8 corso di aggiornamento per il medico di base. Circolo medico del Bellinzonese e Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
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1 8 corso di aggiornamento per il medico di base Circolo medico del Bellinzonese e Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli Giubiasco, Giovedì 07 ottobre 2010 INSUFFICIENZA SURRENALICA Sebastiano Franscella
2 Surrenali: richiamo fisiologico Corteccia surrenalica Zona glomerulosa: l Mineralocorticosteroidi t idi Zona fasciculata: Glucocorticosteroidi Zona reticularis: i Androgeni Zona midollare Catecolamine
3 Surrenali: richiamo fisiologico Corteccia surrenalica Zona glomerulosa: l Mineralocorticosteroidi t idi Zona fasciculata: Glucocorticosteroidi Zona reticularis: i Androgeni Zona midollare Catecolamine ACTH
4 Cholesterol SCC/StAR 17 -hydroxylase Pregnenolone 17OH-Pregnenolone DHEA Progesterone 3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD 17 -hydroxylase lyase lyase 17OH-Progesterone Androstenedione 21-hydroxylase 21-hydroxylase Deoxycorticosterone (DOC) 11 -hydroxylase 11-Deoxycortisol 11 -hydroxylase 17 -HSD Corticosterone (B) Aldo-synthase 18OH Corticosterone Aldo-synthase ALDOSTERONE MINERALOCORTICOIDS (Salt-water balance) Zona glomerulosa 11 -HSD1 CORTISOL Cortisone 11 -HSD2 GLUCOCORTICOIDS (Stress response) Zona fasciculata TESTOSTERONE 5 -reductase DEHYDROTESTOSTERONE (DHT) Aromatase ESTRADIOL SEX HORMONES (Sexual differentiation Reproduction) Zona reticularis
5 Asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico i li - Ipotalamo - Ipofisi CRH ACTH Cortisolo Surrenale
6 Metabolismo del cortisolo Cortisolo plasmatico % legato alle proteine: In piccola parte legato alla Cortisol-binding Globulin (Sintesi anche estrogenodipendente) La maggior parte legata all albumina 5 % cortisolo libero effetto sugli organo bersaglio Metabolizzato a livello epatico in metaboliti inattivi Metaboliti e cortisolo libero sono eliminati a livello renale
7 Asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico i li Ciclo nictemerale: Insufficienza i Picco mattutino Nadir notturno Eccesso
8 Cortisolo sanguigno totale libero Laboratorio Corticotropin- Binding- Globulin Cortisolo libero urinario Cortisolo libero salivario i ACTH Stato nutrizionale Ipoproteinemia (albumina < 2,5 g/l) Estrogeni contraccettivi sostituzione menopausale (interpretabile se CBG N) Obesi con intolleranza al glucosio
9 Laboratorio Cortisolo sanguigno Valori normali: 6am ug/dl nmol/l 4pm 3-10 ug/dl nmol/l +1h sonno < 5 ug/dl 140 nmol/l
10 Laboratorio Cortisolo sanguigno totale libero Cortisolo libero urinario Cortisolo libero salivario i ACTH Ormone attivo, Entra liberamente nella saliva, Indipendente dal flusso salivario
11 Laboratorio Cortisolo libero salivario Valori normali: 8-9 am 5,6 ng/ml 15,4 nmol/l 11 pm 1,0 ng/ml 2,8 nmol/l Laudat MR et al. Salivarycortisol measurement: a practical approach to assess pituitary-adrenal function. JCEM 1988; 66:343 Raff H et al.late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing s syndrome. JCEM 1998; 83:2681 Castro M et al. Out-patient screening for Cushing s syndrome: The sensitivity of the combination of circadian rhythm and overnight dexamethason suppression salivary cortisol tests. JCEM 1999; 84:878
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13 Insufficienza surrenalica 144/1 mio Clinicamente i presente se perdita della funzione dell ordine del 90% Comparsa acuta oppure lenta Classificazione: Primaria Secondaria Terziaria
14 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Cortisolo sanguigno del mattino se > ug/dl ( nmol/l) Normale se < 3 ug/dl (80 nmol/l) Insufficienza surrenalica se tra 3 e 10 ug/dl ( nmol/l) ad test dinamici della funzione surrenalica Hägg E et al. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. CJEM 1987; 26:221 Jenkins D et al. Use of ACTH in the diagnosis of adrenal cortical insufficiency. Am J Med 1955; 18:3
15 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Cortisolo salivario del mattino ore 08 se > 5,8 ng/ml (16 nmol/l) Normale se <18 1,8 ng/ml l(5 nmol/l) Insufficienza surrenalica
16 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Test dinamici della funzione surrenalica: tolleranza all insulina metirapone ACTH ad alto dosaggio (250 ug i.v. o i.m.) ACTH a basso dosaggio (1 ug i.v.) CRH
17 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Test dinamici della funzione surrenalica: tolleranza all insulina metirapone Valuta la capacità dell asse ipotalamo-ipofisario allo stress 0,1 u/kg (0,15 u/kg per obesi) glicemia i < 2,2 2 mmol/l C.I.: cardiopatia ischemica (sospetta o certa) ACTH ad alto dosaggio (250 ug i.v. o i.m.) ACTH a basso dosaggio (1 ug i.v.) > 60 anni CRH
18 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Testa la capacità di risposta ipotalamo-ipofisaria ad un deficit repentino di cortisolo tolleranza all insulina (blocco della 11OHlasi) Test dinamici della funzione surrenalica: metirapone 30 mg/kg max 3 g alle ore 24 ACTH ad alto dosaggio (250 ug i.v. o i.m.) ACTH a basso dosaggio 11deoxycortisolo (1 ug i.v.) sanguigno CRH e cortisolo delle 08 am cortisolo < 5ug/dl 11deoxycort >7 ug/dl
19 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Valutazione della risposta della surrenale a stimolo acuto Test farmacologico dinamici della funzione surrenalica: Synachten tolleranza 250 ug all insulina i.v. o i.m. cortisolo a (0 ) (+30 ) 30) +60 metirapone ACTH ad alto dosaggio (250 ug i.v. o i.m.) ACTH a basso dosaggio (1 ug i.v.) Cortisolo CRH > 18 ug/dl Funzione normale nmol/l Picco < 15 ug/dl Deficit 450 nmol/l
20 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i Valutazione della risposta della surrenale a stimolo acuto Test fisiologico dinamici della funzione surrenalica: Più sensibile per Synachten 1 ug i.v. Insufficienza II? tolleranza all insulina cortisolo a (0 ) +30 ITT e metirapone simili! metirapone ACTH ad alto dosaggio (250 ug i.v. o i.m.) ACTH a basso dosaggio (1 ug i.v.) CRH Cortisolo > 18 ug/dl Picco inferiore a 15 ug/dl Funzione normale Deficit
21 Insufficienza surrenalica: criteri i diagnostici i i CRH ovino 1 ug/kg, max 100 ug i.v. Test dinamici della funzione surrenalica: ACTH e cortisolo ai tempi -15, tolleranza 0, +15, +30, all insulina +45, +60, +90, +120 metirapone Picco dell ACTH tra 10 e 30 (2,2-24 pmol/l) ACTH ad alto dosaggio (250 ug i.v. o i.m.) Picco del cortisolo tra 30 e 60 (13-36 ug/dl) ACTH a basso dosaggio (1 ug i.v.) CRH Insufficienza II: risposta diminuita di ACTH e cortisolo Insufficienza III: risposta esagerata ACTH, cortisolo subnormale
22 Insufficienza surrenalica Clinica: i astenia calo ponderale nausea, vomito addome acuto febbre iperpigmentazione ipotensione (ACTH) (deficit mineralo) (aumento ADH)
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24 Insufficienza primaria - Ipotalamo - Ipofisi CRH ACTH Cortisolo Surrenale
25 Insufficienza primaria Cortisolo Cause: Adrenalite autoimmune - Adrenalite infettiva Ipotalamo Vascolare CRH Metastasi - Farmaci Ipofisi Adrenoleucodistrofia Adrenomieloneuropatia ACTH Ipoplasia surrenalica congenita Surrenale
26 Insufficienza primaria - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH Adrenalite autoimmune 70-90% dei casi Distruzione del 90% delle tre zone AC anti 21OH-lasi (86%) Isolata Poliendocrinopatia autoimmune
27 Insufficienza primaria: adrenalite autoimmune Poliendocrinopatia autoimmune tipo 1 (ar) tipo 2 (poligenico) ipoparatiroidismo 89% candidiasi i mucocutanea 75% insufficienza surrenalica 60% 100% ipogonadismo primario 45% 5-50% ipotiroidismo 12% ipopituitarismo <1% diabete insipido <1% <1% malattia tiroidea autoimmune 70% diabete tipo 1 50% sindrome da malassorbimento 25% alopecia totale o areata 20% <1% anemia perniciosa 16% <1% epatite cronica attiva 9% vitiligine 4% 4% miastenia grave <1% Sjögren, AR, purpura trombocitopenica <1%
28 Insufficienza primaria Cortisolo Adrenalite infettiva Tubercolosi (surrenali calcificate) - HIV Ipotalamo -ridotta risposta al CRH test al synachten - -componente di Ipofisi resistenza ai gcs Lues ACTH Micosi disseminata Istoplasmosi Surrenale Paracoccidioidomicosi
29 Cortisolo Insufficienza primaria Vascolare Emorragia Waterhouse-Friderichsen (meningococcemia) - Anticoagolazione Ipotalamo Eparina CRH Coagulopatia - Malattia tromboembolica Ipofisi Stato di ipercuagolabilità ac antifosfolipidi ACTH fase postop trauma fisico Surrenale setticemia
30 Insufficienza primaria - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH Metastasi Ca polmonare Ca seno Ca colico Ca stomaco Melanoma Linfoma Surrenali spesso coinvolte da processi tumorali apparentemente senza clinica
31 Cortisolo Insufficienza primaria Farmaci Accelerazione del metabolismo del cortisolo fenitoina - Ipotalamo barbiturici rifampicina CRH Inibitori i della biosintesi i i - del cortisolo Ipofisi etomidate (4-6h) metirapone ACTH aminoglutetimide Surrenale ketoconazolo suramin
32 Terapia farmacologica Cholesterol SCC/StAR 17 -hydroxylase lyase Pregnenolone 17OH-Pregnenolone DHEA Progesterone 3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD 17 -hydroxylase lyase 17OH-Progesterone Androstenedione 21-hydroxylase 21-hydroxylase Deoxycorticosterone (DOC) 11 -hydroxylase 11-Deoxycortisol 11 -hydroxylase 17 -HSD Corticosterone t CORTISOL (B) 18-hydroxylase 18 OH Corticosterone Cortisone Aldo-synthase ALDOSTERONE 11 -HSD1 11 -HSD2 TESTOSTERONE 5 -reductase DEHYDROTESTOSTERONE (DHT) Aromatase ESTRADIOL Ketoconazol Mitotane Metyrapone Aminogluthetimide Mifepristone
33 Insufficienza secondaria - Ipotalamo - Ipofisi CRH ACTH Cortisolo Surrenale
34 Insufficienza secondaria Cause: Panipopituitarismo Deficit isolato di ACTH Trauma cranico Oppiacei i Megestrolacetato (Azione glucocorticoide agonista-antagonista) Deficit famigliare di CBG - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH
35 Insufficienza secondaria Panipopituitarismo: Tumore ipofisario Craniofaringioma Malattia infettiva Malattia infiltrante Malattia infiammatoria Trauma cranico Aneurisma cranico - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH
36 Insufficienza secondaria Deficit isolato di ACTH Trauma cranico - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH
37 Insufficienza terziaria Cause: Processo espansivo ipotalamico Cushing dopo terapia Corticoterapia cronica ad alto dosaggio - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH
38 Insufficienza terziaria Corticoterapia cronica ad alto dosaggio - - Cortisolo Ipotalamo Ipofisi Surrenale CRH ACTH
39 Terapia farmacologica Terapia Glucocorticosteroidi Mineralocorticosteroidi Androgeni surrenalici Educazione del paziente Adattamento delle dosi in funzione dello stress Coinvolgimento dei famigliari kit di sopravvivenza targhetta diagnostica
40 Terapia dell insufficienza surrenalica Equivalenze Durata dell effetto Attività antiinfiammat. Cortison 25 mg Corta (8-12) Hydrocortison 20 mg Corta (8-12) 1 1 SoluCortef Prednison 5 mg media (18-36) Prednisolon 4 mg Ultracorten-H Methylprednisolon SoluMedrol 4 mg media (18-36) Media (12-36) 5 <0.01 Triamcinolon 4 mg Media (12-36) 5 < Kenacort Dexamethason 0,5 mg Fortecortin ti Fludrocortison Florinef Lunga (36-72) 30 +/- Attività minerolocorticosteroide
41 Terapia con glucocorticosteroidi idi Preferire la forma fisiologica Idrocortisone mg al dì per IS primaria Idrocortisone mg al dì per secondaria Ripartita in 2 3 dosi Hydrocortisone 10 mg: 1 ½ - ¼ - ¼ Sorveglianza clinica del trattamento
42 Terapia con mineralococorticosteroidi i idi Nell insufficienza primaria Non necessaria se dose > 50 mg di Idrocortisone Dose unica mattutina di 100 ug/dì (fabbisogno giornaliero ug/dì) Sorveglianza clinica
43 Terapia con androgeni surrenalici i Da considerare in paziente con diminuito stato generale malgrado sostituzione gluco e mineralo adeguate; In particolare donna con segni di deficit androgeno: xerosi cutanea, diminuito desiderio sessuale Dehydroepiandrosteronsolfat mg dose mattutina
44 Corticoterapia sostitutiva in caso di nota insufficienza surrenalica e malattia intercorrente malattia lieve stress lieve (p.e. tosse senza febbre) Stato infiammatorio / intervento ( Febbre, Piccolo intervento) Grave malattia (grossa Operazione Critical Illness) Choc settico (necessitante catecolamine)) Dose da portare a Dose da portare a 50 mg Cortisone i.v.ogni 15 mg Prednisone 50 mg Cortisone i.v. / i.m. 6 ore ed ev. risp. 60 mg Cortisone ogni 6 ore 50 ug Florinef Nessuna modifica Normale Dose di 24 ore Ridurre la dose giornaliera Trattamento per terapeutica Dopo miglioramento del 50% fino a dose normale 7 giorni i NEJM 2003;348:727 ff
45 Terapia della crisi acuta Soluzione salina 0,9% 1-3 litri oppure idem + glucosio al 5% Idrocortisone 100 mg i.v. bolus oppure dexamethasone 4 mg i.v. bolus
46 Corticoterapia cronica ad alto dosaggio Rischio di soppressione dell asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico Potenza, dose, durata del glucocorticoide usato non sono predittori sicuri di soppressione dell asse corticotropo. 3 classi di rischio: a) pz. sospetti di soppressione b) pz. a basso rischio di soppressione c) pz. a rischio intermedio per i quali una crisi addisoniana rappresenta un problema grave
47 Corticoterapia cronica ad alto dosaggio 3 classi di rischio: a)pz. sospetti di soppressione se TTT > 20 mg pdn/dì per più di 3 settimane b)pz. a basso rischio di soppressione se pdn ttt vesperale per più settimane c) )pz. a rischio intermedio con aspetto cushingoide
48 Corticoterapia cronica ad alto dosaggio pz. sospetti idi soppressione se TTT > 20 mg pdn/dì per più di 3 settimane se pdn ttt vesperale per più settimane con aspetto cushingoide da trattare come se avessero insufficienza surrenalica Valutazione con test al synachten?
49 Conclusioni I sintomi dell insufficienza surrenalica non sono specifici e la malattia può restare sconosciuta per lungo tempo. L insufficienza surrenalica va sospettata in presenza di malattie autoimmuni i e/o in presenza di sintomi da disfunzione ipofisaria i nonché in pazienti gravemente ammalati con instabilità cardiovascolare.
50 Conclusioni A diagnosi confermata, il trattamento sarà realizzato prescrivendo la dose minima i efficace per impedire lo sviluppo di Cushing iatrogeno: Idrocortisone da 15 a 25 mg/dì ripartito in 2-3 dosi Fludrocortisone nell insufficienza primaria DHEAS nell insufficienza i primaria i con sintomatologia carenziale presso la donna
51 Conclusioni Nell insufficienza surrenalica primaria c è un maggior rischio di crisi addisoniana rispetto all insufficienza secondaria o terziaria E utile valutare la funzione surrenalica dei pazienti sotto corticoterapia ad alto dosaggio e da più di tre settimane nonché impostare un programma di svezzamento da corticoterapia.
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