Specialità: Humira(Abbott Srl)

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1 ADALIMUMAB: con metotressato per il trattamento dell'artrite giovanile poliarticolare idiopatica, in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più¹ farmaci anti-reumatici modificanti la malattia ( ) Specialità: Humira(Abbott Srl) Forma farmaceutica: 2 PEN 0,8 ML 40 MG - Prezzo: euro SIR 0,8 ML 40 MG - Prezzo: euro PEN 0,8 ML 40 MG - Prezzo: euro SIR 0,8 ML 40 MG - Prezzo: euro 3351 ATC: L04AB04 Categoria terapeutica: Inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa Fascia di rimborsabilità: H Indicazioni ministeriali: Indicazione oggetto di valutazione: Artrite giovanile poliarticolare idiopatica DECISIONE:APPROVATOM ALLARGAMENTO INDICAZIONE Humira in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell artrite giovanile poliarticolare idiopatica, in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDs). Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. Altre indicazioni: Artrite reumatoide Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per: il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata. il trattamento dell artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato. Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti. Artrite psoriasica Humira è indicato per il trattamento dell artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs DMARDs) è stata inadeguata. E stato dimostrato che Humira riduce la percentuale di progressione del danno articolare periferico associato rilevato attraverso radiografie in pazienti affetti da sottogruppi poliarticolari simmetrici della malattia e migliora la funzionalità fisica. Spondilite anchilosante Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata. Malattia di Crohn

2 Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva grave, in cui la risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato a base di corticosteroidi e/o di un immunosoppressore non è risultata adeguata, o nei pazienti che risultino intolleranti a tali terapie o presentino controindicazioni mediche ad esse. In caso di trattamento di induzione, Humira deve essere somministrato in associazione ai corticosteroidi. Humira può essere somministrato in monoterapia, in caso di intolleranza ai corticosteroidi o qualora il trattamento continuato a base di corticosteroidi risulti inadeguato. Psoriasi Humira è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche, di grado da moderato a severo, nei pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono risultati intolleranti ad altre terapie sistemiche, tra cui il trattamento a base di ciclosporina, metotressato o PUVA. Caratteristiche del prodotto Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75 [1]. Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti. La dose raccomandata per pazienti con artrite giovanile poliarticolare idiopatica dai 13 anni in su è di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne in dose singola per via sottocutanea. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge solitamente entro le 12 settimane di trattamento. Nei pazienti che entro questo periodo di tempo non hanno sviluppato una risposta soddisfacente, sarebbe opportuno valutare attentamente se sia il caso di proseguire la terapia. Inquadramento della patologia L'artrite giovanile idiopatica è una malattia autimmunitaria con una complessa componente genetica che è stata osservata in bambini e ragazzi di età inferiore a 16 anni. E' la patologia reumatica più comune nell'infanzia e causa disabilità nei bambini con una prevalenza di / e con una frequenza 2,5 volte superiore nelle femmine (nella popolazione europea e del nord America) [2]. La patologia si caratterizza per sinovite cronica associata ad alcune manifestazioni extra-articolari. La diagnosi prevede la presenza di flogosi a carica delle articolazioni interessate (dolore, calore, rossore, tumefazione, limitazione funzionale) con una durata di almeno 6 settimane. Nel processo infiammatorio sono coinvolte le due citochine: il fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa) e l'interleuchina IL-1. L'artrite giovanile idiopatica si suddivide in sette diversi sottotipi, che si distinguono in base alla sintomatologia, la forma poliarticolare è quella più frequente rappresentando il 40% dei casi. Si caratterizza per la presenza di artrite asimmetrica con coinvolgimento di 5 o più articolazioni, interessamento delle articolazioni prossimali e distali, piccole e grandi (mani-polsi, gomiti, spalle, ginocchio, caviglia, articolazione temporomandibolare), senza che vi sia interessamento della colonna lombo-sacrale. Per quanto riguarda i sintomi extra-articolari si riscontrano indici di flogosi, anemia, leucocitosi, piastrinosi, e aumento delle IgG. Esistono due forme cliniche di artrite giovanile poliarticolare idiopatica: la forma sieronegativa che insorge intorno ai 3 anni di età ma che va incontro a remissione spontanea con una prognosi quasi sempre positiva, mentre la forma sieropositiva ha un decorso cronico ed una prognosi peggiore. La terapia di prima linea è rappresentata dai FANS, soprattutto acido acetilsalicilico, naprossene, ibuprofene. Spesso si ricorre all'associazione con corticosteroidi per ridurre le manifestazioni sistemiche extra-articolari quali pleuropericarditi, vasculiti, febbre refrattaria ad altre terapie. I farmaci antireumatici modificatori di malattia quali metotressato,e la sulfasalazina sono considerati terapia di seconda linea, da utilizzarsi in pazienti non rispondenti ai FANS. Recentemente sono stati introdotti in terapia farmaci biologici quali etanercept ed adalimumab [3]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida dell'agenzia Francese HAS sul trattamento dell'artrite giovanile idiopatica [3], raccomandano in caso di manifestazioni articolari di forme oligoarticolari e poliarticolari sieronegative l'utilizzo di FANS, metotressato, antagonisti del TNF e iniezioni intrarticolari di corticosteroidi. In particolare i FANS rappresentano la terapia di prima linea, mentre i farmaci di fondo sono indicati per i pazienti che sono resistenti ai FANS e alle iniezioni intrarticolari con corticosteroidi. Tra i farmaci di fondo la prima scelta è rappresentata dal metotressato che manifesta la sua attività dopo 4-16 settimane di trattamento. In caso di pazienti intolleranti o in caso di efficacia insufficiente del trattamento con metotressato, le linee guida raccomandano l'utilizzo di adalimumab o etanercept. In particolare adalimumab è indicato in associazione a metotressato ma può essere utilizzato anche in monoterapia nei pazienti non rispondenti o intolleranti a metotressato. Secondo le linee guida adalimumab può essere efficace nel trattamento di uveiti refrattarie (raccomandazione di esperti). Tuttavia le linee guida non esprimono un preciso grado di raccomandazione per il trattamento con adalimumab.

3 Trattamenti alternativi L'alternativa tra i farmaci biologici è rappresentata da etanercept, farmaco indicato nel trattamento dell artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti a partire dai 4 anni d età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. I due farmaci presentano schemi terapeutici differenti: etanercept viene somministrato sottocute due volte a settimana in monoterapia, mentre adalimumab viene somministrato sottocute ogni due settimane, preferibilmente associato a metotressato. Viene qui riportato la tabulazione dello studio pivotal per etanercept per questa indicazione: Referenza Pazienti e trattamento Metodo/Fase End point Risultati principali di efficacia Risultati principali di sicurezza Lovell D.J. NEJM 2000 [4] 69 pz di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite reumatoide poliarticolare giovanile. Trattamento: fase I in aperto: pz trattati con etanercept 0.4 mg/kg [N=69] per 3 mesi fase II: pz responders alla fase I randomizzati a ricevere: - etanercept 0.4 mg/kg [N=25] - placebo [N=26] per 1 mese di trattamento RCT, doppio cieco, controllato con placebo, di superiorità, popolazione ITT / III 1 : % di pz con ricadute dopo la fase in doppio cieco 2 : % di responders (ACR-Pedi 30) dopo la fase in aperto 1 : 81% placebo vs 28% etanercept (p=0.003) 2 :74% dei pz responders dopo fase in aperto. Nessuna differenza statisticamente significativa tra etanercept e placebo nell'incidenza di AE. Nella fase in aperto: 39% dei pz hanno manifestato reazioni nel sito di iniezione, 35% infezioni del tratto respiratorio, 20% mal di testa, 16% renite, 16% dolori addominali, 14% vomito, 14% faringiti. Nessun decesso e nessuna anomalia rilevante negli esami di laboratorio. Dati di efficacia L'efficacia di adalimumab nell'artrite giovanile poliarticolare idiopatica è stata valutata in uno studio registrativo di fase 3, randomizzato ed in doppio cieco che aveva come obiettivo primario quello di dimostrare l'efficacia di adalimumab in monoterapia verso placebo in pazienti di età compresa tra i 4 e i 17 anni [5]. Potevano essere inclusi nello studio pazienti che non avevano risposto adeguatamente a terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Inoltre i pazienti non dovevano essere mai stati trattati con metotressato o se erano stati trattati con metotressato dovevano aver raggiunto una risposta inadeguata o si erano dimostrati intolleranti al farmaco a causa di eventi avversi gravi. Il disegno dello studio era abbastanza complesso e prevedeva la stratificazione dei pazienti in 2 gruppi: gruppo metotressato (MTX) che comprendeva i pazienti che erano già in trattamento con il farmaco al dosaggio di 10 mg/m 2 la settimana da almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e hanno proseguito con il trattamento durante tutto lo studio, mentre i pazienti del gruppo senza metotressato (non-mtx) erano naive al trattamento con metotressato o dovevano aver interrotto il trattamento con il farmaco almeno 2 settimane prima dell'inclusione nello studio. Lo studio era suddiviso in 4 fasi. Durante la prima fase di pre-inclusione in aperto tutti i 171 pazienti inclusi sono stati trattati con adalimumab per un periodo di 16 settimane. Al termine delle 16 settimane i pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR-Pedi di 30 potevano essere inclusi nella fase successiva in doppio cieco. Durante questa prima fase 144 pazienti (84,2%) hanno raggiunto l'obiettivo, con una percentuale maggiore nel gruppo di associazione con MTX (94.1%) rispetto alla monoterapia con adalimumab (74.4%). L'EMEA sottolinea che un maggior numero di responders tra i pazienti già in trattamento con metotressato indica un incremento dell'efficacia con la terapia di associazione [2]. Inoltre tra coloro che hanno completato la prima fase dello studio, 8 pazienti del gruppo MTX e 19 del gruppo non-mtx non sono entrati nella fase in doppio cieco e ciò indicherebbe che la monoterapia non è sufficiente per raggiungere una risposta adeguata in alcuni pazienti. Nella seconda fase in doppio cieco sono stati randomizzati 58 pazienti del gruppo non-mtx e 75 pazienti del gruppo MTX a ricevere adalimumab o placebo, per un periodo di 32 settimane o fino a riacutizzazione della malattia. L'end-point primario dello studio era la percentuale di pazienti tra quelli non trattati con

4 metotressato che presentavano riacutizzazione della malattia in questa fase. Per riacutizzazione della malattia si intendeva un peggioramento >30% in almeno 3 delle 6 variabili della scala ADR-Pedi, la presenza di almeno 2 articolazioni con artrite e un miglioramento >30% al massimo in una delle 6 variabili della scala ADR-Pedi. La percentuale di pazienti con riacutizzazione della malattia è stata significativamente minore nel gruppo adalimumab (43.3%) rispetto al gruppo placebo (71.4%). Tra i pazienti trattati con MTX, coloro che hanno presentato riacutizzazione della malattia sono stati il 36.8% nel braccio adalimumab verso il 64,9% nel braccio di controllo. Tutti i pazienti che avevano completato la fase in doppio cieco o che avevano presentato riacutizzazione della malattia potevano entrare nella fase di estensione in aperto, durante la quale venivano trattati con adalimumab. La durata di questa fase era variabile e solo 5 soggetti sono stati esposti al farmaco per un periodo di 136 settimane. Una volta approvato l'emendamento che prevedeva un dosaggio fisso di adalimumab (20 mg per i pazienti di peso inferiore a 40 kg e 40 mg per quelli di peso superiore), i pazienti sono passati alla quarta e ultima fase dello studio, che prevedeva il trattamento in aperto ad dosaggio fisso che inizialmente era stato stabilito durare per 16 settimane. Successivamente l'emea ha richiesto dati ulteriori sul lungo termine e i produttori hanno prolungato la fase a dosaggio fisso a 64 settimane. Tuttavia, visto il ristretto numero di soggetti inclusi e il fatto che si trattasse di uno studio in aperto, l'emea ha ritenuto questi dati insufficienti e di limitato valore. L'EMEA ha espresso numerose perplessità riguardo al disegno dello studio e al parametro scelto come end-point primario (percentuale di pazienti con ricadute della patologia). Il limite per definire un'eventuale riacutizzazione viene considerato molto labile e il disegno dello studio complesso (con selezione dei pazienti responders) e queste condizioni potrebbero aver causato una sovrastima dell'efficacia di adalimumab. Pur non contestando l'efficacia di adalimumab nel prevenire le ricadute, l'emea conclude che la superiorità verso il placebo non è stata sufficientemente dimostrata, per questo è stato richiesto alla ditta di predisporre un registro per raccogliere i dati nella pratica clinica. Inoltre l'emea ha ritenuto insufficienti i dati ottenuti nel periodo di trattamento a dosaggio fisso (la maggior parte dello studio era stata svolta a dose variabile secondo il peso) e pur approvando il dosaggio di 40 mg per i pazienti di età superiore ai 13 anni, non ha ritenuto sufficienti le evidenze a supporto dell'autorizzazione nei pazienti di età inferiore ai 13 anni. Considerando inoltre che il farmaco ha dimostrato un'efficacia maggiore quando associato a metotressato, la terapia di associazione è la prima raccomandazione per questa indicazione. Nella tabella vengono riportati i dettagli dello studio e come misura di confronto indiretto vengono riportati i dati relativi all'end-point primario di efficacia dello studio pivotal di etanercept per l'indicazione artrite poliarticolare giovanile idiopatica [4]. Principali studi clinici: Referenza Pazienti e trattamento Lovell D.J. et al NEJM 2008 [5] 171 pz di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite poliarticolare idiopatica che non avevano avuto risposta adeguata al trattamento con FANS. I pz stratificati in 2 gruppi: MTX-trattati [N=85] e non- MTX-trattati [N=86] Trattamento: - 16 sett in aperto: adalimumab 24 mg/m 2 ogni 2 sett [N=171] Disegno/fase Misure di esito RCT, doppio cieco, controllato con placebo, analisi ITT, di superiorità / III End-point primario: % di pz nel gruppo con ricadute nella fase in doppio cieco tra i pazienti non trattati con MTX End-point secondari: % di pz nel gruppo con ricadute nella fase in doppio cieco tra i pazienti trattati con MTX, % di pazienti con ACR- Pedi30/50/70/90 Risultati principali 1 : gruppo non- MTX: 43% adalimumab vs 71% placebo (p=0.03) 2 : Riacutizzazione della malattia dopo 32 sett di doppio cieco, gruppo MTX: 37% adalimumab vs 65%placebo (p=0.02). Nel gruppo non-mtx differenza non statisticamente significativa tra adalimumab e placebo. Una % significativamente maggiore di pz ha raggiunto gli endpoint (ACR Pedi 30, 50 o 70) nel braccio Risultati studio etanercept [4] % di pz con ricadute dopo la fase in doppio cieco: 81% placebo vs 28% etanercept (p=0.003) Jadad score* 5

5 - 32 sett in doppio cieco: - adalimumab 24 mg/m 2 ogni 2 sett (gruppo MTX [N=38]; gruppo non MTX [N=30]) - placebo (guppo MTX [N=37]; gruppo non- MTX [N=28]) - fase di estensione con dosaggio in base a superficie corporea: adalimumab 24 mg/m 2 ogni 2 sett [N=128] - fase di estensione con dosaggio fisso : adalimumab 20 mg o 40 mg ogni 2 sett [N=106] adalimumab. Nel gruppo non-mtx differenza non significativa. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. MTX: metotressato; ACR Pedi: American College of Rheumatology Pediatric è una scala validata dall'associazione americana di reumatologia per definire il miglioramento clinico nei pazienti con artrite reumatoide. La scala misura 6 variabili: valutazione clinica globale della patologia, valutazione del benessere globale di paziente/genitori, abilità funzionali (valutata con uno specifico questionario), n di articolazioni con artrite attiva, n di articolazioni con limitata possibilità di movimento, tasso di proteina C-reattiva o di sedimentazione degli eritrociti. Nello specifico l'acr Pedi 30 è raggiunto quando vi è un miglioramento del 30% in almeno 3 delle 6 variabili e un peggioramento superiore del 30% in non più di una variabile. Dati di sicurezza Gli eventi avversi che si sono registrati più frequentemente a seguito del trattamento con adalimumab nello studio registrativo per l'indicazione in esame sono stati le infezioni e le reazioni sul sito di iniezione, coerentemente con ciò che era già emerso nei precedenti studi su pazienti adulti [5]. Nella fase dello studio svolta in doppio cieco le infezioni nei pazienti trattati con adalimumab sono state registrate nel 60.3% (risultato complessivo dei pazienti trattati e non trattati con metotressato), verso il 46.2% nei pazienti dei bracci placebo. Le reazioni nel sito di iniezione si sono registrate nel 36.8% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 20.0% dei pazienti trattati con placebo. La percentuale è sostanzialmente simile a quella riportata nello studio registrativo per etanercept nella stessa indicazione [4]. Eventi avversi seri considerati potenzialmente correlati al trattamento si sono verificati in 14 pazienti durante tutto lo studio e di questi 7 sono state le infezioni. In totale 9 pazienti hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi durante la fase di pre-inclusione in aperto, nessun paziente durante la fase in doppio cieco e 3 pazienti durante la fase di estensione in aperto. Non sono stati riportati decessi durante lo studio. Per quanto riguarda l'immunogenicità (presenza di anticorpi anti-adalimumab), è stata registrata in 27 pazienti sui 171 arruolati nello studio (16%), il 6% tra quelli che ricevevano anche metotressato e il 26% di quelli che non lo ricevevano. Anche per questo motivo (oltre alla maggior efficacia dimostrata con l'associazione) il CHMP dell'emea ha deciso di raccomandare la terapia di

6 associazione con metotressato, riservando la monoterapia solo a quei pazienti non tolleranti o per i quali non sarebbe appropriato il trattamento con metotressato. Vengono riportate in tabella le percentuali di pazienti che hanno riportato gli eventi avversi più frequenti nella fase in doppio cieco. Eventi avversi ADALIMUMAB + MTX ADALIMUMAB PLACEBO + MTX PLACEBO Infezioni 57.9% 63.3% 51.4% 39.3% Reazioni sul sito d'iniezione 36.8% 36.7% 24.3% 14.3% Immunogenicità 5.3% 10.0% 0 0 Almeno un evento avverso 84.3% 93.3% 73.0% 75.0% Altri report HTA Il report dell'agenzia francese HAS è favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame con un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all'innovatività al valore terapeutico (Amélioration du Service Medicale Rendu, ASMR), l agenzia ha attribuito un miglioramento nullo (livello V*) [6]. L'Agenzia scozzese Scottish Medicine Consortium ha valutato con procedura abbreviata adalimumab nell'indicazione artrite poliarticolare idiopatica [7]. L'agenzia ha approvato il rimborso del farmaco da parte sistema sanitario scozzese, limitandone la prescrizione da parte degli specialisti dei servizi di reumatologia. Tuttavia l'agenzia non ha prodotto alcun report relativo al farmaco per l'indicazione in esame. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Non sono presenti analisi economiche pubblicate per adalimumab per l'indicazione in valutazione. Indicazione studi in corso Sono presenti 2 studi in corso per adalimumab nella artrite giovanile poliarticolare idiopatica nel registro governativo americano [8]. Si tratta di uno studio di sicurezza, efficacia e farmacocinetica che si sta svolgendo in Giappone, e uno studio osservazionale post-marketing con l'obiettivo di raccogliere ulteriori dati riguardanti la sicurezza del farmaco nella pratica clinica. Non è presente nessuno studio di confronto tra adalimumab ed etanercept. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con adalimumab è simile rispetto al costo della terapia con etanercept (unico altro biologico registrato per questa indicazione). Non è stato calcolato il costo della terapia con metotressato, che viene utilizzato in associazione con adalimumab, in quanto il costo della terapia con il farmaco nella formulazione orale è irrisorio e incide in maniera marginale nel costo della terapia con adalimumab. Costo del farmaco Principio attivo ADALIMUMAB Dosaggio 40 mg ogni 2 sett Costo all'ospedale per ciclo di terapia (2sett) 466* Costo all'ospedale per anno di terapia Note Costo delle alternative Principio attivo ETANERCEPT Dosaggio 0.4 mg/kg (max 25 mg) 2 volte a sett Costo all'ospedale per ciclo di terapia (2sett) Costo all'ospedale per anno di terapia 485* Note Il calcolo del costo della terapia è stato effettuato ipotizzando l'utilizzo di una fl da 25 mg ad ogni somministrazione. L'eventuale spreco andrebbe considerato a seconda del peso del paziente, considerato che la rimanenza della fiala non può essere

7 riutilizzata per la successiva somministrazione (una volta ricostituita la soluzione deve essere utilizzata entro 6 ore). * prezzo ex-factory IVA esclusa e comprensivo delle eventuali scontistiche previste per legge, fornito da ditta produttrice, listino aprile Bibliografia 1) Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2) Scientific Discussion Humira, EMEA/CHMP/479654/2008 3) Linee guida HAS "Arthrite juvénile idiopathique. Protocole National de Diagnostic et de Soins", 2009 ( 4) Lovell D.J. et al, New Engl J Med 2000;342: ) Lovell D.J. et al, New Engl J Med 2008; 359: ) (accesso del 25/03/2010 ) 7) (accesso del 24/03/2010 ) 8) (accesso del 25/03/2010) SINTESI Caratteristiche del prodotto Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75. La dose raccomandata per pazienti con artrite giovanile poliarticolare idiopatica dai 13 anni in su è di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne in dose singola per via sottocutanea. Nei pazienti che entro le 12 settimane di terapia non hanno sviluppato una risposta soddisfacente, sarebbe opportuno valutare attentamente se sia il caso di proseguire la terapia. Inquadramento della patologia L'artrite giovanile idiopatica è una malattia autimmunitaria con una complessa componente genetica che è stata osservata in bambini e ragazzi di età inferiore a 16 anni. E' la patologia reumatica più comune nell'infanzia e causa disabilità nei bambini con una prevalenza di / e con una frequenza 2,5 volte superiore nelle femmine (nella popolazione europea e del nord America). La patologia si caratterizza per sinovite cronica ed associata ad alcune manifestazioni extra-articolari. L'artrite giovanile idiopatica si suddivide in sette diversi sottotipi, che si distinguono in base alla sintomatologia e la forma poliarticolare è quella più frequente rappresentando il 40% dei casi. La terapia di prima linea è rappresentata dai FANS, soprattutto acido acetilsalicilico, naprossene, ibuprofene. Spesso si ricorre all'associazione con corticosteroidi per ridurre le manifestazioni sistemiche extra-articolari quali pleuropericarditi, vasculiti, febbre refrattaria ad altre terapie. I farmaci antireumatici modificatori di malattia quali metotressato,e la sulfasalazina sono considerati terapia di seconda linea, da utilizzarsi in pazienti non rispondenti ai FANS. Recentemente sono stati introdotti in terapia farmaci biologici quali etanercept ed adalimumab. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida dell'agenzia Francese HAS sul trattamento dell'artrite giovanile idiopatica, raccomandano in caso di pazienti intolleranti o in caso di efficacia insufficiente del trattamento con metotressato, l'utilizzo di adalimumab o etanercept. In particolare adalimumab è indicato in associazione a metotressato ma può essere utilizzato anche in monoterapia nei pazienti non rispondenti o intolleranti a metotressato. Secondo le linee guida adalimumab può essere efficace nel trattamento di uveiti refrattarie (raccomandazione di esperti). Tuttavia le linee guida non esprimono un preciso grado di raccomandazione per il trattamento con adalimumab. Trattamenti alternativi L'alternativa tra i farmaci biologici è rappresentata da etanercept, farmaco indicato nel trattamento dell artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti a partire dai 4 anni d età che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. I due farmaci presentano schemi terapeutici differenti: etanercept viene somministrato sottocute due volte a settimana in monoterapia, mentre adalimumab viene somministrato sottocute ogni due settimane, preferibilmente associato a metotressato.

8 Dati di efficacia L'efficacia di adalimumab nell'artrite giovanile poliarticolare idiopatica è stata valutata in uno studio registrativo di fase 3, randomizzato ed in doppio cieco che aveva come obiettivo primario quello di dimostrare l'efficacia di adalimumab in monoterapia verso placebo in pazienti di età compresa tra i 4 e i 17 anni. Il disegno dello studio era abbastanza complesso e prevedeva la stratificazione dei pazienti in 2 gruppi: gruppo metotressato (MTX) che comprendeva i pazienti in trattamento col farmaco e gruppo senza metotressato (non-mtx). Lo studio era suddiviso in 4 fasi. Durante la prima fase di pre-inclusione in aperto tutti i 171 pazienti inclusi sono stati trattati con adalimumab al dosaggio di 24 mg/m 2 ogni 2 settimane per un periodo di 16 settimane. Al termine delle 16 settimane i pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR-Pedi di 30 potevano essere inclusi nella fase successiva in doppio cieco. Durante questa prima fase 144 pazienti (84,2%) hanno raggiunto l'obiettivo, con una percentuale maggiore nel gruppo di associazione con MTX (94.1%) rispetto alla monoterapia con adalimumab (74.4%). Nella seconda fase in doppio cieco sono stati randomizzati 58 pazienti del gruppo non-mtx e 75 pazienti del gruppo MTX a ricevere adalimumab al dosaggio di 24 mg/m 2 ogni 2 settimane o placebo, per un periodo di 32 settimane o fino a riacutizzazione della malattia. L'end-point primario dello studio era la percentuale di pazienti tra quelli non trattati con metotressato che presentavano riacutizzazione della malattia in questa fase. La percentuale di pazienti con riacutizzazione della malattia è stata significativamente minore nel gruppo adalimumab (43.3%) rispetto al gruppo placebo (71.4%). Tra i pazienti trattati con MTX, coloro che hanno presentato riacutizzazione della malattia sono stati il 36.8% nel braccio adalimumab verso il 64,9% nel braccio di controllo. Tutti i pazienti che avevano completato la fase in doppio cieco o che avevano presentato riacutizzazione della malattia potevano entrare nella fase di estensione in aperto, durante la quale venivano trattati con adalimumab al dosaggio di 24 mg/m 2. L'EMEA ha espresso numerose perplessità riguardo al disegno dello studio e al parametro scelto come end-point primario (percentuale di pazienti con ricadute della patologia). Il limite per definire un'eventuale riacutizzazione viene considerato molto labile e il disegno dello studio complesso (con selezione dei pazienti responders) e queste condizioni potrebbero aver causato una sovrastima dell'efficacia di adalimumab. Pur non contestando l'efficacia di adalimumab nel prevenire le ricadute, l'emea conclude che la superiorità verso il placebo non è stata sufficientemente dimostrata, per questo è stato richiesto alla ditta di predisporre un registro per raccogliere i dati nella pratica clinica. Inoltre l'emea ha ritenuto insufficienti i dati ottenuti nel periodo di trattamento a dosaggio fisso (la maggior parte dello studio era stata svolta a dose variabile secondo il peso) e pur approvando il dosaggio di 40 mg per i pazienti di età superiore ai 13 anni, non ha ritenuto sufficienti le evidenze a supporto dell'autorizzazione nei pazienti di età inferiore ai 13 anni. Considerando inoltre che il farmaco ha dimostrato un'efficacia maggiore quando associato a metotressato, la terapia di associazione è la prima raccomandazione per questa indicazione. Dati di sicurezza Gli eventi avversi che si sono registrati più frequentemente a seguito del trattamento con adalimumab nello studio registrativo per l'indicazione in esame sono stati le infezioni e le reazioni sul sito di iniezione. Nella fase dello studio svolta in doppio cieco le infezioni nei pazienti trattati con adalimumab sono state registrate nel 60.3% (risultato complessivo dei pazienti trattati e non trattati con metotressato), verso il 46.2% nei pazienti dei bracci placebo. Le reazioni nel sito di iniezione si sono registrate nel 36.8% dei pazienti trattati con adalimumab rispetto al 20.0% dei pazienti trattati con placebo. La percentuale è sostanzialmente simile a quella riportata nello studio registrativo per etanercept nella stessa indicazione. Non sono stati riportati decessi durante lo studio. Per quanto riguarda l'immunogenicità stata registrata in 27 pazienti sui 171 arruolati nello studio (16%), il 6% tra quelli che ricevevano anche metotressato e il 26% di quelli che non lo ricevevano. Anche per questo motivo (oltre alla maggior efficacia dimostrata con l'associazione) il CHMP dell'emea ha deciso di raccomandare la terapia di associazione con metotressato, riservando la monoterapia solo a quei pazienti non tolleranti o per i quali non sarebbe appropriato il trattamento con metotressato. Altri report HTA Il report dell'agenzia francese HAS è favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame con un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all'innovatività al valore terapeutico (Amélioration du Service Medicale Rendu, ASMR), l agenzia ha attribuito un miglioramento nullo (livello V). L'Agenzia scozzese Scottish Medicine Consortium ha valutato con procedura abbreviata adalimumab nell'indicazione artrite poliarticolare idiopatica. L'agenzia ha approvato il rimborso del farmaco da parte sistema sanitario scozzese, limitandone la prescrizione da parte degli specialisti dei servizi di reumatologia. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)

9 Il costo della terapia con adalimumab è simile rispetto al costo della terapia con etanercept (unico altro biologico registrato per questa indicazione).