FARMACI ANTIPROTOZOARI
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- Massimo Vanni
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1 Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco Sezione di Farmacologia FARMACI ANTIPROTOZOARI Farmacologia e Tossicologia Dott.ssa S. Pierno
2 Rizopodi Entamoeba histolytica PROTOZOI Flagellati Giardia lamblia Tricomonas hominis T. tenax T. vaginalis Tripanosoma gambiense T. rhodesiense T. cruzi Leishmania donovani L. tropica L. braziliensis L. mexicana Sporozoi Toxoplasma gondi Plasmodium falciparum P. malariae P. ovale P. vivax
3 cyst RIZOPODI: ENTAMOEBA Causa amebiasi trasmissione via oro-fecale parassiti del colon (commensali o forme patogene) invasione tessuti colite, epatite trofozoite
4 Forme patogene Trofozoiti di entamoeba histolytica nel colon ascesso epatico
5 Farmaci antiamebici LUMINALI (Dilossanide furoato) attivi verso le forme intestinali SISTEMICI (Deidroemetina) efficaci contro le forme invasive MISTI (Metronidazolo) efficaci contro le forme sistemiche ma meno contro quelle intestinali (minore capacità di concentrarsi nel colon). Si possono associare antibiotici (Tetracicline)
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7 FLAGELLATI: Giardia Tricomonas Causano: Giardiasi trasmissione mediante cisti (in acqua contaminata o feci) può essere asintomatica parassitosi dell INTESTINO TENUE provoca diarrea, calo ponderale terapia: metronidazolo Tricomoniasi parassitosi dell INTESTINO CRASSO, e VIE GENITO- URINARIE (Vaginiti, uretriti) terapia: metronidazolo
8 Giardia
9 Trichomonas vaginalis organi sessuali Trichomonas hominis colon umano
10 ATABRINE General Information: An acridine derivative formerly widely used as an antimalarial but superseded by chloroquine in recent years. It has also been used as an anthelmintic and in the treatment of giardiasis and malignant effusions. It is used in cell biological experiments as an inhibitor of phospholipase A2. A synthetic drug derived from cinchonas and other trees native to the Andes mountains in South America was discovered by a German researcher before the war and was distributed to American troops. Complaints against the yellow pills. Atabrine was bitter, appeared to impart its own sickly hue to the skin. Some of its side effects were headaches, nausea, and vomiting, and in a few cases it produced a temporary psychosis.
11 METRONIDAZOLO N N Derivato del 2-nitroimidazolo N EFFETTI ANTIPARASSITARI potente attività contro Entamoeba histolytica attività anti-tricomonas colpisce i trofozoiti di Giardia lamblia attività antibatterica (cocchi, Gram-positivi e GRAM-negativi)
12 MECCANISMO D AZIONE Il metronidazolo è inattivo finchè non viene ridotto all interno di cellule dell ospite (anossiche o ipossiche) o di microorganismi caratterizzati da elevato potenziale redox. Contiene un nitrogruppo che deve essere ridotto perché diventi attivo. Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotti citotossici che si legano a proteine, membrane, DNA causando gravi danni Piruvato PIRUVATO-FERREDOSSINA OSSIDOREDUTTASI specifica ALCOOL DEIDROGENASI AcetilCoA Ferredossina Ferredossina ridotta Metronidazolo ridotto attivo Metronidazolo inattivo NADP + NITROREDUTTASI NADPH Etanolo Acetato
13 SOMMINISTRAZIONE orale ASSORBIMENTO rapido ESCREZIONE urinaria POSOLOGIA compresse o preparazioni endovenose (FLAGYL, VAGILEN) trattamento tricomoniasi 250mg 3xdì 7gg trattamento amebiasi 750mg 3xdì 5-10gg trattamento giardiasi 250mg 3xdì 5-7gg trattamento dracunculiasi (malattia del tessuto sottocutaneo) TOSSICITÀ rari effetti collaterali a volte: cefalea, nausea, orticaria, cistite occasionalmente: vomito, diarrea, effetti neurologici raramente: encefalopatia, convulsioni, parestesie dell arto
14 DILOXANIDE diloxanide e diloxanide furoato (estere insolubile) efficaci contro i parassiti intestinali non invasivi. Attività amebicida diretta, agendo sulle amebe prima dell incistamento. Si conosce poco sul meccanismo d azione Assorbimento ed escrezione scarso assorbimento concentrazioni plasmatiche massime in 1 ora escrezione nelle urine entro 48 ore l estere viene idrolizzato nel lume intestinale e nella circolazione sistemica compare solo la diloxanide Usi terapeutici farmaco di scelta per i portatori asintomatici di cisti
15 Posology and method of administration Posology Adults One tablet three times daily for ten days. Paediatric population 20 mg/kg body weight daily in divided doses for ten days. Diloxanide Tablets are is not suitable for use in children weighing less than 25 kg. Elderly There is no need for dosage reduction in the elderly. If required, a second course of treatment may be prescribed Method of administration Oral Diloxanide 500 mg Tablets Toxicity mild (gastro-intestinal)
16 EMETINA e DEIDROEMETINA Alcaloide ricavato dalla ipecacuana (radice brasiliana) Antiamebico sistemico diretto verso le forme più gravi di amebiasi intestinale, epatite amebica, ascessi amebici. La deidroemetina possiede proprietà farmacologiche simili ed è meno tossica. A causa della tossicità si usano quando i farmaci nitroimidazolici sono controindicati Tossicità reazioni tossiche sistemiche riguardanti il cuore e il sistema cardiovascolare, sistema neuromuscolare, SNC, e tratto gastrointestinale i pazienti devono restare a riposo e sotto sorveglianza (controllo ECG) controindicato in gravidanza o in pazienti affetti da cardiopatia, nefropatia, neuromusculopatia Posologia somministrazione per via parenterale (1-1.5 mg/kg al giorno x 5 giorni)
17 Trattamento Tripanosomiasi
18 Tripanosoma Brucei Rhodesiense si localizza nel sangue, linfa, liquido c.-r., provoca tripanosomiasi africana progressiva e letale con coinvolgimento del SNC e arresto cardiaco Tripanosoma Brucei Gambiense provoca la malattia del sonno con compromissione dello stato di vigilanza. Coinvolgimento tardivo del SNC e decorso clinico più lungo trasmessi da mosca tze-tze (Glossina) trattamento: Suramina, Pentamidina Tripanosoma Cruzi invade il sangue ed altre cellule causa la tripanosomiasi americana, con megaesofago, megacolon, cardiomiopatia e morte trasmessi da cimici ematofaghe (Triatoma) trattamento: Nifurtimox, Benznidazolo
19 Glossina Tripanosoma brucei nel sangue Malattia del sonno
20 Morbo di Chagas Tripanosoma cruzi Triatoma La fase acuta della malattia può essere fatale Rigonfiamento della palpebra causato dall ingresso del parassita nella regione oculare Invasione degli organi interni con danni cardiaci (miocardite) ed intestinali.
21 MELARSOPROLO effetti antiprotozoari effetto letale sui tripanosomi (tripanosomiasi africana) a causa dell ossido di arsenico che reagisce con i gruppi sulfidrilici delle proteine inattivandole; inibisce glicolisi e produzione di ATP Azione specifica: i tessuti dei mammiferi ossidano il farmaco ad un composto non tossico eliminabile ad una velocità maggiore rispetto al protozoo assorbimento ed escrezione una piccola quota raggiunge il liquido cefalo-rachidiano ed esercita effetto letale nei confronti dei tripanosomi presenti nel SNC rapida escrezione (la sua azione dura solo qualche giorno) posologia via endovenosa (somministrare con attenzione per la sua azione irritante) 3.6 mg/kg al giorno per 3-4 giorni ripetuto per 3 cicli settimanali tossicità frequente (reazioni febbrili, encefalopatia, convulsioni, edema cerebrale, coma) potrebbe essere dovuta ad una risposta immunitaria ritardata al farmaco - altri effetti: neuropatia periferica, ipertensione e danno cardiaco, alterazione funzionalità epatica il suo uso è riservato al trattamento degli stadi avanzati della malattia (no profilassi)
22 SURAMINA SODICA Trattamento della tripanosomiasi africana (tripanosoma gambiense e rhodesiense). effetti antiprotozoari inibisce alcuni enzimi e il metabolismo energetico nei tripanosomi; inibisce RNA polimerasi assorbimento ed escrezione persiste in circolo per tempi lunghi (legame tenace con le proteine plasmatiche) non viene metabolizzata quindi può essere utile nella profilassi inefficace nei confronti del T. cruzi (non penetra nel liquido cefalo-rachidiano) posologia somministrazione endovenosa lenta in soluzione acquosa al 10% (dose negli adulti 1g per 5 settimane) tossicità - astenia, albuminuria, febbre, eruzioni cutanee e complicanze neurologiche. -rari: nausea, vomito, shock e perdita di coscienza il trattamento va sospeso in caso di intolleranza
23 NIFURTIMOX Usato per il trattamento della malattia di Chagas (tripanosoma cruzi). effetti antiprotozoari subisce una parziale riduzione e forma radicali recettivi che causano la formazione di prodotti dell ossigeno tossici (es. superossidi, perossido di idrogeno, ecc.) che il parassita non è in grado di eliminare con conseguente perossidazione lipidica, lesioni di membrana, inattivazione enzimatica, danneggiamento del DNA assorbimento ed escrezione rapido assorbimento basse concentrazioni plasmatiche posologia somministrazione orale giornaliera (8-10 mg/kg in 4 dosi per 120 giorni) tossicità danni di membrana nei tessuti dei mammiferi (anche se queste cellule risultano parzialmente protette dalla presenza di enzimi antiossidanti) effetti collaterali frequenti: reazioni di ipersensibilità (dermatiti, febbre, ittero, infiltrati polmonari, reazioni anafilattiche), complicanze a carico del tratto gastrointestinale e sistema nervoso, mialgia e astenia. può deprimere le reazioni immunitarie cellulo-mediate non esistono controindicazioni assolute data la gravità della malattia e la mancanza di farmaci
24 Trattamento delle leismaniosi
25 Leismania tropica causa leismaniosi cutanea bottone d Oriente ulcere sulle braccia e sul viso che lasciano una cicatrice indelebile Leismania brasiliensis causa leismaniosi muco-cutanea con formazione di papule che ulcerano (cancro leismaniotico) e metastatizzano in altre sedi Leismania donovani agente della leismaniosi viscerale o Kala azar. L invasione degli organi interni provoca febbre, sindromi diarroiche e cirrosi. trasmissione mediante Phlebotomus papatasii I serbatoi della leismania sono roditori, canidi e primati Nel cane la leishmaniosi è una parassitosi cronica, spesso incurabile Ma per L.donovani l uomo può fungere da vero e proprio serbatoio trattamento: stibogluconato di sodio, pentamidina
26 Leismaniosi cutanea
27 Leishmania donovani Leismaniosi viscerale (Kala azar) Sintomi: febbre, anemia, rigonfiamento milza, fegato, linfonodi
28 PENTAMIDINA Pentamidina isetionato fiale da 300mg (PENTAM 300, PENTACARINAT) o areosol (NEBUPENT) EFFETTI ANTIPROTOZOARI Efficaci contro L. donovani, L. tropica, T. rhodesiense MECCANISMO D AZIONE non molto chiaro (composti cationici) interazione con DNA ASSORBIMENTO ED ESCREZIONE assorbimento discreto dopo somministrazione orale eliminazione lenta notevole accumulo nei tessuti (efficacia profilattica)
29 IMPIEGHI TERAPEUTICI e POSOLOGIA trattamento Tripanosomiasi: iniezione intramuscolare o infusione endovenosa lenta (dosi giornaliere 4 mg/kg x 10 gg) trattamento Leismaniosi viscerale: stessa terapia x gg trattamento polmonite da P. carinii (comune in pazienti AIDS): farmaco di scelta in associazione con trimetoprimsulfametossazolo (4 mg/kg, via intramuscolare x 14 gg) TOSSICITA via endovenosa può causare reazioni pericolose: tachicardia, vomito, capogiri, cefalea (probabilmente dovuti alla liberazione di istamina) via intramuscolare ben tollerato, talvolta può causare ascessi raramente pancreatite, ipoglicemia, alterazione funzionalità renale
30 Stibogluconato di sodio la preparazione clinica contiene 30% di antimonio pentavalente Effetti antiprotozoari interferenza con i meccanismi bioenergetici (inibizione glicolisi e ossidazione acidi grassi, riduzione produzione ATP) Assorbimento ed Escrezione assorbimento rapido escreto nelle urine entro 24 h Tossicità generalmente ben tollerato sintomi gastrointestinali, dolori muscolari, rigidità delle articolazioni, modificazioni elettrocardiografiche (reversibili), aritmie aumento transaminasi (reversibili) rari: shock e morte improvvisa
31 Preparazione PENTOSTAM uso parenterale endovena o intramuscolare in soluzione acquosa (dolore nella sede di iniezione) Posologia e Usi Terapeutici Farmaco di 1a scelta nelle leismaniosi leismaniosi cutanea: 20 mg/kg/die x 20 gg leismaniosi mucocutanea e sistemica: 20 mg/kg/die x 30 gg somministrazione a giorni alterni se si presentano reazioni sfavorevoli (soprattutto in pazienti debilitati) svantaggi: lunghi cicli di terapia, alti costi vantaggi: scarsi fenomeni di resistenza alternative terapeutiche: pentamidina, amfotericina B
32 TOXOPLASMOSI Causata dal protozoo toxoplasma gondii Si può manifestare nelle zone caldo umide Si trasmette all uomo per: ingestione di carne cruda infetta (di solito maiale) ingestione di vegetali contaminati contatto con le feci del gatto contenenti oocisti Trasmissione transplacentare Si tratta di una malattia asintomatica che una volta contratta non segnala la sua presenza con dei malesseri particolari. MANIFESTAZIONI CLINICHE: Linfoadenopatia, febbre, malessere, mialgia L infezione ha implicazioni gravi in ospiti immunocompromessi Le infezioni congenite sono gravi e possono tradursi in una sindrome fatale caratterizzata da idrocefalo, ittero, epatosplenomegalia, ritardo mentale e corioretinite
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34 La toxoplasmosi si cura con PIRIMETAMINA di solito in associazione con SULFADIAZINA inibitori del metabolismo del folato entrambi raggiungono il SNC attraverso il fluido cerebrospinale DOSI: 2-4 g (sulfadiazina/sulfamidico) + 50 mg (pirimetamina) al giorno effetti collaterali pirimetamina: anoressia, crampi all addome, vomito, tremore, convulsioni può indurre anemia megaloblastica dovuta a carenza di acido folico effetti collaterali sulfadiazina: nausea, vomito, diarrea, mal di testa entrambi i farmaci sono controindicati in soggetti con ipersensibilità nota o disfunzione epatica o renale e in gravidanza ALTRI FARMACI: trimetoprim-sulfametossazolo pentamidina (via parenterale)
35 PNEUMOCISTOSI Causata da Pneumocystis carinii, classificato tradizionalmente come parassita protozoario, recentemente come fungo I parassiti si attaccano alle cellule epiteliali del polmone Manifestazioni cliniche: febbre, respiro faticoso, tosse secca, cianosi La pneumocistosi viene curata con 1) trimetoprim sulfametoxazolo o 2) pentamidina isetionato 1) questi due farmaci inibiscono indipendentemente fasi diverse della sintesi dell acido tetraidrofolico Effetti collaterali: nausea, vomito, reazioni di ipersensibilità, granulocitosi, anemia 2) si utilizzano dosi di 4 mg/kg al giorno per 14 gg per via intramuscolare o infusione endovenosa. L aggiunta di corticosteroidi riduce il rischio di insufficienza respiratoria Effetti collaterali: nefrotossicità, ipoglicemia, sincope
36 Atovaquone Efficace contro T. gondii P.carinii plasmodi e altri protozoi Meccanismo d azione: analogo dell ubichinone (lipofilo) agisce interferendo con il trasporto di elettroni e biosintesi di ATP a livello mitocondriale (bersaglio sembra essere il citocromo bc1) Dosi: 750 mg 3 volte al giorno per 21 gg, via orale Effetti collaterali: eruzioni cutanee, febbre, vomito, diarrea, cefalea
13.4. Gli effetti dell'etanolo comprendono a. aumento del sonno REM b. aumento della secrezione gastrica c. (a e b) d. (nessuna delle precedenti)
56 13. Alcol etilico - Proprietà farmacologiche, effetti collaterali, usi clinici. - Farmacocinetica. - Intossicazione acuta e cronica e loro trattamento. - Dipendenza e sindrome da astinenza, loro trattamento.
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