fd impraticabile o controindicata. Le formulazioni intranasali sono da considerarsi equivalenti.

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 16 novembre 2011 Decisione: INSERITO CON NOTA LIMITATIVA Nota ufficiale: la formulazione intranasale è da limitarsi ai casi in cui la via transmucosale sia fd impraticabile o controindicata. Le formulazioni intranasali sono da considerarsi equivalenti. Commenti: Il farmaco era stato sospeso nella riunione del 19 settembre 2011 per le seguenti motivazioni: secondo la Commissione non vi sarebbero differenze sostanziali in termini di velocità di azione rispetto alla formulazione transmucosale, già presente in PTORV. La formulazione intranasale presenterebbe inoltre il problema del gocciolamento, con un potenziale rischio di minor assorbimento, anche se questo problema sembra poter essere evitato con la formulazione contenente pectina. Rimangono da approfondire le differenze dal punto di vista farmacocinetico tra la formulazione contenente pectina (Pecfent ) e la formulazione senza pectina (Instanyl ). La Commissione ipotizza di riservare la formulazione intranasale ai casi in cui la via transmucosale sia impraticabile o controindicata. Prima di valutarne l inserimento in PTORV, la Commissione ritiene opportuno inoltre effettuare un analisi dei consumi a livello regionale di tutte le formulazione di fentanyl in commercio. La Commissione, analizzati i dati di consumo ospedalieri e territoriali e considerato che non sono disponibili studi di confronto tra le formulazioni spray tali da identificare differenze tra esse, è concorde nell inserire in prontuario questa nuova formulazione di fentanyl, in quanto nei pazienti che presentano episodi di dolore improvviso è necessario poter somministrare un antidolorifico che agisca molto velocemente. La Commissione ritiene di riservare la formulazione intranasale nei casi in cui non sia praticabile o sia controindicato l uso della formulazione oromucosale, già presente in prontuario e che, tramite gara regionale ha ottenuto una sensibile riduzione di costi. La Commissione ritiene di definire un lotto di gara in categoria omogenea in cui verranno incluse le 2 specialità di fentanyl spray ad oggi in commercio (Pecfent e Instanyl ). CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: FENTANYL CITRATO NOME COMMERCIALE : INSTANYL conf. 10 o 20 dosi mcg DITTA: Nycomed Danmark ApS PecFent conf. 8 dosi mcg DITTA: Molteni FORMULAZIONE: Spray nasale soluzione

2 ATC: N02AB03 CATEGORIA TERPAEUTICA: Oppioidi, derivati della fenilpiperidina CLASSE: A Tab. II D legge 49/2006 REGISTRO AIFA: No MODALITA PRESCRITTIVE: Ricetta non ripetibile (RNR) REGISTRAZIONE EMA: Si DATA REGISTRAZIONE EMA: 20/7/2009 (Instanyl ) 31/08/2010 (PecFent ) REGISTRAZIONE FDA: No Indicazione: indicato per il trattamento del dolore episodico intenso in adulti che sono già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore oncologico cronico. Il dolore episodico intenso è una esacerbazione transitoria del dolore che avviene in aggiunta al dolore cronico di base già controllato da altra terapia. I pazienti in terapia di mantenimento con un oppioide sono quelli che stanno assumendo almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanyl transdermico per ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno o una dose equianalgesica di un altro oppioide per una settimana o più. [1] MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Fentanyl è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore µ come agonista puro con una bassa affinità per i recettori oppioidi δ e κ. La sua principale azione terapeutica è l analgesia. Gli effetti farmacologici secondari sono depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza fisica ed euforia. [1] Negli studi clinici condotti in pazienti oncologici, le concentrazioni più frequentemente utilizzate sono state 100 e 200 mcg.[1]. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA Il dolore episodico intenso (DEI) è una temporanea esacerbazione del dolore che si verifica su un dolore cronico di base già trattato con oppioidi. Si identificano due sottogruppi: dolore scatenato dal movimento; dolore spontaneo che si manifesta in assenza di uno specifico fattore scatenante. Il DEI ha una rapida insorgenza, intensità elevata ed una durata media di trenta minuti. La prevalenza del DEI riportata in letteratura varia dal 19% al 95% dei pazienti con dolore di cancro correlato. [2]

3 LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Le recenti linee guida italiane dell associazione italiana di oncologia medica (2010) [2] suggeriscono tra le alternative la somministrazione di Fentanyl intranasale in quanto sembrerebbe dare un rapido controllo del dolore episodico intenso (azione dopo 5 minuti dalla somministrazione) rispetto alla formulazione transmucosale dello stesso principio attivo. [2] Tuttavia, nelle linee guida italiane non si esprime una raccomandazione per l impiego di fentanyl intranasale, in quanto non ci sono ancora evidenze sufficienti ad orientare la scelta delle formulazioni di fentanyl. E raccomandata la titolazione del dosaggio dalla dose minima. [2] ALTERNATIVE DISPONIBILI Le alternative terapeutiche al fentanyl intranasale sono rappresentate dalle altre formulazioni dello stesso principio attivo: oromucosale, sublinguale. [2] ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA L efficacia clinica di Fentanyl spray nasale senza pectina è stata valutata in due studi di fase III di confronto con placebo ed in uno verso la formulazione transmucosale di Fentanyl in pazienti adulti con cancro trattati con dosi stabili di oppiodi [3]. Nello studio di confronto diretto (aperto, comparativo, randomizzato, cross-over) di Fentanyl spray nasale senza pectina verso la formulazione transmucosale, sono stati trattati 139 pazienti prima con la formulazione intranasale (50, 100, 200 mcg ) poi con la formulazione transmucosale (200, 400, 600, 1200, 1600 mcg ) (o viceversa) per trattare il dolore episodico intenso fino ad un massimo di 4 episodi al giorno. [4]. La somministrazione dei farmaci è avvenuta dopo la titolazione della dose efficace: la seconda dose in caso di mancato sollievo era prevista dopo 10 minuti per fentanyl spray nasale senza pectina e dopo 30 minuti per la formulazione transmucosale. Nello studio si è utilizzata una scala di dolore variabile da 0 a 10 nella quale 0 individuava il miglior stato possibile, mentre 10 il peggiore. Come endpoint primario è stata calcolata la velocità espressa in minuti in cui i trattamenti portavano un miglioramento significativo del dolore. Fentanyl spray senza pectina era più veloce con un tempo mediano di 11 minuti verso 16 minuti del transmucosale; il 65,7% dei pazienti avevano ottenuto un più rapido sollievo con il fentanyl spray senza pectina (p<0,001). Come endpoint secondario invece è stata valutata la differenza nella scala del dolore a 10 minuti e a 30 minuti; a 10 minuti fentanyl spray senza pectina ha mostrato un miglioramento di 2,27 punti nella scala del dolore vs 1,08 punti con il transmucosale per una differenza di 1,19 (p<0,001); a 30 minuti le differenze tra spray e transmucosale erano invece di 0,76 punti (p<0,001). Un ulteriore analisi di efficacia ha valutato la percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento 33% e 50%, a 5 e a 10 minuti, del dolore rispetto al valore basale; anche in questa analisi fentanyl spray senza pectina si è dimostrato più efficace del transmucosale. A 5 minuti il 25,3% dei pazienti con spray e il 6,8% di quelli col transmucosale raggiungevano un miglioramento almeno del 33% ed il 12,8% con spray vs il 2,1% con transmucosale raggiungevano un miglioramento almeno del 50%. A 10 minuti il 51% con spray vs il 23,6% con transmucosale raggiungevano il cut-off del 33%, mentre il 36,9% con spray e il 9,7% con transmucosale

4 raggiungevano il 50%. In questa analisi tutte le differenze erano significative con un p<0,001. I risultati principali dello studio sono riportati in tabella 1 (Appendice). Una review di sei studi randomizzati controllati ha valutato gli effetti delle diverse formulazioni di fentanyl (spray nasale senza pectina, compresse transmucosali e tablets) e della morfina orale nel trattamento del dolore episodico in pazienti adulti affetti da cancro. [5] Gli outcomes di valutazione sono stati: la differenza di intensità di dolore (PID) misurata ai diversi minuti di tempo dall inizio del trattamento, in base ad una scala di punteggio da 0 (nessun dolore ) a 10 (peggioramento dolore) e i confronti sono stati fatti tra le diverse formulazioni di fentanyl verso il placebo e tra il fentanyl spray senza pectina verso le formulazioni orali. [5] L efficacia del fentanyl spray nasale con pectina è stata valutata in uno studio di confronto diretto verso placebo e in un altro studio di confronto diretto versus la morfina orale a rilascio immediato, di seguito descritto [6]. Tale studio, condotto in doppio cieco, in double dummy e in cross over, ha arruolato 110 pazienti con cancro e con un numero di episodi di dolore da moderato a severo variabile da 1 a 4 al giorno e già in trattamento con una dose di almeno 60 mg / die di morfina orale. Lo studio prevedeva una prima fase di titolazione della dose e, coloro che avevano superato con successo questa fase (trattamento efficace di 2 episodi consecutivi di dolore da moderato a severo senza eventi avversi inaccettabili) erano eleggibili a continuare lo studio nella fase di doppio cieco e double dummy. In questa seconda fase sono stati randomizzati 84 pazienti e sono stati trattati fino a 10 episodi di dolore intenso con spray con pectina + placebo orale o con morfina + placebo spray. L end-point primario era differenza media per paziente dell intensità del dolore (PID-intensity pain difference) a 15 minuti dalla prima somministrazione, rispetto al basale. L intensità del dolore è stata misurata attraverso una scala con punteggi da 0 a 10 (0=nessun dolore, 10= peggior dolore possibile), era considerata significativa una variazione di almeno 2 punti. La riduzione dell intensità di dolore (PID) è risultata staticamente maggiore nel gruppo fentanyl rispetto al gruppo morfina (3.02 vs 2.69, p= 0.04). La percentuale di pazienti che presentavano una riduzione del PID di almeno 2 punti dopo 15 minuti è stata statisticamente maggiore nel gruppo fentanyl rispetto al gruppo morfina (75,5% vs 69,3%, p<0.05). Non ci sono confronti diretti della farmacocinetica delle due formulazioni spray nasale di fentanyl con e senza pectina, ma solo confronti dello spray con pectina verso la formulazione orale del fentanyl. In un primo studio (singola dose, open label,cross over) di confronto tra fentanyl spray con pectina ( mcg) verso 200 mcg del transmucosale in volontari sani (16) [7] si è valutato il profilo farmacocinetico delle quattro dosi dello spray e la biodisponibilità. La pectina ha dimostrato di modulare la diffusione del farmaco (limitando la perdita di gocce dalla cavità nasale) e la velocità di assorbimento riducendo il tempo massimo (espresso come mediana) di raggiungimento del picco che è dose indipendente e variabile in un range tra i 15 e i 21 minuti (p<0,01) rispetto al transmucosale che richiede circa un ora. La percentuale della concentrazione massima (% Cmax) aumenta in maniera proporzionale alla dose di spray somministrata e tutte le dosi rispetto al transmucosale sono significative (p<0,001). Dopo un ora dalla somministrazione la % C max dello spray varia tra il 47% (100 mcg) e il 60% (400 mcg). In un secondo studio randomizzato, open label, cross over [8] di confronto della cinetica di tre formulazioni spray di fentanyl (100 mcg) contenenti diversi eccipienti (alcuni a base di chitosano e non commercializzati in Italia) tra cui la pectina verso il transmucosale (200 mcg) in pazienti naive agli oppioidi (18) per valutare i profili di farmacocinetica emerge che la mediana del tempo massimo di raggiungimento del picco di assorbimento del farmaco varia tra i 10

5 e i 20 minuti con lo spray nasale rispetto ai 90 minuti del transmucosale del fentanyl (p<0,001). In entrambi gli studi di farmacocinetica descritti le dosi venivano somministrate ogni tre giorni. DATI DI SICUREZZA Nello studio di confronto diretto entrambi i trattamenti (fentanyl spray senza pectina e fentanyl transmucosale) sono risultati ben tollerati. Sul totale di 139 pazienti arruolati nello studio, il 56.8% (n=79) ha presentato almeno un evento avverso. La nausea è stato l evento avverso che si è presentato nei due gruppi di pazienti trattati con una percentuale maggiore del 5% (8,2 % dello spray vs 7,6% del gruppo trattato con il transmucosale) [4]. Nello studio di confronto tra fentanyl spray con pectina e morfina orale [6] sono stati valutati dando un punteggio gli eventi avversi quali infiammazioni (0=assente, 1=lievi macchie di sangue, 2=sangue vivo, 3= perforazione nasale) e ostruzione nasale attraverso valutazioni oggettive definite da un punteggio (o=assente, 1=ispessimento mucosa,2=edema moderato e restrizione vie aeree, 3= ostruzione severa) e soggettive in base alla gravità della sintomatologia degli eventi avversi e definite da una scala (o=assente, 3=severo). Nei due gruppi trattati non si sono manifestati sintomi significativi a livello nasale. ALTRI REPORT DI HTA La Scozia esprime parere positivo per la somministrazione di Fentanyl spray con restrizione d uso in pazienti non responder alle formulazioni orali o alla morfina orale. [9]. Il report dell HAS France del 2010 esprime parere favorevole al rimborso di fentanyl spray, pur attribuendogli un valore di ASMR V, indicativo di nessun miglioramento rispetto alla formulazione orale [10]. ANALISI ECONOMICHE In letteratura è presente un analisi di costo-utilità [11] con prospettiva del SSN Svedese in cui si confrontava il fentanyl spray senza pectina vs il fentanyl in compresse vs il fentanyl transmucosale. Nelle intenzioni degli autori si voleva aggiungere un ulteriore confronto vs il fentanyl sublinguale, ma ciò non è stato ritenuto opportuno, causa la mancanza di dati di efficacia attendibili per quest ultima terapia. Gli autori per sviluppare il modello economico hanno utilizzato i dati di efficacia dei confronti diretti e di quelli indiretti metanalizzando i risultati con apposite tecniche statistiche. Dalla letteratura poi si sono ricavati i dati di qualità della vita necessari per il calcolo dei QALY e i consumi sanitari collegati al dolore cronico. Per questa condizione si consideravano dei valori compresi tra 0,348/QALY 0,679/QALY in funzione della velocità di risposta alla terapia; i consumi sono stati moltiplicati per le tariffe e i prezzi del SSN Svedese (es. costo visita, ospedalizzazione etc). Nell analisi non si sono considerati i costi indiretti quali i trasporti e i costi a carico dei pazienti e delle loro famiglie. L orizzonte temporale era di 180 giorni in quanto si valutavano i pazienti oncologici in stadio avanzato di malattia. I costi dei farmaci erano quelli del SSN. Oltre a un base case veniva presentata un analisi di sensibilità multivariata (in cui si facevano variare contemporaneamente tutti i parametri del modello con una soglia di accettabilità di /QALY, considerata quella ottimale in Svezia. L analisi mostrava che nel base case fentanyl spray rispetto al transmucosale aveva una migliore

6 efficacia (0,266/QALY vs 0,220/QALY) e un costo minore ( vs 5.708) risultando quindi dominante;dal confronto vs il fentanyl pastiglie risulta invece un maggior costo ( vs 5.011) ma una maggiore efficacia (0,266/QALY vs 0,223/QALY) e alla luce di questi risultati è stato calcolato un ICER = /QALY, ben al disotto della soglia di accettabilità individuata in /QALY. I risultati nel base case si sono quindi mostrati sempre favorevoli all utilizzo del fentanyl spray, alla luce di una maggiore velocità di azione nel controllo del dolore acuto. Le incertezze connesse con il modello sono state superate attraverso l analisi di sensibilità multivariata che ha mostrato per il trattamento spray una probabilità di risultare costo efficace (ad una soglia di /QALY) nel 99% delle simulazioni. Il modello sia per quanto concerne l Ordinamento Sanitario Svedese sembra essere trasferibile al contesto italiano, mentre lo stesso non sembra vero per quanto concerne la gestione del dolore, in quanto questa realtà nei Paesi nordici ed anglosassoni sembra essere più avanzata rispetto all Italia. Si evidenzia inoltre che in gli autori riportano un uguale costo di trattamento tra il transmucosale e lo spray e che in Veneto alla luce della gara regionale il costo del transmucosale è di circa la metà; questo punto però non sembra particolarmente critico in quanto le differenze di costo rimarrebbero comunque molto contenute e il fentanyl spray, nel modello, dovrebbe mantenere un ICER < /QALY. (Tabella 2. Appendice). COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO I costi del fentanyl spary e dei comparator sono stati calcolati utilizzando i prezzi ospedalieri in Regione, inoltre per le formulazioni orale, essendo presente la gara regionale si è utilizzato anche quest utlimo prezzo. In tabella sono riportati i dosaggi da scheda tecnica, i prezzi delle confezioni e i costi per singola dose/somministrazione e i costi giornalieri. Per le formulazioni spray del fentanil il costo giornaliero è stato calcolato considerando un minimo di 1 erogazione fino ad un massimo di 8 essendo prescritto un dosaggio massimo di 4 volte die (si può trattare un massimo di 4 episodi al giorno) e che ogni dosaggio può essere composto da 1-2 somministrazioni. Tabella costi PRINCIPIO ATTIVO DOSAGGIO GIORNALIERO PREZZO OSPEDALIERO ( ) (ex factory) COSTO SINGOLA DOSE ( ) COSTO GIORNALIERO (24 h) OSPEDALIERO ( ) PREZZO GARA 2011 (CPR) / ( ) COSTO SINGOLA DOSE (CPR) ( ) COSTO GIORNALIERO (24 h) OSPEDALIERO ( ) FENTANYL SPRAY 50 mcg mcg (per singola dose) Conf. 10 dosi =58,66 5,90 (1 erogazione) 5,90-47,20 Non in gara / / (Instanyl ) 50 mcg 1.600mcg (considerando Conf. 20 dosi = 117,32

7 il massimo dosaggio di 4 volte die per il trattamento di un max di 4 episodi) FENTANYL SPRAY (PecFent ) 100 mcg mcg (per singola dose) 100 mcg mcg (considerando il massimo dosaggio di 4 volte die per il trattamento di un max di 4 episodi) 44,58 (stesso prezzo per tutti i dosaggi in commercio; sconto 36,68%) 5,57 (1 erogazione) 5,57-44,58 (da un minimo di 100 mcg fino ad un max di mcg) Non in gara / / FENTANYL (Actiq ) 200 mcg-1600 mcg ** Conf.3 cpr= 16,72 (sconto 36,66%) 5,43 Confez 3 cpr = 5,60 (200 mcg) -22,40 (1600 mcg) 2,79 2,79 11,16 Conf.15 cpr= 81,40 (sconto 36,66%) Confez 15 cpr = 5,43 (200 mcg ) - 21,72 (1600 mcg) FENTANYL 4 cpr (Effentora ) 100 mcg # 23,46 (stesso prezzo per tutti i dosaggi in commercio) 5,86 23,44

8 FENTANYL 10 cpr sublinguale (Abstral ) 100 * mcg 48,96 (stesso prezzo per tutti i dosaggi in commercio) 4,90 19,60 La concentrazione iniziale deve essere pari a 50 mcg in una narice, aumentando secondo necessità seguendo la scala di concentrazioni disponibili (50, 100 e 200 mcg ). Se non si raggiunge un adeguata analgesia si può somministrarne una seconda dose di uguale concentrazione dopo almeno 10 minuti. Si può trattare un massimo di 4 episodi die. [farmadati -accesso luglio 2011] ^ Una dose di PecFent può comprendere la somministrazione di 1 erogazione (dosi da 100 mcg o 400 mcg ) o 2 erogazioni (dosi da 200 mcg o 800 mcg ) dello stesso dosaggio (dosaggio da 100 mcg o 400 mcg ). I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con PecFent. [farmadati, accesso agosto 2011] ** La dose iniziale di Actiq deve essere di 200 mcg, con ulteriori incrementi secondo necessità, in base ai dosaggi disponibili (200, 400, 600, 800, 1200 e 1600 mcg ). Sottoporre i pazienti ad attento monitoraggio fino al raggiungimento di una dose in grado di offrire un adeguata analgesia con effetti indesiderati accettabili, usando una singola unità posologica per ciascun episodio di picco di dolore acuto. Quest ultima è considerata la dose ottimale. [farmadati accesso settembre 2011] # La dose iniziale di Effentora deve essere di 100 mcg, con ulteriori incrementi secondo necessità in base ai dosaggi disponibili (compresse da 100, 200, 400, 600 e 800 mcg ). [farmadati settembre 2011] * La dose ottimale di Abstral sarà determinata per ogni singolo paziente mediante aumento graduale della dose. Sono disponibili diversi dosaggi da utilizzare durante la fase di titolazione La dose iniziale di Abstral deve essere pari a 100 mcg, aumentando la dose secondo necessità nel range dei dosaggi disponibili. [farmadati accesso agosto 2011] Prezzi forniti dalle ditte (agosto 2011) BIBLIOGRAFIA 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (InstranYl e PecFent) 2. (accesso settembre 2011) 3. (accesso settembre 2011)

9 4. Mercadante et al Current Medical Research & Opinion Vol. 25, No. 11, 2009, Vissers D et al Current Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 5, 2010, Davies et al Journal of Pain and Symptom Management vol.41 N 2 February Fisher et al, IJ Clinical Pharmacology and Therapeutics vol.48-12/2010 ( ) 8. Fisher et al IJ Clinical Pharmacology and Therapeutics vol.48-2/2010 ( ) 9. (accesso settembre 2011) (accesso settembre 2011) 11. Vissers et al. Value in Health : SINTESI Fentanyl è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso in adulti che sono già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore oncologico cronico. Fentanyl è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore mu come agonista puro con una bassa affinità per i recettori oppioidi δ e κ. Il dolore episodico intenso (DEI) è una temporanea esacerbazione del dolore che si verifica su un dolore cronico di base già trattato con oppioidi. Si identificano due sottogruppi: dolore scatenato dal movimento; dolore spontaneo che si manifesta in assenza di uno specifico fattore scatenante. Il DEI ha una rapida insorgenza, intensità elevata ed una durata media di trenta minuti. La prevalenza del DEI riportata in letteratura varia dal 19% al 95% dei pazienti con dolore di cancro correlato. Le recenti linee guida italiane dell associazione italiana di oncologia medica (2010) suggeriscono tra le altre la somministrazione di Fentanyl intranasale in quanto sembrerebbe dare un rapido controllo del dolore episodico intenso (azione dopo 5 minuti dalla somministrazione) rispetto alla formulazione transmucosale dello stesso principio attivo. Tuttavia, nelle linee guida italiane non si esprime una raccomandazione per l impiego di fentanyl intranasale, in quanto non ci sono ancora evidenze sufficienti ad orientare la scelta delle formulazioni di fentanyl E raccomandata la titolazione del dosaggio dalla dose minima. Nello studio di confronto diretto (aperto, comparativo, randomizzato, cross-over) di Fentanyl spray nasale senza pectina verso la formulazione transmucosale, sono stati trattati 139 pazienti prima con la formulazione intranasale (50, 100, 200 mcg ) poi con la formulazione transmucosale (200, 400, 600, 1200, 1600 mcg ) (o viceversa) per trattare il dolore episodico intenso fino ad un massimo di 4 episodi al giorno. La somministrazione dei farmaci è avvenuta dopo la titolazione della dose efficace. Fentanyl spray senza pectina era più veloce con un tempo mediano di 11 minuti verso 16 minuti del transmucosale; il 65,7% dei pazienti avevano ottenuto un più rapido sollievo con il fentanyl spray senza pectina (p<0,001). Una review di sei studi randomizzati controllati ha valutato gli effetti delle diverse formulazioni di fentanyl (spray nasale senza pectina, compresse transmucosali e tablets) e della morfina orale nel trattamento del dolore episodico in pazienti adulti affetti da cancro. Gli outcomes di valutazione sono stati: la differenza di intensità di dolore (PID)

10 misurata ai diversi minuti di tempo dall inizio del trattamento, in base ad una scala di punteggio da 0 (nessun dolore) a 10 (peggioramento dolore) e i confronti sono stati fatti tra le diverse formulazioni di fentanyl verso il placebo e tra il fentanyl spray senza pectina verso le formulazioni orali. L efficacia del fentanyl spray nasale con pectina è stata valutata in uno studio di confronto diretto con la morfina orale a rilascio immediato, che è stato condotto in doppio cieco, in double dummy e in cross over su 84 pazienti. L end point primario è stato quello di valutare dopo 15 minuti dalla prima somministrazione la differenza dell intensità del dolore (PID-intensity pain difference), tale differenza è risultata staticamente maggiore nel gruppo fentanyl rispetto al gruppo morfina (3.02 vs 2.69, p= 0.04). La percentuale di pazienti che presentavano una riduzione del PID di almeno 2 punti dopo 15 minuti è stata statisticamente maggiore nel gruppo fentanyl rispetto al gruppo morfina (75,5% vs 69,3%, p<0.05).. Non ci sono confronti diretti della farmacocinetica delle due formulazioni spray nasale di fentanyl con e senza pectina, ma solo confronti dello spray con pectina verso la formulazione orale del fentanyl. In un primo studio (singola dose, open label,cross over) di confronto tra fentanyl spray con pectina ( mcg) verso 200 mcg del transmucosale in volontari sani (16) si è valutato il profilo farmacocinetico delle quattro dosi dello spray e la biodisponibilità. E rilevante come la pectina moduli la diffusione del farmaco (limitando la perdita di gocce dalla cavità nasale) e la velocità di assorbimento riducendo il tempo massimo (espresso come mediana) di raggiungimento del picco che è dose indipendente e variabile in un range tra i 15 e i 21 minuti (p<0,01) rispetto al transmucosale che richiede circa un ora. In un secondo studio randomizzato, open label, cross over di confronto della cinetica di tre formulazioni spray di fentanyl (100 mcg) contenenti diversi eccipienti (alcuni a base di chitosano e non commercializzati in Italia) tra cui la pectina verso il transmucosale (200 mcg) in pazienti naive agli oppioidi (18) per valutare i profili di farmacocinetica emerge che la mediana del tempo massimo di raggiungimento del picco di assorbimento del farmaco varia tra i 10 e i 20 minuti con lo spray nasale rispetto ai 90 minuti del transmucosale del fentanyl (p<0,001). In entrambi gli studi di farmacocinetica descritti le dosi venivano somministrate ogni tre giorni. Nello studio di confronto diretto entrambi i trattamenti (fentanyl spray senza pectina e fentanyl transmucosale) sono risultati ben tollerati. In letteratura è presente un analisi di costo-utilità con prospettiva del SSN Svedese in cui si confronta il fentanyl spray senza pectina vs il fentanyl in compresse vs il fentanyl transmucosale. L analisi mostra che nel base case fentanyl spray rispetto al transmucosale aveva una migliore efficacia (0,266/QALY vs 0,220/QALY) e un costo minore ( vs 5.708) risultando quindi dominante. dal confronto vs il fentanyl pastiglie risulta invece un maggior costo ( vs 5.011) ma una maggiore efficacia (0,266/QALY vs 0,223/QALY) e alla luce di questi risultati è stato calcolato un ICER = /QALY, ben al disotto della soglia di accettabilità individuata in /QALY. I risultati nel base case si sono quindi mostrati sempre favorevoli all utilizzo del fentanyl spray, alla luce di una maggiore velocità di azione nel controllo del dolore acuto. Le due formulazioni spray del fentanyl hanno un costo giornaliero di poco differente; Instanyl ha un costo giornaliero vairabile da 5,90 a 47,20 in funzione del dosaggio e del numero di eventi trattati mentre per PecFent il costo è compreso tra 5,57 e 44,5. Entrambe le formulazioni spray possono essere utilizzate per il trattamento di un massimo di 4 episodi di dolore die corrispondenti a 4 dosi con ogni dose formata da 1-2 somministrazioni.

11 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Mercadante et al Current Medical Research & Opinion Vol. 25, No. 11, 2009, Pazienti: 139; Patologia: dolore episodico intenso in pazienti affetti da cancro; Trattamento: fentanyl intranasale (50, 100, 200 mcg ) verso Fentanyl intramucosale (200, 400, 600, 1200, 1600 mcg ) aperto, comparativo, randomizzato, cross-over Tempo mediano di raggiungimento significativo del sollievo dal dolore 11 minuti (intranasale) vs 16 minuti (transmucosale) 2 Davies et al J Pain and Symptom Management vol.41 n.2 February 2011 Pazienti: 84 Patologia: dolore episodico intenso in pazienti affetti da cancro; Trattamento: fentanyl spray nasale con pectina ( mcg) +placebo orale verso morfina orale RI (60mg/giorno)+ placebo spray Doppio cieco, double dummy, cross over, analisi di superiorità. Riduzione punteggio PID dal basale al minuto fentanyl spray nasale con pectina vs 2.69 con morfina orale, p=

12 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Tabella 2 Referenza Vissers et al Value in Health : Tipo di analisi e confronti Costo-Utilità - Analisi di sensibilità multivariata Nazione/ Punto di Vista Svezia / SSN Pazienti e Time Horizon Pazienti oncologici in stadio avanzato con dolore intenso / 180 giorni Misura di efficacia Misura di costo Risultati QALY Costi diretti sanitari Base Case: Fentanyl spray dominante rispetto a fentanyl transmucosale Fentanyl spray vs Fentanyl pastiglie ICER = /QALY. Analsi di sensibilità Fentanyl spray costo efficace nel 99% delle simulazioni vs i comparator