MINI SCHEDA HTA BELIMUMAB (BENLYSTA )

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1 NOME COMMERCIALE Principio Attivo Ditta Produttrice ATC Formulazione: Dosaggio MINI SCHEDA HTA BELIMUMAB (BENLYSTA ) FARMACO IN ESAME BENLYSTA belimumab Glaxosmithkline S.p.a. L04AA26 polvere per concentrato per soluzione per infusione mg COMPARATO R Categoria Terapeutica Immunosoppressori Immunosoppressori selettivi NA Indicazione in Esame in PTORV Classe Prezzo SSR Ex-Factory* Benlysta è indicato come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsdna positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard. H 1 fiala da 120 mg = 131,96 1 fiala da 400 mg = 439,88 *Ai prezzi ex-facotry si deve aggiungere uno sconto obbligatorio alle strutture pubbliche, come da condizioni negoziali tra AIFA e il titolare dell AIC. Questo sconto soggetto a riservatezza e confidenzialità, non viene riportato nella scheda, ma viene considerato nel calcolo dei costi della terapia. Ai fini delle prescrizioni a carico del servizio sanitario nazionale, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia e che costituiscono parte integrante della presente determinazione. Inquadramento della patologia Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune nella quale organi e cellule vanno incontro a danno mediato da autoanticorpi e immunocomplessi. Le manifestazioni muscolo-scheletriche sono le più frequenti (si rilevano nel 95% dei casi) seguite da quelle cutanee ed ematologiche. Il coinvolgimento renale, che si osserva in una percentuale molto variabile di casi, esita nella glomerulonefrite lupica che, a sua volta, se non trattata, conduce all'insufficienza renale. Meno comuni sono le manifestazioni cardiache, neurologiche e polmonari. L'esordio avviene tra i 15 e i 44 anni con una maggior incidenza nel sesso femminile. La malattia può avere decorso cronico, recidivante-remittente oppure quiescente e presenta momenti di esacerbazione della malattia ("flare") spesso con danno d organo irreversibile. Il rischio di morte risulta 2-5 volte superiore rispetto alla popolazione generale. La terapia standard consiste nell'impiego di corticosteroidi, agenti antimalarici, FANS, chemioterapici citotossici e immunosoppressori/immunomodulatori. In alcuni casi viene utilizzato rituximab off-label. Nonostante la terapia standard, circa il 50% dei pazienti presenta un decorso recidivante-remittente o cronicamente attivo con esacerbazioni che richiedono l'aumento del dosaggio dei corticosteroidi e/o l'impiego di immunosoppressori. Si tratta di farmaci che hanno numerosi effetti collaterali e sono responsabili di complicanze quali infezioni e malattie cardiovascolari. La storia della malattia

2 e l impiego prolungato di cortisone possono a loro volta causare danno d organo irreversibile e progressivo. Poiché il LES coinvolge numerosi organi e apparati, i pazienti hanno frequentemente bisogno della consulenza e della collaborazione attiva di più specialisti (reumatologi, internisti, nefrologi, immunologi e dermatologi) [1]. Meccanismo d azione e posologia Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1λ specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS). Belimumab blocca il legame del BLyS solubile (fattore di sopravvivenza della cellula B) con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente ma, con il legame BLyS, inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a cellule plasmatiche producenti immunoglubuline. I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. La dose raccomandata è di 10 mg/kg di belimumab ai giorni 0, 14 e 28 e in seguito a intervalli di 4 settimane. Le condizioni del paziente devono essere valutate in modo continuo e inoltre, prima dell infusione, può essere somministrato un pre-trattamento comprendente un antistaminico con o senza un antipiretico. Poiché la somministrazione di belimumab può causare reazioni di ipersensibilità e reazioni infusionali gravi o pericolose per la vita (anche diverse ore dopo l infusione) il trattamento deve avvenire in un ambiente dove siano immediatamente disponibili risorse per la risoluzione di tali reazioni. I pazienti devono rimanere sotto controllo clinico per un periodo prolungato di tempo (varie ore) a seguito di almeno 2 delle prime infusioni, tenendo conto della possibilità di una reazione ad inizio ritardato. E stata osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l inizio del trattamento appropriato dei sintomi [2]. La scheda tecnica riporta che in caso di assenza di miglioramento nel controllo della malattia dopo 6 mesi di trattamento si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia. Efficacia L efficacia e sicurezza di belimumab sono state valutate principalmente in due studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, dal disegno simile, BLISS-52 [3] e BLISS-76 [4] i quali hanno confrontato belimumab come add-on a terapia standard rispetto alla sola terapia standard su un totale di pazienti con LES. BLISS-76 era uno studio di 76 settimane e BLISS-52 era uno studio di 52 settimane: in entrambi gli studi l endpoint primario di efficacia è stato valutato a 52 settimane. I pazienti eleggibili avevano età > 18 anni con una diagnosi di LES secondo i criteri dell'american College of Rheumatology, malattia attiva (definita come punteggio SELENA-SLEDAI* 6 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleare (ANA)) ed erano in un regime di trattamento stabile per almeno 30 giorni. I pazienti con nefrite lupica attiva e con lupus attivo grave del sistema nervoso centrale sono stati esclusi dagli studi. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio SELENA-SLEDAI, proteinuria e razza, e randomizzati a ricevere belimumab 10mg/kg, belimumab 1mg/kg o placebo per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora nei giorni 0, 14 e 28 e ogni 28 giorni fino alla settimana nello studio BLISS-76, e alla settimana 48 nello studio BLISS-52. Il trattamento standard poteva includere prednisone (o equivalente) fino a 40 mg al giorno, antimalarici, FANS e/o immunosoppressori. In entrambi gli studi, l'endpoint primario di efficacia è stata la risposta alla settimana 52, valutata con il SLE Responder Index (SRI). Si tratta di un endpoint composito, che combina tre strumenti validati per la stima delle attività SLE: SELENA-SLEDAI, valutazione globale del medico (PGA) e il British Isles Lupus Assessment Group (BILAG). La risposta è stata definita come una riduzione

3 di 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI e nessun nuovo BILAG e nessun peggioramento nel punteggio PGA (aumento <0,3) alla settimana 52. Lo studio BLISS-76 è stato condotto in 136 centri in Europa, Nord e Centro America e sono stati trattati 819 pazienti. La risposta SRI alla settimana 52 è stata del 43% per i pazienti trattati con belimumab 10mg/kg vs 34% per i pazienti trattati con placebo (p = 0.021). Non tutti gli endpoint secondari sono stati raggiunti. Alla settimana 76 non si sono riscontrate differenze significative tra i gruppi di trattamento: 38% belimumab 10 mg/kg vs 32% placebo. La variazione della qualità della vita dal basale alla settimana 24 non era significativamente differente tra i gruppi. Lo studio BLISS-52 è stato condotto in 90 centri in America Latina, Asia-Pacifico e orientale e sono stati trattati 865 pazienti. L'end point primario, il tasso di risposta SRI alla settimana 52, è stato significativamente più alto nel gruppo belimumab 10mg/kg rispetto al placebo: 58% vs 44% rispettivamente ( p = 0,0006). Il dosaggio approvato da EMA e FDA è di 10 mg/kg perché in entrambi gli studi di fase III (BLISS- 52 e BLISS-76) l endpoint principale basato sullo SRI è stato raggiunto con frequenza significativamente superiore rispetto al placebo nei pazienti trattati con 10 mg/kg (p=0,0006 nel BLISS-52 e p=0,02 nel BLISS-76) ma non in quelli trattati con 1mg/kg nello studio BLISS-76 (Tabella A). Tabella A. Sintesi dei dati di efficacia degli Studi Registrativi

4 * SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index. E stata successivamente eseguita un analisi combinata dei risultati e un analisi per sottogruppi di pazienti che ha portato all indicazione approvata dall EMA [5]. L indicazione EMA per il trattamento con belimumab è, infatti, ristretta a pazienti adulti con LES attivo autoanticorpi-positivo con un alto grado di attività di malattia (ad esempio anti-dsdna positivi e basso complemento) che rappresentano il 52% della popolazione totale degli studi di fase III (876 pazienti) [6]. In questo sottogruppo di pazienti (con SELENA-SLEDAI 10) si è osservata una risposta superiore nel gruppo trattato con belimumab 10 mg/kg rispetto al placebo sia alla settimana 52 (51,5% vs 31,7% rispettivamente, p<0,0001) che alla settimana 76, diversamente da quanto riscontrato con il dosaggio 1 mg/kg (Tabella B). Tabella B. Sintesi dei dati di efficacia degli Studi Registrativi nel sottogruppo di pazienti ANTI- DSDNA positivo e basso complemento. La Scientific Discussion dell EMA [6] sottolinea che nei due studi registrativi, belimumab ha dimostrato un beneficio modesto (valutato in primo luogo alla settimana 52) mentre i dati sul lungo termine sono limitati. Molti degli endpoint secondari dello studio BLISS-76 non sono stati raggiunti (tra cui il tasso di risposta SRI alla settimana 76) né è stata registrata alcuna differenza significativa in termini di qualità della vita tra i gruppi di trattamento. Per le motivazioni sopra riportate EMA ha richiesto ulteriori dati e analisi successive hanno suggerito che la risposta è stata superiore nei pazienti con più alta attività di malattia (SELENA-SLEDAI 10). Sicurezza Nello studio BLISS-52 [3], entrambi i dosaggi di belimumab (1 mg/kg e 10 mg/kg) in aggiunta alla terapia standard per il LES sono stati generalmente ben tollerati. Non sono emerse differenze significative tra i gruppi trattati con belimumab e placebo, né alcuna differenza dose-dipendente

5 degli eventi avversi complessivi o di gravità tale da determinare l interruzione del trattamento. I principali eventi avversi di particolare interesse sono state infezioni, reazioni all'infusione e neoplasie. L'incidenza delle infezioni in tutti gli studi è stata del 70% nei pazienti trattati con belimumab 10 mg/kg e del 67%, nei pazienti trattati con placebo; infezioni gravi si sono verificate, rispettivamente, nel 3,3% e 3,7% dei pazienti. La maggior parte delle reazioni correlate all infusione si sono verificate nel corso della prima o seconda infusione e l'incidenza è diminuita nel corso infusioni successive. Gravi reazioni da infusione o di ipersensibilità si sono verificate nello 0,9% e 0,4% dei pazienti trattati, rispettivamente, con belimumab e con placebo. Belimumab è un immunomodulatore e ciò può essere correlato a un potenziale rischio di neoplasie; il tasso di tumori riportati durante la durata relativamente breve degli studi si è dimostrata simile a quello riscontrato nei pazienti affetti da LES. La maggior parte degli eventi avversi è risultata di grado moderato o lieve, con poche reazioni da infusione e di ipersensibilità (<1%). La linfopenia è risultata l alterazione di laboratorio più comune, ma si è verificata con frequenze simili tra i gruppi di trattamento come pure altre alterazioni di laboratorio. Nella Tabella C sono riportati gli eventi avversi più comuni negli studi di fase II e III. Il tasso di interruzione o sospensione del trattamento per eventi avversi è stato simile per tutti i 3 gruppi di trattamento (Tabella D). Tabella C: eventi avversi più comuni degli studi di fase II e III Tabella D: eventi avversi che hanno portato ad interruzione o sospensione del trattamento negli studi di fase II e III

6 Report di HTA Il documento di HAS France [7] esprime un parere positivo, al farmaco nell indicazione, con un giudizio in merito al valore terapeutico (Amelioration du Service Medical Rendue, ASMR) di livello IV, ossia minore 1. Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) [8] esprime un parere negativo all introduzione di belimumab. L Ente evidenzia nel suo giudizio che i costi legati al trattamento con belimumab sono troppo alti e non sono giustificati in relazione al beneficio clinico. Inoltre SMC sottolinea che l analisi economica presentata dalla ditta non era sufficientemente robusta. Il NICE non ha ancora pubblicato la guidance definitiva, ma nell appraisal [9] ha espresso un parere negativo all introduzione del farmaco evidenziando un ICER vs la standard of care di / QALY. Il NICE ha ricevuto dei ricorsi relativamente alla propria decisione e al momento non vi sono aggiornamenti in merito. Si evidenzia infine che sia nel report di SMC che del NICE è stato proposto un confronto con rituximab utilizzato off-label ma entrambi gli enti riportano l impossibilità di confrontare i due trattamenti a causa della mancanza di studi testa a testa. Costo dei trattamenti Belimumab nel trattamento del lupus deve essere somministrato in aggiunta rispetto alle terapia standard, quindi l utilizzo del farmaco in ogni nuovo paziente comporta un costo netto, pari al valore dello stesso, rispetto agli schemi di terapia attuali. Nella tabella si calcola quindi il solo costo di belimumab. Il farmaco alla luce della schedula ha un numero di somministrazioni per il primo anno (considerando le dosi di carico) compreso tra 14 e 15; si sottolinea che a meno che un paziente non venga trattato nei primi giorni di gennaio, difficilmente il primo anno farà tutte e 15 le somministrazioni. Negli anni successivi al primo le somministrazioni saranno invece pari a 13 l anno. Nella tabella si considera un paziente con peso medio di 65 kg, considerando anche l eventuale spreco di farmaco (circa 70 mg per ciclo). Costo del Farmaco Specialità / Principio attivo Benlysta / belimumab Schedula Costo ciclo* N cicli Costo totale* 10 mg/kg ai giorni 0, 14 e 28 ed in seguito ad intervalli di 4 settimane. 635,4 1 anno = Successivi = *Si considera il costo per il trattamento di un paziente con peso medio di 65 kg, includendo il possibile spreco di farmaco. E considerato il prezzo al netto degli sconti confidenziali per le Strutture del SSN, contrattati tra AIFA e la ditta. Popolazione target In due diversi studi italiani [10,11] si è stimata una prevalenza di malattia compresa tra 57,9 e 71 casi su , mentre in uno di questi studi [10] si è calcolata un incidenza compresa tra 1,15 e 2,6 casi su abitanti per anno. I valori di prevalenza sono più alti rispetto a quanto 1 Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,dove I e considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

7 emerso in altri studi europei. Secondo gli esperti clinici regionali i valori stimati nei 2 studi italiani potrebbero essere superiori a quelli reali, vista anche la modalità di rilevazione del dato attraverso intervista telefonica. In Regione Veneto infatti i pazienti registrati con codice di esenzione da LES sono circa La ditta nella sua analisi ha ipotizzato in circa 430 il numero massimo di pazienti eleggibili al belimumab. Nell analisi la ditta ipotizza una penetrazione di mercato di circa il 10% il primo anno (41 pazienti) fino ad un massimo di quasi il 50% il quarto (250 pazienti). Secondo gli esperti clinici regionali, i pazienti che verranno trattati con il nuovo farmaco saranno presumibilmente un numero inferiore rispetto all ipotesi iniziale dei 430 pazienti massimi eleggibili. I clinici ritengono infatti attendibile una stima, tenendo conto dei criteri di eleggibilità previsti da AIFA, di circa pazienti per il primo anno fino ad un massimo di pazienti al terzo anno dall introduzione del farmaco. Impatto sulla spesa Ipotizzando una popolazione di 50 pazienti, il primo anno, fino ad arrivare a 250 pazienti (considerando sia i prevalenti che gli incidenti), negli anni successivi e considerando un costo medio di il primo anno, ed uno compreso tra e nei successivi, si stima una spesa di il primo anno ed una compresa tra a partire dal terzo anno. L incidenza del farmaco sulla spesa farmaceutica totale e sulla spesa per ATC 4 livello L04AA è riportata nella tabella sottostante. Principio attivo Spesa ( ) Spesa farmaceutica totale 2012( )* Incidenza spesa belimumab su Spesa Farmaceutica totale (%) Spesa ATC L04AA 2012( )* Incidenza spesa belimumab su Spesa ATC L04AA (%) 1 anno ,07% 2,65% belimumab Successivi ,35% 13,23% * La spesa farmaceutica totale e per ATC 4 livello è stata estratta dal DataWarehouse Regionale in data 5/3/2013. Bibliografia 1. Harrison Principi di Medicina Interna, 17 ed, Report della Ditta. 2. RCP Benlysta 3. Navarra SV et al. BLISS-52 Study Group. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9767): Furie R et al BLISS-76 Study Group. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum (12): van Vollenhoven RF et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis (8):

8 Govoni M et al. Incidence and Prevalence of systemic lupus erythematosus in a district of North Italy. Lupus :110-13; 11. Benucci M et al. Systemic lupus erythematosus: the first italian prevalence study. Reumatismo (2): ]