione dell antibiogramma (cambio da sistema CLSI a sistema EUCAST) Molti breakpoint diversi tra EUCAST e CLSI: effetti variabili sulla epidemiologia delle resistenze in dipendenza di specie batterica e farmaco Patogeni MDR: un problema globale ed in incremento (comparsa fenotipi XDR e PDR) Carenza di nuovi antibiotici Importanza di uso prudente ed infection control Azione coordinata interdisciplinare (Utenza Clinica - Microbiologo Clinico - Farmacista Ospedaliero - Infermiere epidemiologo) DS/CCIO