Alice e lo speck I CASI DELLA RIAP

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1 Alice e lo speck I CASI DELLA RIAP Laura Reali Pediatra di Famiglia, Roma ellereali@gmail.com È primavera e un sabato mattina squilla il mio cellulare La mamma di Alice, la prima di tre fratelli, mi chiama un po allarmata al telefono: Alice, una bella bambina di 10 anni, ha mangiato un pezzetto di speck, ma non riesce a deglutirlo, sta così da almeno un ora e la mamma non sa più cosa fare. Le chiedo come sta la bambina in generale e mi risponde che sta bene, come al solito, solo che non riesce a mandare giù lo speck, perché le è rimasto in gola a metà strada, pur avendo un abbondante produzione di saliva e pur riuscendo a bere qualche sorso di acqua. Aggiunge che qualche altra volta in passato ad Alice era capitato di avere difficoltà a deglutire pezzetti di cibo, ma poi dopo qualche minuto il problema si era sempre risolto spontaneamente, al punto che la mamma non me ne aveva fatto mai cenno, perché pensava che fossero scuse, per attrarre la sua attenzione, distogliendola dai fratelli piccoli. Non capisco bene la situazione, provo a spiegare la manovra di Heimlich alla mamma, per tentare di rimuovere il pezzetto di speck, ma lei mi risponde che ci ha già provato senza successo (è un insegnante molto attiva e ha fatto i corsi di life support), penso che sia opportuno che Alice venga valutata in Pronto Soccorso, perché anche se sta piuttosto bene, bisognerà quantomeno rimuovere il pezzo di speck e cercare di capire perché si è fermato lì. In Pronto Soccorso Alice all ingresso in Ospedale presenta buone condizioni generali, scialorrea, al torace buona penetrazione di aria su tutto l ambito, non rumori patologici, nulla al cuore, addome trattabile e non dolente. Non febbre. Si posiziona un agocannula, si effettua esofagografia opaca, durante la quale Alice riesce ad ingerire solo pochi cc di mezzo di contrasto. Si documenta un arresto della colonna opaca a livello di C4-C5, con immagine di difetto di riempimento da corpo estraneo. Si richiede consulenza del chirurgo digestivo, nell attesa del quale (ormai è pomeriggio), Alice riesce a deglutire il boccone rimasto in esofago. Il chirurgo la rimanda a casa con la diagnosi provvisoria di disfagia e il programma di tornare in Ospedale per effettuare un esofagogramma ed una visita chirurgica. Cosa faccio Appena tornati a casa i genitori di Alice mi informano dei risultati della esofagografia ed io controllo da casa Uptodate 1, una banca dati di studi secondari cui spesso faccio ricorso quando mi capitano problemi insoliti in ambulatorio e ho poco tempo per documentarmi. Cercando con la parola chiave dysphagia trovo un capitolo sull approccio al Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 06/

2 I CASI DELLA RIAP paziente con questo problema (aggiornato a ottobre 2008), dove si sottolinea l importanza dell anamnesi. Inoltre un algoritmo sintetico, anche se non specifico per l età pediatrica, mi induce a pensare che molto probabilmente Alice oltre all esofagogramma dovrà fare anche una endoscopia (Fig. 1). Il lunedì successivo a studio rivaluto la storia di Alice, che sta benissimo, e della sua famiglia con la cartella clinica. L anamnesi di Alice Nata a termine, da una 1 gravidanza decorsa regolarmente, alla nascita Apgar 9-10, peso: gr, lunghezza: 52 cm, circonferenza cranica: 34 cm, è stata usata la ventosa, per difficoltà in fase espulsiva. Ha preso latte materno fino a 1 anno, lo svezzamento è stato senza problemi. Il padre e lo zio paterno soffrono di asma allergico, la mamma e la nonna materna hanno la scoliosi. I fratelli sono in buone condizioni cliniche generali. Da quando Alice inizia l asilo a 2 aa., ha sempre tosse e raffreddore e durante l inverno 2-3 episodi di bronchite asmatica con febbre, che rispondono prontamente alla terapia aerosolica con broncodilatatori. Compare ciclicamente anche una dermatite atopica di tipo prevalentemente eczematoso, ma d estate sta sempre bene e migliora anche la dermatite atopica. Dall età di 6 anni però gli episodi di broncospasmo di Alice diventano più frequenti, sono in genere senza febbre e rispondono bene e rapidamente alla terapia aerosolica con broncodilatatori, che la bambina esegue però con discontinuità. Per la famiglia non sembrano un problema, spesso mi informano solo ad episodio risolto. La mia proposta di profilassi con cortisonici topici inalatori FIG. 1. Algoritmo sintetico per la gestione della disfagia dell esofago. Modificato da Storia e esame obiettivo suggestivi di disfagia dell esofago Storia di chirurgia per cancro della laringe o dell esofago Storia di esposizione e danno da radiazioni/caustici Sospetto di acalasia Si No Rx con contrasto di bario Acalasia Restringimento prossimale Manometria esofagea Anormalità strutturale o della mucosa Endoscopia Normale Considerare biopsie per esofagite eosinofila Manometria esofagea Anello Rete Restringi mento Diverticolo Esofagite erosiva Tumore (benigno/ maligno) Esofagite infettiva Esofagite eosinofila Spasmo esofageo diffuso Disordine della motilità esofagea non specifico Scleroderma Normale 26 Alice e lo speck

3 non viene seguita, così come poco usano le creme al cortisone per la dermatite atopica: sono preoccupati dei possibili effetti collaterali da uso prolungato di cortisonici. Non riesco a convincerli. Il colloquio con i genitori Le loro domande: mi chiedono che vuol dire disfagia e se è un disturbo grave. Si preoccupano di non avermi mai raccontato dei 2-3 episodi precedenti, ai quali loro non avevano dato alcuna importanza. Mi chiedono anche se sia proprio necessario fare l esofagogramma e se non ci siano altre indagini, magari non radiologiche o comunque il meno invasive possibile, per arrivare a capire cosa ha Alice. I miei dubbi: perché Alice ha avuto questi episodi di disfagia? È plausibile che sia di origine psicologica? L asma e l eczema sono i problemi principali di Alice e possono essere correlati con la disfagia, ma posso escludere tout court altre cause organiche? Rivalutando con i genitori la frequenza degli episodi di asma di Alice, esplicito il dubbio che avrei dovuto insistere sulla profilassi con i cortisonici inalatori, quando gli episodi si sono fatti più frequenti 2. Alice nel frattempo canta di sottofondo, non mi sembra proprio che abbia problemi psicologici. D accordo con i genitori decido di parlare con i chirurghi digestivi per condividere il percorso cui sottoporre Alice, e nel contempo di andarmi a ristudiare le possibili cause di disfagia. Ovviamente l algoritmo di Uptodate non mi basta. La mia ricerca bibliografica Decido di cercare sul sito National Guidelines Clearing House ( gov), con le parole chiave dysphagia e children, è una fonte di linee guida sempre di buon livello, trovo così 25 voci, la prima delle quali è: Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. NASPGHAN 2007 Aug 3. È una consensus più che una vera e propria linea guida, ma è concisa, chiara e piuttosto pertinente e c è una revisione della letteratura con 121 voci bibliografiche. La raccomandazione iniziale è: una esofagite eosinofila (EE) va sospettata in tutti i bambini con problemi di alimentazione e con sintomi compatibili con reflusso gastroesofageo (GERD), che è la diagnosi differenziale più importante, ma soprattutto in quelli che presentano disfagia e che non rispondono alla terapia antiacido. Le indagini diagnostiche da effettuare in questi casi sono: Esofagogramma Esofagogastroduodenoscopia Biopsia secondo regole precise: è da considerasi positiva se sono presenti almeno 15 eosinofili per HPF 400 (High-Power Field x 400 ingrandimenti), in un quadro clinico probante. Phmetria, il gold-standard per la diagnosi di GERD, va fatta se endoscopia e biopsia non riescono a dirimere la diagnosi differenziale tra EE e GERD, in alternativa si può fare una terapia di 6-8 settimane con inibitore di pompa protonica (PPI) ad alte dosi, seguita poi da una endoscopia. Valutazione allergologica accurata e completa, perché i pazienti affetti da EE, sono molto spesso affetti da rinite allergica, asma e/o eczema (50-80% dei casi) Eosinofilia periferica può supportare la diagnosi di EE, ma non è diagnostica e non è noto se correli o meno con il decorso della malattia. IgE periferiche: non ci sono studi pubblicati pro o contro l ipotesi che le IgE possano rappresentare un marker surrogato della progressione/risoluzione della malattia. La positività di IgE specifiche per aeroallergeni può predire la risposta alla farmacoterapia e alla dieta da esclusione, pertanto vanno cercate ed è importante valutare la sensibilizzazione agli aeroallergeni, perché possono provocare EE. Le IgE specifiche per allergeni alimentari invece non hanno valore predittivo nella EE, al momento è consigliabile usare gli SPT. Gli Atopy Patch test (APT) in combinazione con gli Skin Prick Test (SPT) sono stati utilizzati con successo in un Centro e sono in corso di valutazione in altri: i risultati sembrano promettenti per la dieta da eliminazione e la reintroduzione dei cibi nei pazienti con EE. Tuttavia il loro valore per la diagnosi ed il trattamento non è ancora chiaramente definito e sono necessari ulteriori studi. Cosa riferisco alla famiglia Dopo quanto ho letto sono piuttosto convinta che Alice abbia una esofagite eosinofila, sta I CASI DELLA RIAP Alice e lo speck 27

4 I CASI DELLA RIAP bene nel complesso, non ha storia di GERD, nemmeno nel 1 anno di vita, ma ha asma ed eczema. Il suo esame obiettivo è per il resto completamente negativo. È anche l opinione dei colleghi del Centro di Chirurgia Digestiva. Quindi parlo con i genitori e soprattutto con Alice, che proprio non ne vuole sapere di eseguire gli accertamenti diagnostici necessari, perché ha paura dell anestesia. Accetta solo quando le prometto di accompagnarla e di restare con lei finché non si risveglierà. Gli esami effettuati da Alice Esofagogramma: il transito del m.d.c. è regolare con esofago di calibro e decorso normale, senza alterazioni parietali. Regolare anche la dinamica faringo-esofagea. Normali per morfologia e sede stomaco e duodeno, con regolare passaggio del m.d.c. Esofagogastroduodenoscopia: non alterazioni anatomiche in sede cervicale, né stenosi intrinseche, anche se è difficoltosa l introduzione dello strumento. L intero esofago presenta modesta rigidità all insufflazione. Si eseguono biopsie multiple del III distale e medio, dello stomaco, del cardias e del duodeno 2 porzione. Risultati delle biopsie. Frustolo duodenale: morfologia conservata dei villi. Lamina propria iperemica. Frustolo di mucosa gastrica: mucosa cardiale con foveole iperplastiche. Nella lamina propria incremento della quota plasmocitaria ed eosinofila (10 x HFP), assenza di Helicobacter P. Frustolo di mucosa esofagea: infiltrati granulocitari prevalentemente eosinofili nel corion delle papille ed intraepiteliali (70 x HPF). Diagnosi istologica: esofagite con intenso screzio eosinofilo. Consulenza chirurgia digestiva: l esofagite eosinofila è una importante patologia infiammatoria cronica dell esofago, su base allergica. Le principali complicanze sono la stenosi e la conseguente malnutrizione. Il protocollo diagnostico del Centro prevede l esecuzione di una phmetria delle 24 ore per la diagnosi differenziale con l esofagite da reflusso ed una diagnostica allergologica completa: RAST, Skin Prick Test (SPT), Atopy Patch test (APT). Una mia riflessione I medici del Centro prevedono quindi un protocollo più ampio di quello delle linee guida che ho consultato, ritengono importante effettuare tutti gli accertamenti previsti dal loro protocollo, per essere effettivamente certi della diagnosi e per escludere eventuali patologie associate. Mi rendo conto che non solo non ho l esperienza per controbattere, ma anche che non posso ritardare ulteriormente l attesa di Alice e dei suoi familiari, perché questo può ridurre la loro compliance già poco brillante all iter diagnostico da seguire. Alice effettua quindi anche una Ph-impedenziometria che risulta nella norma e una serie di esami ematochimici ed allergologici: Eosinofili 11%, con GB = 8.980mm3, SPT per Epitelio di gatto, Graminacee, Cynodon, Ambrosie, Cipresso, Alternaria: positivi; IgE tot. = 861,49 (v.n. < 100), RAST per Olea: 56,03, Lolium Perenne: 20,21; Alternaria alt.: 156,02, Epitelio di gatto: 3,93 (Phadia, valori normali di riferimento < 35); APT per cereali (orzo, mais, avena e riso): positivi a 72 ore; EMA e anti ttg: negativi. La diagnosi finale è pertanto di esofagite eosinofila per cui viene prescritta dal Centro una terapia con corticosteroidi inalatori da deglutire nella dose di 500 microgr/die due volte al dì per 3 mesi e dieta con esclusione di orzo, mais, riso e avena. Un nuovo controllo endoscopico e bioptico è programmato dopo 6 mesi dai precedenti. Nuovo colloquio con Alice e i suoi genitori Paradossalmente la terapia per Alice è proprio quella che i suoi genitori non avrebbero mai voluto fare. Alice però sta meglio e questo ha notevolmente rasserenato lei e la famiglia. Non ha più avuto episodi di disfagia, ha qualche difficoltà a seguire la dieta, ma è una bambina in gamba e ben disposta. Appena ripresa la stagione autunnale ha avuto un nuovo attacco di asma, superato rapidamente col solito broncodilatatore. I genitori ora mi chiedono per quanto tempo Alice dovrà continuare ad assumere i cortisonici inalatori e quali prospettive ci sono per lei nel lungo termine. La terapia ed il follow-up Sulla consensus che avevo individuato 3 le prescrizioni terapeutiche sono: I cortisonici topici risolvono efficacemente le manifestazioni acute della EE e nella maggior parte dei casi inducono la remissione, senza avere gli effetti collaterali dei cortisonici per via orale (che pure sono efficaci). Tuttavia quando vengono sospesi 28 Alice e lo speck

5 la malattia in genere si ripresenta (questo vale anche per i cortisonici per os). Non ci sono studi formali sull incidenza degli effetti avversi con questa forma di somministrazione, anche se sono parecchie le osservazioni che ne documentano la sicurezza, tranne qualche caso di micosi locale. Non ci sono neanche studi sugli schemi di mantenimento con i corticosteroidi topici inalatori (fluticasone e budesonide), sulle dosi e sulla frequenza delle somministrazioni, per di più queste formulazioni di farmaci non sono state studiate per la somministrazione esofagea. Uno studio ha estrapolato le dosi da quelle utilizzate per l asma, da allora altri hanno usato dosi anche superiori, senza complicanze significative. Quindi sulla base della letteratura finora disponibile e della opinione di esperti le dosi suggerite sono microgr al dì per i bambini, somministrati per bocca 2-4 volte al dì. La somministrazione va fatta con il dispensatore del farmaco direttamente in bocca con le labbra aderenti alla bocchetta di erogazione e senza distanziatore. Lo spruzzo deve essere poi deglutito e non inalato e il paziente non deve bere fino a mezz ora dopo l assunzione. Questo schema di terapia deve proseguire per 6-8 settimane. Dieta: l esclusione degli antigeni specifici che hanno indotto sensibilizzazione deve essere considerata come una terapia efficace in tutti i bambini con diagnosi di EE. Antileucotrienici e stabilizzatori di mastcellule: non ci sono prove a tutt oggi che questi farmaci abbiano un ruolo terapeutico in questa patologia. Terapia antiacida è utile per completare la diagnosi di EE. Le dilatazioni esofagee sono utili nei pazienti con restringimento esofageo, ma c è il rischio di perforazione, quindi vanno effettuate solo se ancora necessarie dopo terapia medica e/o dietetica. Un aggiornamento della mia ricerca La consensus si ferma al , per aggiornare la mia ricerca su terapia e gestione della esofagite eosinofila vado su PubMed e scopro che Eosinophilic Esophagitis non è un termine MeSH. Cercando lo stesso termine in maniera libera trovo 407 lavori, che diventano 13 ponendo come limiti Clinical Trial, Randomized Controlled Trial, All Child: 0-18 years e 5 di questi sono pertinenti e successivi alla pubblicazione della consensus 3. Uno è particolarmente interessante perché in una coorte di 146 bambini con EE, sottoposti a SPT e ATP per individuare quali cibi eliminare dalla dieta, 112 (il 75%) hanno risposto con una normalizzazione dei sintomi e la scomparsa della eosinofilia nell esofago. Gli alimenti più frequentemente in causa erano uova, latte vaccino e soia 4. Gli stessi autori, partendo dall assunto che la EE è molto probabilmente una reazione allergica al cibo di tipo misto IgE mediata e non IgE mediata, in un lavoro successivo 5 hanno calcolato il valore predittivo positivo (VPP) e negativo (VPN) di SPT e APT in un piccolo sottogruppo di 25 bambini (2-18 aa. di età) con EE e allergia a non più di tre alimenti. Così facendo hanno trovato che in questa coorte il VPN di SPT e APT associati è % per tutti gli allergeni alimentari testati, tranne che per il latte vaccino (41%). Il VPP, la sensibilità e la specificità nell individuare i cibi che provocano EE sono invece molto meno buoni a seconda dei diversi cibi in causa. Si tratta di risultati che riguardano solo un piccolo sottogruppo, niente di significativo, ma si possono applicare alla mia paziente e mi supportano un minimo nella scelta dietetica che il Centro le ha proposto. In letteratura se non c è risposta ai cortisonici inalatori e alla dieta da esclu- I CASI DELLA RIAP MeSH (Medical Subject Headings) è il database della U.S. National Library of Medicine, in pratica un vocabolario, creato per indicizzare gli articoli presenti su MEDLINE/PubMed. Usando i termini presenti in questo database, che viene aggiornato continuamente, è possibile trovare articoli utili con maggiori probabilità di successo, perché il sistema MeSH consente una ricerca del termine sia nel testo, che nel corpo dell articolo, in maniera intelligente, cioè secondo criteri di indicizzazione predefiniti, e vengono cercati anche sinonimi e termini simili, che possono essere usati per lo stesso concetto. Se ad es. cerco sanguinamento nasale in maniera libera, su PubMed, troverò tutti gli articoli che citano questo termine, in qualsiasi punto dell articolo, anche in maniera casuale e anche se l articolo non riguarda affatto il problema sanguinamento nasale. Ma se vado sulla sezione MeSH di PubMed e scrivo questo termine, il sistema mi risponderà che il termine MeSH suggerito in proposito è Epistaxis e che usando questo termine, verranno cercati non solo tutti gli articoli che citano Epistaxis, ma anche i sinonimi come sangue dal naso e sanguinamento nasale. È possibile cercare anche una associazione di termini MeSH (es. Epistaxis and Cancer ). È possibile selezionare sub-headings (classificazione, diagnosi, terapia, complicanze ecc.) e Disease Categories (ad es. malattie respiratorie, ORL, del naso, ecc.) che consentono di orientare meglio la ricerca. È possibile infine selezionare se si vuole estendere la ricerca a tutto PubMed, oppure solo ai Major topics, ecc. Tutto questo consente di costruire una strategia di ricerca mirata a ridurre il numero di articoli selezionati a quelli più pertinenti e interessanti nel minor tempo possibile. Alice e lo speck 29

6 I CASI DELLA RIAP L utilità clinica di un test diagnostico è data dall accuratezza con cui identifica la malattia oggetto del test. SENSIBILITÀ (S): n. positivi al test /n. dei malati totali, indica la % di malati positivi al test. SPECIFICITÀ (Sp): n. negativi al test /n. totale dei sani, indica la % dei sani negativi al test. Difficile trovare S e Sp del 100%, tranne che nei gold standard, ci si accontenta allora di probabilità: VALORE PREDITTIVO POSITIVO (VPP): il n. dei positivi al test effettivamente malati, rispetto al totale dei pazienti risultati positivi al test. Indica qual è la probabilità che il paziente con un test positivo abbia veramente la malattia oggetto del test. VALORE PREDITTIVO NEGATIVO (VPN): il n. dei pazienti negativi al test effettivamente sani, rispetto al totale dei pazienti risultati negativi al test. Indica qual è la probabilità che il paziente con un test negativo sia effettivamente esente dalla malattia oggetto del test. VPN e VPP indicano cioè la probabilità che un risultato positivo/negativo del test diagnostico rifletta la presenza/assenza di malattia. sione, viene proposta la dieta elementare, che è veramente dura a 10 anni. Il follow-up della EE si basa su visite cliniche regolari durante le quali controllare i sintomi, l aderenza alla terapia e la comparsa di eventuali effetti avversi. Si tratta solo di un suggerimento dettato dalla necessità di migliorare la capacità di riconoscere le complicazioni associate, la cui incidenza al momento non è nota. Nei bambini andrebbe considerata caso per caso l opportunità di ripetere endoscopia ed esofagogramma. L opzione che gli autori della linea guida suggeriscono è di ripeterle ad intervalli non inferiori alle 4 settimane, fino a che non si arrivi a controllare i sintomi e a risolvere l eosinofilia. Nuovo colloquio con Alice ed i suoi genitori Riferisco ad Alice e ad i suoi genitori che non sono ancora disponibili schemi consolidati di terapia e di follow-up e che data la possibilità di ricorrenza della malattia, sarà necessario ripetere nel tempo almeno l endoscopia. Ma la scelta di fare una dieta sulla base dei risultati di SPT e di APT ha qualche dato a sostegno in letteratura e quindi possiamo sperare che, anche dopo la sospensione dei cortisonici, la malattia non torni grazie alla dieta mirata. Insomma siamo all inizio di un lungo percorso da fare insieme. Cosa ho imparato: la disfagia è un sintomo di allarme, che richiede una valutazione immediata; il 50-80% dei soggetti con EE ha allergie ed una sensibilizzazione ad aeroallergeni può provocare EE; nelle malattie di recente definizione come la EE gli accertamenti possono essere numerosi (siamo nel campo del parere degli esperti), perché non ci sono ancora algoritmi diagnostico-terapeutici consolidati, per selezionare solo gli esami e i trattamenti essenziali; il ruolo di facilitatore e di fiduciario che il pediatra può avere tra famiglia e Centro specialistico è molto utile per una diagnosi ed un trattamento in tempi adeguati; questo ruolo richiede adeguate competenze comunicative ed una buona disponibilità di tempo da dedicare allo studio e alla comunicazione. BIBLIOGRAFIA 1 Uptodate. 2 British Thoracic Society. British Guideline on the management of asthma. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Thorax 2008;63(Suppl 4):iv Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE, et al. First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS). Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007;133: Spergel JM, Andrews T, Brown-Whitehorn TF, Beausoleil JL, Liacouras CA. Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet directed by a combination of skin prick and patch tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95: Spergel JM, Brown-Whitehorn T, Beausoleil JL, Shuker M, Liacouras CA. Predictive values for skin prick test and atopy patch test for eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2007;119: Alice e lo speck