GOLIMUMAB (Indicazione: Artrite Reumatoide) ( )

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1 GOLIMUMAB (Indicazione: Artrite Reumatoide) ( ) Specialità: Simponi (Centocor) Forma farmaceutica: 1 PEN 50mg, 0,5ml - Prezzo: euro SIR 50mg, 0,5ml - Prezzo: euro ATC: L04AB06 Categoria terapeutica: Inibitore del TNF-alfa Fascia di rimborsabilità: H Indicazioni ministeriali: Artrite reumatoide (AR): Simponi, in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti, quando la risposta ai farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug), incluso MTX, sia stato inadeguata. Simponi ha dimostrato di migliorare anche la funzionalità fisica in questa popolazione di pazienti. Il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX. Simponi, in associazione con MTX, ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare misurato tramite raggi X e di migliorare la funzionalità fisica. (Indicazione non oggetto di valutazione in quanto l'allargamento è successivo alla richiesta di inserimento del farmaco) Stato registrativo: Registrazione EMEA data: data AIC: Stato registrativo FDA: SI data: Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito Commenti: Golimumab rappresenta una nuova opzione terapeutica nei pazienti con artrite reumatoide che abbiano fallito il trattamento con DMARDs. Appartiene alla categoria degli anti TNF alfa, viene somministrato per via sottocutanea e deve essere utilizzato preferibilmente in associazione con metotressato. Non sono presenti studi di comparazione diretta con altri biologici della stessa categoria mentre per quanto riguarda i costi sono in linea con le alternative (infliximab, etanercept, adalimumab e tocilizumab). Il farmaco, alla luce delle sue caratteristiche, può essere inserito in equivalenza con adalimumab. La CTR rinvia a successiva riunione la definizione degli anti-tnf alfa da inserire in categoria omogenea per il trattamento dell artrite reumatoide nei pazienti naive. Caratteristiche del prodotto Golimumab è un anticorpo monoclonale umano, IgG1κ prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini con tecnologia DNA ricombinante, che forma complessi stabili ad elevata affinità sia per la forma solubile, sia per quella transmembrana bioattiva del TNF-alfa umano, impedendo il legame del TNF-alfa ai suoi recettori. Il legame di golimumab al TNF umano ha mostrato di inibire l espressione sulla superficie cellulare delle molecole di adesione, selettina E, molecole di adesione alle cellule vascolari di tipo 1

2 (VCAM) e molecole di adesione intracellulare di tipo 1 (ICAM) da parte delle cellule endoteliali umane [1]. Per il trattamento dell'artrite reumatoide (in associazione a metotrexato) golimumab deve essere somministrato una volta al mese. Inquadramento della patologia L'artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica a eziologia sconosciuta. la malattia è caratterizzata da diverse manifestazioni sistemiche, ma il quadro tipico dell'ar conclamata è rappresentato da una sinovite infiammatoria persistente che interessa generalmente le articolazioni periferiche in modo simmetrico. L'elemento distintivo della malattia è costituito dall'infiammazione sinoviale che determina danno alla cartilagine, erosioni ossee e, in seguito, deformità articolari. La prevalenza della malattia è di circa lo 0.8% nella popolazione generale. L'incidenza è sei volte maggiore nelle donne dai 60 ai 64 anni rispetto a quelle dai 18 ai 29 anni. [2]. La diagnosi di certezza viene effettuata classicamente sulla base dei criteri dell American College of Rheumatology (ACR) del Tali criteri, tuttavia, sono inadeguati ai fini diagnostici e ancor più ai fini di una diagnosi precoce, giacché sono stati creati con finalità classificative allo scopo di identificare, per motivi di studio e sperimentali, soggetti con diagnosi certa. Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida dell'eular [3] sul trattamento dell'artrite reumatoide raccomandano di iniziare precocemente il trattamento con i farmaci modificatori di malattia (DMARD) non biologici, soprattutto metotressato. Solo quando il trattamento con metotressato diventa inefficace o se non vi è risposta entro 3-6 mesi dal trattamento ed i soggetti presentato fattori prognostici negativi, le linee guida raccomandano di passare ai farmaci biologici quali i farmaci anti TNF-alfa (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab e certolizumab), i modulatori delle cellule T (abatacept) o gli anticorpi monoclonali (rituximab). La terapia con farmaci biologici si è dimostrata più efficace quando è associata a metotressato (per i soggetti che non sono intolleranti al farmaco). Per i soggetti che invece non presentano fattori prognostici negativi le linee guida raccomandano di iniziare la terapia con un secondo DMARD non biologico, in monoterapia o come associazione ed iniziare il trattamento con biologici solo a seguito di fallimento anche di questo regime. I fattori prognostici negativi comprendono: la presenza di autoanticorpi come il fattore reumatoide, un'elevata attività della malattia, come misurato da indici compositi (DAS, DAS28, semplificazione ed Disease Indice di attività e di Crohn Disease Activity Index), la conta delle articolazioni gonfie o proteine di fase acuta ed il verificarsi di erosioni precoci. Le linee guida fanno riferimento anche a golimumab tra i nuovi farmaci assieme a certolizumab, con un livello di evidenza 1B e la forza della raccomandazione A. In caso di non risposta o perdita di efficacia della terapia con biologici le linee guida raccomandano lo switch ad un'altra molecola biologica, abatacept, rituximab o tocilizumab si sono dimostrati efficaci in caso di fallimento di terapie con farmaci antagonisti del TNF-alfa. Trattamenti alternativi Sulla base di confronti indiretti, anakinra sembra meno efficace di etanercept e adalimumab. Etanercept sembra causare un minor numero d' interruzioni a causa di eventi avversi rispetto ad adalimumab, anakinra ed infliximab. Una notevole eterogeneità nelle caratteristiche delle popolazioni implica una cautela nell'interpretare i risultati [4]. Analisi combinata a mesi per l'outcome ACR 50 (tasso di eventi aggiustato nel gruppo placebo) Trattamento Abatacept+DMARDS or biologici vs. placebo+dmards or biologici Adalimumab+/- DMARD/Biologic vs. placebo+/- DMARD/Biologic Anakinra+/- DMARD/Biologic vs placebo+/- DMARD/Biologic Numero di studi e disegno (n.pazienti) Braccio sperimentale (effetto assoluto) Braccio di controllo (effetto assoluto) 6 studi (n=1.712) 437 per per studi (n=2.269) 491 per per studi (n=1164) 304 per per 1000 Effetto relativo OR 3.03 (2.02 to 4.55) OR 3.09 (2.18 to 4.39) OR 1.58 (0.97 to 2.56) Etanercept+/- DMARD 4 studi (n=1205) 565 per per 1000 OR 4.47

3 vs placebo+/- DMARD Infliximab+DMARD vs placebo+dmard 3 studi (n=819) 433 per per 1000 (2.70 to 7.38) OR 2.26 (1.21 to 4.21) Rituximab+DMARD vs placebo+dmard 3 studi (n=823) 518 per per 1000 OR 3.59 (2.02 to 6.37) Tocilizumab, certolizumab e golimumabsono stati recentemente approvati dall'ema, tuttavia non sono stati inclusi in questa revisione. Dati di efficacia L'efficacia del golimumab per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) è stata valutata attraverso uno studio di fase II di dose-finding che ha valutato quattro schemi terapeutici differenti di golimumab, tutti in associazione a metotrexato (MTX), versus MTX. Gli studi principali sono 3 RCT di fase III, denominati studio GO-FORWARD, GO-AFTER, GO-BEFORE [5-8]. Complessivamente sono stati arruolati pazienti tutti con AR diagnosticata secondo i criteri dell' American College of Rheumatology. Studio GO-FORWARD [6]: Disegno dello studio: Dalla settimana 0 alla 14, studio a 4 bracci paralleli; dalla settimana 16 alla 24, era permesso un interruzione con passaggio al trattamento golimumab 50 mg + MTX (per i pazienti trattati con placebo+mtx), oppure al trattamento golimumab 100 mg+mtx (per i pazienti trattati con golimumab 100mg+placebo o con golimumab 50mg+MTX); dalla settimana 24 alla 52 tutti i pazienti trattati con golimumab+mtx ad eccezione del gruppo golimumab 100mg+placebo. Criteri d'inclusione: AR da almeno 3 mesi, malattia attiva nonostante trattamento con MTX Criteri d'esclusione: Altre patologie infiammatorie, trattamento con antagonisti del TNF-alfa e/o DMARDs nelle 4 settimane antecedenti la randomizzazione, infezioni serie croniche o ricorrenti. End-point I: Risposta ACR 20 alla settimana 14 e variazione rispetto al baseline dello stato di salute mediante HAQ, alla settimana 24. Risultati: Golimumab 50mg e 100 mg in associazione a MTX ha determinato una risposta maggiore rispetto a MTX. Tuttavia nessuna differenza statistica fra Golimumab monoterapia versus MTX monoterapia. Studio GO-AFTER [7] Disegno dello studio: Dalla settimana 0 alla 14, studio a 3 bracci paralleli; dalla settimana 16 alla 24, era permesso un interruzione con passaggio al trattamento golimumab 50 mg (per i pazienti del braccio placebo) oppure al trattamento golimumab 100 mg (per i pazienti del braccio golimumab 50mg). Criteri d'inclusione: AR da almeno 3 mesi, malattia persistente con almeno 4 articolazioni dolenti e 4 tumefatte, già trattati con almeno un farmaco biologico anti TNF-alfa (etanercept o adalimumab per almeno 8 settimane, infliximab per almeno 12 settimane). Criteri d'esclusione: Altre patologie infiammatorie, soggetti con ADR serie con altri anti-tnf, già trattati con natalizumab, rituximab, o con agenti citotossici o alchilanti End-point I: Risposta ACR 20 alla settimana 14 Risultati: Golimumab 50 mg e 100 mg è risultato più efficace versus placebo. Studio GO-BEFORE [8] Criteri d'inclusione: AR da almeno 3 mesi, mai trattati con MTX e con anti TNF-alfa, nessun trattamento (DMARDs, cortisonici, anakinra) entro le 4 settimane antecedenti la prima somministrazione Criteri d'esclusione: Altre patologie infiammatorie, trattamento con antagonisti del TNF-alfa e/o DMARDs nelle 4 settimane antecedenti la randomizzazione, infezioni serie croniche o ricorrenti. End-point I: Risposta ACR 50 alla settimana 24, variazione rispetto al baseline del danno strutturale alla settimana 52. Risultati: Golimumab 100 mg associato a MTX oppure in monoterapia non è risultato statisticamente più efficace

4 rispetto a MTX in monoterapia. Golimumab 50 mg associato a MTX ha determinato una risposta ACR 50 maggiore versus MTX monoterapia. Una review Cochrane [9] ha metanalizzato i dati degli studi principali di golimumab verso placebo nel trattamento dell'artrite reumatoide e gli autori concludono che golimumab si è dimostrato, con un elevato grado di evidenza, superiore a placebo, quando utilizzato in associazione con metotressato. Relativamente al profilo di sicurezza a breve termine non si sono evidenziate differenze rispetto al placebo in termini di eventi avversi seri, cancro, infezioni, tubercolosi, anche se saranno necessari studi a lungo termine che confermino la sicurezza del farmaco. Principali studi clinici Pazienti e Referenza trattamento GO- FORWARD [6] GO-AFTER [7] 444 pz già trattati con MTX: - PBO+MTX (n=133) - GLM 100 mg+pbo (n=133) - GLM 50 mg+mtx (n=89) - GLM 100 mg+mtx (n=89) 461 pz già trattati con anti-tnf: -PBO (n=155) -GLM 50 mg (n=153) -GLM 100 mg (n=153) Disegno e fase RCT, fase III, random 3:3:2:2, analisi ITT RCT, fase III, random 1:1:1, Misure di esito settimana 14 - variazione HAQ alla settimana 24 ACR 20 alla settimana 14 Risultati principali 1) ACR 20; 2) HAQ: - GLM 100 mg+pbo: 1) 44.4% (p=0.059); 2) (p=ns) - GLM 50 mg+mtx: 1) 55.1% (p=0.001); 2) (p<0.001) - GLM 100 mg+mtx: 1) 56.2% (p<0.001); 2) 0.5 (p<0.001) vs. PBO+MTX: 1) 33.1%; 2) ACR 20: -GLM 50 mg: 35.3% (p<0.001) -GLM 100 mg: 37.9% (p<0.001) vs. PBO: 18.1% Jadad score** 4 4 End-point coprimario: -ACR 20 alla GO- BEFORE [8] 637 pz MTX naive: - PBO+MTX (n=160) - GLM 100 mg+pbo (n=159) - GLM 50 mg+mtx (n=159) - GLM 100 mg+mtx (n=159) RCT, fase III, random 1:1:1:1, analisi ITT End-point coprimario: -ACR 50 alla settimana 24 - variazione vdh-s alla settimana 52 1)ACR 50; 2)vdH-S: - GLM 100 mg+pbo: 32.7% (p=ns) - GLM 50 mg+mtx: 40.3% (p=0.04) - GLM 100 mg+mtx: 36.5% (p=ns) vs. PBO+MTX: 29.4% 4 PBO: placebo GLM: golimumab ACR: vdh-s: van der Heijde Modified Sharp score -ACR 20: una risposta statisticamente significativa al trattamento terapeutico si ritiene documentata dalla riduzione di almeno il 20% del numero di articolazioni dolenti (n=66) e del numero di articolazioni tumefatte (n=68), e del 20% di almeno tre dei 5 rimanenti parametri: 1)la misurazione della VES o della PCR; 2)la determinazione della disabilità funzionale mediante l impiego dell Healt Assessment Questionnaire" (HAQ, 6-8); 3) il rilievo del grado di dolore riferito dal paziente espresso su scala visuoanalogica (VAS dolore); 4) il giudizio del medico sul grado complessivo di attività della malattia espresso mediante scala analogica (VAS medico); 5) il giudizio del paziente sul grado complessivo di attività della malattia espresso mediante scala analogica (VAS paziente). -Health Assessment Questionnaire (HAQ): esprime con un punteggio da 0 a 3 il grado di disabilità del paziente allo svolgimento di comuni attività quotidiane, raccolte in 8 items esploranti la funzionalità dell'intero apparato osteo-articolare. **Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di

5 uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza Il tasso di eventi avversi seri, osservati durante le 16 settimane, è stato del 4.7% nel gruppo placebo, 5.5% nel gruppo Golimumab 50 mg e del 3.8% nel gruppo Golimumab 100 mg. La sepsi e l'urosepsi è stata più frequente fra i pazienti trattati con golimumab 100 mg (0.9%) e golimumab 50 mg (0.6%) rispetto al gruppo placebo (nessun evento). La formazione di anticorpi è stata osservata nel 4.3% dei pazienti trattati con golimumab in studi di fase III. L'incidenza di questo evento è risultata simile fra i pazienti trattati con golimumab 50 mg che con golimumab 100 mg. Nei pazienti trattati con golimumab + MTX è stata osservata una minore incidenza rispetto al solo golimumab (2% vs. 7%) [5]. Eventi avversi con frequenza 5% osservati nelle 16 settimane. Evento avverso Placebo (n=449) Golimumab 50 mg (n=399) Golimumab 100 mg (n=691) Infezioni ed infestazioni 23.8% 27.1% 25.9% Disordini gastrointestinali 17.6% 20.1% 16.4% Disordini del tessuto muscoloscheletrico e connettivo 15.1% 13.5% 11.9% Disordini del sistema nervoso 8.0% 9.8% 7.8% Disordini vascolari 1.3% 3.8% 5.4% Altri report HTA In attesa della pubblicazione della "guidance", è presente l'appraisal del NICE [10], che non raccomanda il ricorso a golimumab nei pazienti con artrite reumatoide, nè come prima linea biologica dopo fallimento dei DMARDS, nè come seconda linea biologica, per la quale viene raccomandato invece il ricorso a rituximab (golimumab non viene raccomandato però neanche in quei pazienti intolleranti o nonresponders a rituximab). Sono stati richiesti alla ditta ulteriori dati economici e clinici al fine di poter rivedere tale raccomandazione. Popolazione target La ditta partendo da dati di letteratura e dalle indicazioni dei medici ha stimato una popolazione di pazienti eleggibili al golimumab per tutte e tre le indicazioni (Artrite Reumatoide, Artrite Psoriasica e Spondilite Anchilosante) pari a 450 pazienti. Utilizzando i dati disponibili in letteratura, le informazioni dei clinici ed alcune indicazioni presenti nel report della ditta, si è proceduto ad un nuovo calcolo della popolazione eleggibile per singola indicazione. Le stime sono leggermente diverse da quanto presentatoci. I dati di letteratura riportano una prevalenza della malattia in Italia compresa tra 0,31% [11] e 0,46% [12]. Utilizzando queste prevalenze e i dati Istat, che per il Veneto (anno 2010) riportano una popolazione adulta di circa abitanti [13], si può stimare un range di individui con artrite reumatoide compreso tra e Dalle informazioni forniteci dai clinici globalmente circa il 10% di questi soggetti sarebbe candidato al trattamento, mentre stime di mercato riportano che circa il 6% viene effettivamente trattato con i farmaci biologici. Considerando una percentuale del 10%, la popolazione candidabile alla terapia con biologici potrebbe essere compresa tra e individui. Infine in accordo con quanto sostenuto dai clinici, circa il 20% dei pazienti eleggibili per i biologici, considerata anche la quota di switch da un altro farmaco anti-tnf, potrebbe essere eleggibile al trattamento con golimumab, ovvero una stima di pazienti sul Veneto. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Il costo del trattamento con golimumab è in linea con quello dei principali comparators quali: infliximab, etanercept, adalimumab e tocilizumab, mentre è superiore rispetto a rituximab e certolizumab. Prezzo del farmaco e delle alternative Principio attivo Unità posologiche Prezzo di cessione ospedaliera (ex factory

6 incluso di sconti obbligatori) GOLIMUMAB 1 pen o 1 sir 50 mg 973,18 INFLIXIMAB 1 fl 100 mg 466,25 ETANERCEPT 1 fl 25mg 1 fl 50 mg 119,70 239,39 ADALIMUMAB 1 pen o sir 40 mg 465,88 RITUXIMAB 1 fl 500 mg 1.318,19 ABATACEPT 1 fl 250 mg 337,55 ANAKINRA 1 sir 100 mg 30,60 CERTOLIZUMAB 2 sir. pre-riempite 200 mg/ml 683,05 TOCILIZUMAB 1 fl 80 mg / ml 1 fl 200 mg / ml 1 fl 400 mg / ml 136,12 340,28 680, 57 Costo della terapia con il farmaco: Principio attivo Dosaggio Tipo di Somministrazioni somministrazione in un anno Costo all'ospedale per anno di terapia comprensivo di spreco GOLIMUMAB 50 mg sc, 1 volta al mese Spreco per Note somministrazione Principio attivo Costo delle alternative: INFLIXIMAB Dosaggio mg/kg Somminist Tipo di razioni in somministrazione un anno infusione ev di 2 ore ogni 8 sett 7.5* Costo all'ospedale per anno di terapia comprensiv o di spreco Spreco per somminist razione ETANERCEPT 50 mg sc, 1 volta a sett ADALIMUMAB RITUXIMAB 40 mg 1 g sc 1 volta ogni 2 sett o ogni sett infusione ev di 2 ore ogni 6-12 mesi Note Il dosaggio standard è di 3 mg/kg a somministrazione che in casi selezionati può essere aumentato fino ad un massimo di 7.5 mg/kg. Il costo è stato calcolato per un px di 65 kg, con l'utilizzo di 2 fl nel dosaggio da 3mg/kg e 5 fl nel dosaggio da 7 mg/kg Il dosaggio standard è di 40 mg ogni 2 sett, ma per i pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana Un ciclo di terapia è costituito da 2 somministrazioni di 1000 mg a distanza di 2 sett, che possono essere ripetute ogni 6-12 mesi. E' stato quindi calcolato il costo per un ciclo all'anno e per 2 cicli. ABATACEPT 750 mg infusione ev di * Per i pazienti con peso

7 minuti ogni 4 sett ANAKINRA 100 mg sc ogni gg CERTOLIZUMAB 200 mg sc., 400mg (0, 2, 4 sett.); 200 mg (ogni 2 sett.) il 1 anno, dal 2 anno TOCILIZUMAB 8 mg / Kg 1 v. ogni 4 sett. 13,5 12, compreso tra i 60 e i 100 kg il dosaggio è di 750 mg (3 fl di farmaco) a somministrazione Dal secondo anno la dose di mantenimento è di 200 mg ogni due settimane. Il costo è stato calcolato per un pz di 65 kg, considerando l'utilizzo di un fl da 400 mg e 2 fl da 80 mg. * numero di somministrazioni derivante dalla media dei primi due anni Tabella costi delle alternative estrapolata da scheda UVEF Tocilizumab Ipotesi di impatto di budget Sui pazienti potenzialmente eleggibili, la ditta ipotizza che il farmaco abbia una penetrezione de 30% ( pazienti), quindi si può stimare una spesa annua per il farmaco nell artrite reumatoide compresa tra Essendo il costo del farmaco in linea con quello degli altri biologici antagonisti del TNF (adalimumab, etanercept ed inflixibam) ed essendo golimumab un'alternativa agli altri farmaci anti-tnf, si può presumere che l'introduzione del farmaco non comporterà un aumento della spesa globale per gli anti-tnf. Bibliografia SINTESI Caratteristiche del prodotto Golimumab è un anticorpo monoclonale umano, IgG1κ prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini con tecnologia DNA ricombinante, che forma complessi stabili ad elevata affinità sia per la forma solubile, sia per quella transmembrana bioattiva del TNF-alfa umano, impedendo il legame del TNF-alfa ai suoi recettori. Per il trattamento dell'artrite reumatoide (in associazione a metotrexato) golimumab deve essere somministrato una volta al mese. Inquadramento della patologia L'artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica a eziologia sconosciuta. la malattia è caratterizzata da diverse manifestazioni sistemiche, ma il quadro tipico dell'ar conclamata è rappresentato da una sinovite infiammatoria persistente che interessa generalmente le articolazioni periferiche in modo simmetrico. L'elemento distintivo della malattia è costituito dall'infiammazione sinoviale che determina danno alla cartilagine, erosioni ossee e, in seguito, deformità articolari. La prevalenza della malattia è di circa lo 0.8% nella popolazione generale. L'incidenza è sei volte maggiore nelle donne dai 60 ai 64 anni rispetto a quelle dai 18 ai 29 anni. Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida dell'eular sul trattamento dell'artrite reumatoide raccomandano di passare ai farmaci biologici quali i farmaci anti TNF-alfa (etanercept, adalimumab, infliximab, golimumab e certolizumab), i modulatori delle cellule T (abatacept) o gli anticorpi monoclonali (rituximab), solo quando il trattamento con metotressato diventa inefficace o se non vi è risposta entro 3-6 mesi dal trattamento ed i soggetti presentato fattori prognostici negativi. Le linee guida fanno riferimento anche a golimumab, tra i nuovi farmaci biologici assieme a certolizumab, con un livello di evidenza 1 B e forza della raccomandazione A. In caso di non risposta o perdita di efficacia della terapia con biologici le linee guida raccomandano lo switch ad un'altra molecola biologica, abatacept, golimumab, rituximab o tocilizumab si sono dimostrati efficaci in caso di fallimento di terapie con farmaci antagonisti del TNF-alfa. Dati di efficacia L'efficacia del golimumab per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) è stata valutata attraverso uno studio di fase II di dose-finding che ha valutato quattro schemi terapeutici differenti di golimumab, tutti

8 in associazione a metotrexato (MTX), versus MTX. Gli studi principali sono 3 RCT di fase III, denominati studio GO-FORWARD, GO-AFTER, GO-BEFORE. Complessivamente sono stati arruolati pazienti tutti con AR diagnosticata secondo i criteri dell' American College of Rheumatology. Lo studio GO-FORWARD ha incluso pazienti con artrite reumatoide e malattia attiva nonostante trattamento con MTX e ha dimostrato che Golimumab 50mg e 100 mg in associazione a MTX determinano una risposta ACR 20 maggiore rispetto a MTX. Tuttavia nessuna differenza statistica fra Golimumab monoterapia versus MTX monoterapia. Lo studio GO-AFTER ha arruolato pazienti con AR e malattia persistente con almeno 4 articolazioni dolenti e 4 tumefatte, già trattati con almeno un farmaco biologico anti TNF-alfa (etanercept o adalimumab per almeno 8 settimane, infliximab per almeno 12 settimane). Golimumab 50 mg e 100 mg è risultato più efficace in termini di risposta ACR 20 versus placebo. Lo studio GO-BEFORE ha arruolato pazienti con AR, mai trattati con MTX e con anti TNF-alfa, nessun trattamento (DMARDs, cortisonici, anakinra) entro le 4 settimane antecedenti la prima somministrazioni. Golimumab 100 mg associato a MTX oppure in monoterapia non è risultato statisticamente più efficace rispetto a MTX in monoterapia. Golimumab 50 mg associato a MTX ha determinato una risposta ACR 50 maggiore versus MTX monoterapia. Una review Cochrane ha metanalizzato i dati degli studi principali di golimumab verso placebo nel trattamento dell'artrite reumatoide e gli autori concludono che golimumab si è dimostrato, con un elevato grado di evidenza, superiore a placebo, quando utilizzato in associazione con metotressato. Relativamente al profilo di sicurezza a breve termine non si sono evidenziate differenze rispetto al placebo in termini di eventi avversi seri, cancro, infezioni, tubercolosi, anche se saranno necessari studi a lungo termine che confermino la sicurezza del farmaco. Dati di sicurezza Il tasso di eventi avversi seri, osservati durante le 16 settimane, è stato del 4.7% nel gruppo placebo, 5.5% nel gruppo Golimumab 50 mg e del 3.8% nel gruppo Golimumab 100 mg. La sepsi e l'urosepsi è stata più frequente fra i pazienti trattati con golimumab 100 mg (0.9%) e golimumab 50 mg (0.6%) rispetto al gruppo placebo (nessun evento). La formazione di anticorpi è stata osservata nel 4.3% dei pazienti trattati con golimumab in studi di fase III. L'incidenza di questo evento è risultata simile fra i pazienti trattati con golimumab 50 mg che con golimumab 100 mg. Nei pazienti trattati con golimumab + MTX è stata osservata una minore incidenza rispetto al solo golimumab (2% vs. 7%). Altri report HTA In attesa della pubblicazione della "guidance", è presente l'appraisal del NICE, che non raccomanda il ricorso a golimumab nei pazienti con artrite reumatoide, nè come prima linea biologica dopo fallimento dei DMARDS, nè come seconda linea biologica. Popolazione target La ditta partendo da dati di letteratura e dalle indicazioni dei medici ha stimato una popolazione di pazienti eleggibili al golimumab per tutte e tre le indicazioni (Artrite Reumatoide, Artrite Psoriasica e Spondilite Anchilosante) pari a 450 pazienti. Utilizzando i dati disponibili in letteratura, le informazioni dei clinici ed alcune indicazioni presenti nel report della ditta, si è proceduto ad un nuovo calcolo della popolazione eleggibile per singola indicazione. Le stime sono leggermente diverse da quanto presentatoci. Utilizzando queste prevalenze e i dati Istat, che per il Veneto (anno 2010) riportano una popolazione adulta di circa abitanti, si può stimare un range di individui con artrite reumatoide compreso tra e Considerando una percentuale del 10%, la popolazione candidabile alla terapia con biologici potrebbe essere compresa tra e individui. Infine in accordo con quanto sostenuto dai clinici, circa il 20% dei pazienti eleggibili per i biologici, considerata anche la quota di switch da un altro farmaco anti- TNF, potrebbe essere eleggibile al trattamento con golimumab, ovvero una stima di pazienti sul Veneto. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Il costo del trattamento con golimumab è in linea con quello dei principali comparators quali: infliximab, etanercept, adalimumab e tocilizumab, mentre è superiore rispetto a rituximab e certolizumab. Sui pazienti potenzialmente eleggibili, la ditta ipotizza che il farmaco abbia una penetrezione de 30% ( pazienti), quindi si può stimare una spesa annua per il farmaco nell artrite reumatoide compresa tra Essendo il costo del farmaco in linea con quello degli altri biologici antagonisti del TNF (adalimumab, etanercept ed inflixibam) ed essendo golimumab un'alternativa agli altri farmaci anti-tnf, si può presumere che l'introduzione del farmaco non comporterà un aumento della spesa globale per gli anti-tnf.

9 Bibliografia 1. Riassunto Caratteristiche del prodotto 2. Harrison, Principi di Medicina Interna, 17 Edizione 3. Smolen JS et al, Ann Rheum Dis 2010;69: Singh A et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD EPAR Keystone E et al, Ann Rheum Dis 2010;69: Smolen JS. et allancet 2009; 374: Emery P. et al, Arthr Rheum 2009; 60(8): Singh JA, Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, issue (accesso del 22/03/2011) 10. Cimino MA et al. Reumatismo 2002; 54(1): Salaffi F. et al, Clin. Exp. Rheu. 2005; 23: