USTEKINUMAB ( )

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1 USTEKINUMAB ( ) Specialità: Stelara (Janssen - Cilag) Forma farmaceutica: soluzione per infusione 45 mg - Prezzo: euro soluzione per infusione 90 mg - Prezzo: euro ATC: L04AC05 Categoria terapeutica: inibitori dell'interleukina Fascia di rimborsabilità: H Indicazioni ministeriali: Stelara è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluse ciclosporina, metotrexato e PUVA. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: Limitatamente ai Centri autorizzati per il Progetto PSOCARE Commenti: Alla luce dello studio di confronto diretto vs etanercept che ne ha dimostrato una maggiore efficacia, rispetto a quest ultimo, nella misura del punteggio PASI 75, del vantaggio in termini di compliance (riduzione del numero di iniezioni sc) e del costo annuale sostanzialmente sovrapponibile rispetto alle alternative terapeutiche, la Commissione ritiene di inserire il farmaco in PTORV, limitatamente ai centri autorizzati per il progetto Psocare. Caratteristiche del prodotto Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG 1k, completamente umano, che si lega con elevata affinità e specificità alla subunità proteica p40 condivisa dalle interleuchine (IL)-12 e IL-23 e non ha mostrato reattività crociata con altre proteine strutturalmente correlate quali IL-6, IL-sR, CNTFR (Ciliary neurotrophic factor) e IL-11. Ustekinumab, non legandosi direttamente all'il-12 e IL-23, è improbabile che partecipi alla citotossicità complemento-mediata della cellula e blocca l'interazione delle stesse con i recettori sulla superficie cellulare, neutralizzandone l'attività biologica. IL-12 e IL-23 partecipano all'attività immunitaria, contribuendo all'attivazione delle cellule natural killer (NK) e alla differenziazione e attivazione dei linfociti T CD4+. La regolazione anomala di IL-12 e IL-23 è associata alle patologie immuno-mediate, come la psoriasi. Si ritiene che, impedendo l'attivazione delle cellule immunitarie, ustekinumab interrompa il segnale e le reazioni a cascata delle citochine, tappe rilevanti per la patogenesi della psoriasi [1]. Inquadramento della patologia La Psoriasi è un'affezione dermatologica infiammatoria cronica che influisce fortemente sulle relazioni sociali e sulla qualità della vita. In Italia la prevalenza della malattia nella popolazione generale è stimata pari a 2.8%. Di questi, circa il 10% soffre di forme medio-gravi, mentre l'1% di forme gravi o complicate. La psoriasi a placche rappresenta la forma clinica più frequente (80% dei casi), si presenta sotto forma di placche eritemato-squamose a limiti netti localizzate con maggior frequenza a livello di gomiti, ginocchia, dorso e cuoio capelluto. Il coinvolgimento tende ad essere simmetrico. La psoriasi a placche generalmente ha uno sviluppo lento ed un decorso non doloroso, che raramente regredisce spontaneamente. Nel paziente con psoriasi sono frequenti comorbilità quali ipertensione, obesità, diabete (si parla infatti di sindrome plurimetabolica), disturbi psichici quali depressione [2]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della British Association of Dermatologists [3] raccomandano l'utilizzo di farmaci biologici in pazienti con malattia severa (PASI score 10 o Dermatology Life Quality Index > 10) o che hanno lesioni

2 che interessano distretti corporei fortemente invalidanti sia dal punto di vista funzionale che psicologico e che soddisfano almeno uno dei seguenti requisiti: - controindicazione all'utilizzo di fototerapia o altri agenti sistemici - intolleranti alle terapie sistemiche standard - non responsivi alle terapie sistemiche - malattia severa ed instabile, a rischio di vita - presenza di comorbidità non correlate alla patologia che ne precludono l'utilizzo di ciclosporina e metotrexato. Tutti gli agenti biologici (adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab) hanno una forza di raccomandazione elevata (grado A) ed elevati livelli di raccomandazione, pertanto la scelta deve essere effettuata sulla base delle caratteristiche del paziente, valutando il rapporto rischio/beneficio. Le linee guida dell'american Academy of Dermatology [4] differenziano l'approccio terapeutico per il trattamento della psoriasi a seconda della presenza o meno di artrite psoriasica. In particolare per i pazienti senza artrite psoriasica viene raccomandato l'utilizzo di agenti topici o della fototerapia mirata e solo in caso di mancata risposta a questi trattamenti viene raccomandato l'utilizzo di agenti sistemici, UVB/PUVA oppure di farmaci biologici. Non esiste alcun riferimento al farmaco ustekinumab. Trattamenti alternativi Altri farmaci biologici anti-tnf registrati in Italia sono: etanercept, infliximab ed adalimumab. Per ottimizzare la terapia può essere utile adottare strategie come la rotazione o la combinazione delle modalità terapeutiche specie se il trattamento si protrae nel tempo. Farmaci biologici alternativi: Farmaco Risposta PASI 75* Etanercept 25 mg bisettimanale 43% Etanercept 50 mg bisettimanale 57% Infliximab 5 mg/kg a 0,2,6 ed ogni 8 Risposta PASI osservata nel registro Psocare** 51.9% 74% 63.2% Adalimumab 40 mg settimana 69% n.d Nota PTORV Limitatamente ai centri individuati per il progetto Psocare *PASI 75: riduzione del 75% rispetto al baseline a 26 (dato crudo non aggiustato per la risposta del placebo) [3]. **risposta osservata in differenti gruppi di trattamento ed in base a svariati fattori demografici e relativi alla storia medica (III rapporto Psocare). Dati di efficacia Gli studi clinici principali su cui si è basata l'approvazione della commercializzazione da parte dell'emea, sono due studi denominati PHOENIX 1 e 2, [5,6] ed uno studio di confronto fra ustekinumab ed etanercept [7]. Entrambi gli studi PHOENIX hanno valutato la sicurezza e l'efficacia dell'ustekinumab verso placebo in pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a severo. I pazienti sono stati trattati con ustekinumab 45 mg oppure ustekinumab 90 mg (per i pazienti con peso corporeo > 90 kg) oppure con placebo. L'end-point primario in entrambi gli studi è stata la percentuale di pazienti che alla 12 settimana ha ottenuto una risposta 75 dell'indice PASI, cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al valore basale. Dalla 12 settimana i pazienti del gruppo placebo sono stati tutti trattati con ustekinumab, metà con il dosaggio da 45 mg e l'altra metà con il dosaggio da 90 mg. Gli end-point utilizzati per gli studi sono in accordo con le linee guida EMEA [8]. Tali linee guida raccomandano l'utilizzo di due end-point per valutare l'efficacia del trattamento: PASI ed una scala standardizzata e validata come ad esempio la Physician's Global Assessment (PGA). Tra gli end-point secondari maggiori comuni ad entrambi gli studi sono stati valutati i valori del PGA, il cambiamento di DLQI (Dermatology Life Quality Index), alla 12^ settimana, i valori di PASI 50, PASI 90 e PASI 100 alla 12^ settimana. Lo studio PHOENIX 1 ha arruolato 766 pazienti (punteggio PASI 12, superficie corporea affetta da

3 psoriasi 10%, candidati al trattamento con fototerapia o terapia sistemica) che sono stati assegnati a ricevere ustekinumab 45 mg oppure ustekinumab 90 mg oppure placebo alle 0 e 4 per poi essere trattati con ustekinumab dalla 12 settimana [5]. Lo studio prevedeva tre fasi: la prima di controllo verso placebo (settimana 0-12), la seconda (settimana 12-28) di crossover dal braccio placebo al trattamento attivo ed una terza fase (settimana 28-76) in cui i pazienti responders alla 40 settimana sono stati ri-randomizzati a continuare il trattamento oppure a sospendere la terapia (placebo) con possibilità di ritrattamento in caso di peggioramento della malattia, mentre i pazienti che non hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla 40 settimana non sono stati ri-randomizzati ma è stato sospeso il trattamento oppure modificata la dose. La risposta PASI 75 alla 12 settimana è stata raggiunta dal 67.1% del braccio ustekinumab 45 mg, dal 66.4% del braccio ustekinumab 90mg e dal 3.1% del gruppo placebo. La % di risposta PASI 75 alla 28 settimana è stata del 71.2% nel braccio ustekinumab 45 mg e del 78.6% nel braccio ustekinumab 90 mg, tuttavia manca il confronto con placebo. La variazione media della DLQI alla 12 settimana, è stata di -8.0 (DS: 6.87) nel braccio ust 45 mg, di (DS: 6.47) nel braccio ust 90 mg e di -0.6 (DS:5.97) nel gruppo placebo. Lo studio PHOENIX 2 ha arruolato 1230 pazienti con psoriasi da moderata a grave (punteggio PASI 12, superficie corporea affetta da psoriasi 10%, candidati al trattamento con fototerapia o terapia sistemica), randomizzati a ricevere ustekinumab 45 mg (n=409) oppure ustekinumab 90 mg (n=411) oppure placebo (n=410) [6]. Lo studio prevedeva tre fasi: la prima di controllo verso placebo (settimana 0-12), la seconda (settimana 12-28) di crossover dal braccio placebo al trattamento attivo ed una terza fase (settimana 28-52) in cui, i pazienti con risposta PASI 75 hanno proseguito con il trattamento ogni 12, quelli che non hanno ottenuto una risposta PASI 50 hanno sospeso il trattamento mentre i pazienti con risposta parziale, cioè compresa fra il PASI 75 e il 50 sono stati ri-randomizzati a continuare lo stesso trattamento ogni 12 oppure ad aumentarlo ogni 8. La risposta PASI 75 alla 12 settimana è stata raggiunta dal 66.7% del braccio ustekinumab 45 mg, dal 75.7% del braccio ustekinumab 90mg e dal 3.7% del gruppo placebo. La variazione media della DLQI alla 12 settimana, è stata di -9.3 (DS: 7.12) nel braccio ust 45 mg, di (DS: 6.67) nel braccio ust 90 mg e di -0.5 (DS:5.66) nel gruppo placebo. La % di risposta PASI 75 alla 28 settimana è stata leggermente superiore in entrambi i bracci trattati con ustekinumab, tuttavia manca il confronto con placebo. Nei due studi, che hanno raccolto dati su un totale di 1996 pazienti accomunati dai medesimi criteri di arruolamento ed esclusione, l'end-point primario si è raggiunto in proporzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con ustekinumab (66-76%) rispetto al gruppo placebo (3-4%) [1]. Nello studio ACCEPT, sono stati arruolati 903 pazienti con psoriasi moderata-grave (punteggio PASI medio: 20; superficie corporea media affetta da psoriasi: 25%), già trattati con agenti topici (97%), fototerapia (66%), agenti sistemici convenzionali (57%), farmaci biologici (12%). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ustekinumab 45 mg (n=209) oppure ustekinumab 90 mg (n=347) oppure etanercept 50 mg (n=347) [7]. In entrambi i bracci trattati con ustekinumab, la % di pazienti con miglioramento 75% della PASI score alla 12 settimana (end-point primario) è stata maggiore rispetto al braccio etanercept: 67.5% nel braccio ustekinumab 45 mg (p=0.01), 73.8% nel braccio ustekinumab 90 mg (p<0.001) vs. 56.8% nel braccio etanercept. I pazienti trattati con ustekinumab hanno raggiunto una PGA di tipo "guarigione o quasi guarigione" (score 0-1) significativamente maggiore rispetto al braccio etanercept, rispettivamente: 65.1% (p<0.001) nel braccio ustekinumab 45 mg, 70.6% (p<0.001) nel braccio ustekinumab 90 mg versus 49% del braccio etanercept. Principali studi clinici Referenza Griffiths C et al. NEJM 2009; 362: [7]. Pazienti e trattamento Disegno Misure di esito 903 pz con psoriasi modgrave: -ustek: 45 mg s.c. (n=209) alla sett 0, 4 poi ogni 12 sett -ustek:90 mg s.c. (n=347) alla sett 0, 4 poi ogni 12 sett -etan: 50 mg s.c. 2 volte/settimana per 12 sett (n=347). RTC fase III random 3:5:5 analisi ITT End-point primario: PASI 75 alla 12 settimana End-point II: % di pz. con PGA 0-1 alla 12 settimana Risultati principali PASI 75: -ustek 45 mg: 67.5% (p=0.01) -ustek 90 mg: 73.5% (p<0.001) vs. etan 50 mg: 56.8% PGA di tipo "guarigione o quasi guarigione" : -ustek 45 mg: 65.1% (p<0.001) Jadad score* 4

4 -ustek 90 mg: 70.6% (p<0.001) vs. etan: 49% Ustek: ustekinumab etan: etanercept plac: placebo PASI: Psoriasis Area and Severity Index PGA: Physician's Global Assessment PASI: Per calcolare il PASI, il corpo viene idealmente suddiviso in quattro aree. Il capo rappresenta il 10 per cento della cute, le braccia il 20 per cento, il tronco il 30 per cento e le gambe il 40 per cento. La gravità viene misurata considerando quattro diversi parametri: prurito (I), eritema (E), desquamazione (S) e spessore (T). La scala di punteggi è la seguente: 0% = nessun miglioramento rispetto al basale; <25% = miglioramento minimo; 25%-49% = miglioramento moderato; 50%-74% = buon miglioramento; 75%- 99% = miglioramento eccellente; 100% = scomparsa completa. PGA: la scala di punteggi è la seguente: severa (score 6); da moderata a severa (score 5); moderata (score 4); da media a moderata (score 3); media (score 2); quasi guarigione (score 1); guarigione (score 0). *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza I dati sulla sicurezza di ustekinumab sono stati ricavati da studi clinici di fase 2 e 3; in totale raccolgono informazioni derivate da 2266 pazienti che sono stati esposti al trattamento per periodi di 6 mesi (1970 pz), un anno (1285 pz) o 18 mesi (373 pz). Il profilo di sicurezza per i pazienti in trattamento col farmaco durante le 12 appare simile a quello osservato con il placebo, con il 54,6% di pazienti che hanno presentato uno o più eventi avversi generici contro il 50,4% del gruppo di confronto. Tuttavia la mancanza di dati sul lungo termini verso placebo rende di difficile interpretazione qualsiasi osservazione [1]. Le reazioni avverse frequentemente (>10%) osservate nelle fasi controllate e non controllate sono state infezioni delle vie respiratorie e rinofaringiti. Inoltre si sono verificati capogiri, cefalea, depressione, infezione virale delle vie respiratorie, cellulite, dolore faringolaringeo, congestione nasale, diarrea, prurito, lombalgia, mialgia, affaticamento ed eritema nel sito d'iniezione. I dati di sicurezza indicano possibili ulteriori rischi legati alla terapia che includono infezioni (anche di tipo severo), eventi indesiderati cardiovascolari, neoplasie cutanee e non cutanee, formazione di anticorpi e il sorgere di disordini psichiatrici. Il lungo tempo di dimezzamento (t½) del farmaco è da considerarsi uno svantaggio negli eventi avversi di tipo grave (come ad esempio il rischio di sviluppo di neoplasie). Si è visto che l'effetto di ustekinumab è irreversibile e molto lento sui livelli plasmatici e la funzionalità delle cellule plasmatiche inibite viene recuperata nel giro di alcuni mesi. Comunemente agli agenti immunosoppressori, esistono rischi potenziali associati a lunghi periodi di immunosoppressione. Data la mancanza di dati di sicurezza sul lungo periodo, prima del lancio del farmaco, l'emea ha richiesto la predisposizione di un programma educazionale volto agli operatori sanitari dove vengono indicate anche le appropriate tecniche di somministrazione. Ustekinumab può aumentare il rischio di contrarre infezioni e di riattivare quelle latenti, pertanto è controindicato in pazienti che presentano un'infezione attiva clinicamente importante [1], mentre si è verificato che i pazienti con tubercolosi latente che sono stati contemporaneamente trattati con isoniazide non hanno sviluppato tubercolosi. Nello studio ACCEPT il confronto di ustekinumab con etanercept si limita ad un periodo di 12, troppo breve per poter trarre informazioni utili di confronto sulla sicurezza dei due trattamenti [7]. Indicazione studi in corso Nel registro americano clinicaltrials sono registrati 11 studi clinici con ustekinumab per il trattamento della psoriasi, di cui 8 per la psoriasi a placche e 3 per l'artrite psoriasica. In nessuno di questi studi ustekinumab viene confrontato con un trattamento attivo [9]. Nel registro dell'osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali dell'aifa in Italia risultano registrati 4 studi clinici con ustekinumab, di cui solo uno per la psoriasi. Si tratta di uno studio esplorativo per la valutazione degli esiti di sicurezza ed efficacia in contesto naturalistico in pazienti che passano a ustekinumab dopo precedente terapia con metotrexato [10].

5 Altri report HTA Il NICE ha dato parere positivo per il trattamento con ustekinumab in pazienti con: 1. psoriasi a placche moderata o severa, definita dal PASI 10 oppure DLQI (Dermatology Life Quality Index) > 10; 2. psoriasi che non risponde ai trattamenti sistemici standard (CyA, MTX e PUVA) oppure con intolleranza agli stessi. Il parere è anche condizionato dallo schema di erogazione del farmaco, per il quale la ditta si impegna a fornire, ai pazienti che pesano più di 100 Kg, una dose da 90 mg (o 2 da 45 mg) allo stesso prezzo di una dose di 45 mg. Quest' ultima condizione è stata definita come necessaria all'introduzione del farmaco. Il trattamento con ustekinumab dovrebbe essere sospeso nel caso di risposta inadeguata dopo 16. Per risposta adeguata s'intende una riduzione del PASI del 75% (PASI 75) o una riduzione del PASI del 50% (PASI 50) più 5 punti di riduzione del DLQI da quando è iniziato il trattamento. Nel caso si utilizzi il DLQI gli operatori sanitari devono apportare alla valutazione le correzioni che ritengono opportune. E' stata sviluppata un' analisi di Costo-Utilità attraverso un modello di Markov con un orizzonte temporale superiore ai 10 anni. Sono stati considerati i costi diretti sanitari quali i costi dei farmaci e di monitoraggio e gestione della malattia; inoltre il modello ipotizzava che i pazienti che non avevano avuto risposte sufficienti alla terapia avessero 21 giorni di ricoveri all'anno. La qualità della vita è stata calcolata attraverso il questionario EQ-5D. Sono state sviluppate delle analisi di sensibilità in cui si facevano variare i giorni di ricovero per i non responders (all'aumentare di questi giorni i risultati diventato più favorevoli per l'ustekinumab) e in cui si utilizzavano altre misure di utilità calcolate con il questionario SF- 6D. I confronti principali finali, sono stati fatti verso l'etanercept 25 mg somministrato in maniera non continuativa (al bisogno) e verso l'adalimumab. Il NICE ha rivisto le stime presentate dalla ditta produttrice, e ha calcolato nel braccio di confronto tra ustekinumab vs. etanercept un ICER= /QALY. Il confronto con l'adalimumab viceversa ha messo in luce che la differenza tra costi incrementali e QALY era molto piccola; una piccola variazione nelle stime avrebbe dato dei risultati molto diversi nel calcolo degli ICER. La commissione pertanto ha evidenziato che le differenze tra i 2 trattamenti non erano robuste e quindi li ha considerati equivalenti. Inoltre sottolineiamo che nell'analisi della ditta vi era un ulteriore confronto tra infliximab vs ustekinumab, per i quali era stato calcolato un ICER> /QALY considerato molto alto e sfavorevole all'infliximab (infliximab era il farmaco più efficace). Ustekinumab è considerato dal NICE come una valida opzione di trattamento per la psoriasi a placche moderata e severa all'interno dei farmaci biologici. La commissione infine evidenzia che l'efficacia dell'ustekinumab dovrebbe essere valutata dopo la 16 settimana di trattamento prima della 3 somministrazione e che le differenze tra i vari trattamenti sono dovute a piccole differenze nei costi e nell'efficacia e pertanto sono soggette ad incertezza [11]. Il report dello Scottish Medicine Consortium esprime parere positivo all'utilizzo del farmaco raccomandando l'utilizzo continuativo solo nei pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla 16 settimana. Le condizioni e le considerazioni sono le stesse espresse dal NICE. Il modello presentato dalla ditta è stato lo stesso del NICE. E' stato stimato un ICER per ustekinumab di /QALY se confrontato con etanercept 25 mg somministrato in maniera non continua, mentre dai confronti con etanercept 25 mg e 50 mg somministrati in maniera continua ustekinumab risultava dominante. Alla fine del documento è presentata una Budget Impact in cui veniva stimata una popolazione in cura di 9 individui il primo anno, con un aumento della spesa di sterline fino a una popolazione di 173 al quinto con un aumento della spesa di sterline [12]. Le analisi dei 2 report possono considerarsi sovrapponibili alla nostra realtà regionale. Infatti anche in Italia ustekinumab si pone su un livello di prezzo simile rispetto agli altri farmaci biologici come adalimumab ed etanercept ma inferiore ai costi di infliximab. La Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC) raccomanda l'uso di ustekinumab nei pazienti con psoriasi severa e debilitante, con BSA > 10% e/o coinvolgimento evidente su viso, mani, piedi o regione genitale, non responsivi o intolleranti o presentano controindicazioni al trattamento con MTX e ciclosporina o fototerapia [13]. L'agenzia francese HAS (Haute Autorité de Santé) ha espresso parere favorevole all'utilizzo di ustekinumab, riconoscendo un miglioramento del servizio medicale apportato dal farmaco, rispetto all'etanercept, di livello minore (ASMR livello IV*) [14]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal farmaco su una scala da I, in caso di beneficio significativo, a V in caso di assenza di miglioramento.

6 Metodologia Referenza / tipo di Confronti analisi NICE [11] SMC [12] Analisi Costo-Utilità Modello di Markov Analisi Costo-Utilità Modello di Markov 1) Ustekinumab vs etanercept 2) Ustekinumab vs adalimumab 3) Infliximab vs ustekinumab Ustekinumab vs etanercept Nazione/ Punto di vista UK/ SSN Scozia/ SSN Pazienti / time horizon Pazienti con psoriasi a placche severa o moderata che non risponde ai trattamenti standard Pazienti con psoriasi a placche severa o moderata che non risponde ai trattamenti standard Misura Misura di Risultati efficacia costo QALY QALY 1) Ustekinumab vs etanercept ICER= /QALY 2) Ustekinumab vs adalimumab differenze molto piccole per cui Costi sono stati considerati diretti equivalenti sanitari 3) Infliximab vs ustekinumab ICER> /QALY Il NICE per ustekinumab ha espresso un parere positivo Se ustekinumab viene confrontato vs etanercept dato in maniera continua risulta essere dominante Costi Se ustekinumab viene diretti confrontato vs sanitari etanercept dato in maniera non continua risulta ICER= /QALY. SMC per ustekinumab ha espresso un parere positivo Analisi economiche Non sono stati reperiti articoli di farmacoeconomia ad eccezione di un'analisi economica presentata dalla ditta. Nell'analisi, la ditta ha valutato il rapporto di Costo-Efficacia e il costo per responder delle terapia. Etanercept 50 mg è stato confrontato con ustekinumab 45 mg e 90 mg, utilizzando come outcome di efficacia il raggiungimento del PASI 75 come da studio clinico [7]. Sono stati considerati i costi di trattamento nel primo anno ovvero per ustekinumab mentre per etanercept è stato considerato uno schema terapeutico con 2 somministrazioni settimanali da 50 mg per le prime 12 ed una dose di mantenimento da 50 mg a settimana ( ). Trattamento Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg Etanercept 50 mg Costo per anno % PASI 75 67,5% 73,8% 56,8% Nell'analisi presentata ustekinumab risulta essere dominante, per entrambe le dosi, rispetto ad etanercept. Bisogna considerare che per Etanercept è stato considerato uno schema terapeutico sfavorevole in termini di costi. Infatti se si fosse considerato un regime con somministrazione di una dose da 50 mg settimanali (oppure 25 mg due volte a settimana) dalla 1 settimana di trattamento, il costo annuo con etanercept sarebbe risultato di , invece di Tuttavia, anche cambiando gli scenari l'analisi sembra rimanere sempre favorevole ad ustekinumab. La ditta infine ha presentato un costo per responder, mettendo in relazione cioè il costo medio dei trattamenti e rapportandoli alla percentuale di raggiungimento al PASI 75. Questa ha mostrato che facendo un rapporto tra i costi e la percentuale di raggiungimento del PASI 75 ustekinumab risulta fra tutti il meno caro, fatta eccezione di infliximab. Popolazione target

7 La ditta stima di trattare nel primo anno di commercializzazione circa 368 pz in tutta Italia, di cui 30 in Veneto. Dai rapporti Psocare emerge che nella regione Veneto, il numero di pazienti trattati con farmaci biologici è passato da 111 nel 2006 a 209 nel 2007 a 269 nel 2008 (variazione dal 2006 al 2008: pazienti) [2]. Il numero di pazienti indicati dalla ditta appare plausibile se si considera che: con adalimumab nella regione Veneto sono stati trattati 9 pazienti nell'arco dei primi 7 mesi di commercializzazione, che efalizumab è stato sospeso dalla commercializzazione a partire dal 2009, pertanto i nuovi pazienti verranno trattati con etanercept, infliximab, adalimumab o ustekinumab. Se si considera che, anche i pazienti già in trattamento con altri farmaci biologici e che a seguito di eventi avversi verranno "shiftati" verso ustekinumab, il dato indicato dalla ditta potrebbe essere sottostimato. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Costi Dalla tabella si evince che il costo annuo per paziente con ustekinumab è di poco inferiore rispetto ad infliximab ma superiore rispetto al trattamento con etanercept o adalimumab. Bisogna considerare che i costi riportati in tabella si riferiscono al 1 anno di trattamento, comprensivi quindi delle dosi di carico. In caso di prosecuzione del trattamento oltre il primo anno, si avrà una variazione della spesa a favore di ustekinumab: ustekinumab ( ), adalimumab ( ), infliximab ( ), etanercept ( ). Inoltre bisogna considerare che il trattamento con ustekinumab ed infliximab richiede un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. Tale aggiustamento non comporta una variazione della spesa con ustekinumab, in quanto il prezzo stabilito dalla ditta è uguale per entrambi i dosaggi disponibili (45 mg/0.5 ml per peso<100kg oppure 90mg/1 ml per peso>100kg). Per l'infliximab si ha un aumento del costo in proporzione al peso: per un paziente di 100 kg il costo per il 1 anno sarà di ( rispetto al trattamento con ustekinumab). Potenziale Budget Impact La ditta non ha fornito una vera e propria Budget Impact, ma ha stimato che in Veneto i pazienti trattati con ustekinumab saranno 30. Questo dato sembra essere sottostimato, tuttavia considerando che i costi dei farmaci sono molto vicini tra loro, la spesa regionale non subirà variazioni rilevanti in seguito all'introduzione di ustekinumab. Costo del farmaco Principio Attivo Ustekinumab Dosaggio da scheda tecnica 45 mg s.c. alla settimana 0,4 poi ogni 12 Costo per ciclo 2.842,88 Durata del trattament o (numero di dosi) 52 (5 dosi) Costo all'ospedal e per trattament o Spreco di farmac o Note Valutazione della risposta alla 28 settimana. Costo delle alternative Principio Attivo Adalimumab* Etanercept** Dosaggio da scheda tecnica 40 mg ogni 2 s.c. (con dose iniziale da 80 mg) 25 mg s.c. due volte a Costo per ciclo 1 dose: 932 Mantenimento: Durata del trattament o (numero di dosi) 52 (27 dosi) 52 Costo all'ospedal e per trattament o Spreco di farmac o Note Valutazione della risposta alla 16 settimana. E' previsto un ulteriore sconto di 8,21% con nota di accredito che viene effettuato solo ad avvenuta emissione della fattura La durata del trattamento in RCP

8 Infliximab settimana s.c. oppure 50 mg a settimana. 5 mg/kg per infusione, alle 0,2, e 6 quindi 5 mg/kg ogni 8 Dose di carico: (3 somm.) Mantenimento: (52 dosi) è di 24. Tuttavia la durata dipende dalla risposta e dalla tollerabilità. 52 (7.75 dosi) (comprensivo di speco) Valutazione della risposta alla 4 settimana (dopo 4 dosi) La somministrazione necessita di accesso ospedaliero Costi relativi a pazienti con peso corporeo di 70 kg *prezzo ex-factory: 2030,26 a conf. fornito dalla ditta (febbraio 2010) ** prezzo ex-factory fornito dalla ditta: 484, 75 a confezione + sconto obbligatorio AIFA 1.23% perciò 478,79 (febbraio 2010) prezzo ex-factory fornito dalla ditta: 466,25 a fl (giugno 2009) Bibliografia 1. (accesso del 20/02/10) (accesso del 11/02/10). 3. British Journal of dermatology 2009; 161: J Am Acad Dermatol 2008; 58: Leonardi CL et al. Lancet 2008 May; 371: Papp KA et al. Lancet 2008 May; 371: Griffiths C et al. NEJM 2009; 362: on clinical investigation of medicinal products indicated for the treatment of psoriasis (accesso del 20/02/10) (accesso del 11/02/10) (accesso del 11/02/10) (accesso del 11/02/10) (accesso del 11/02/10) (accesso del 11/02/10) (accesso del 11/02/10). SINTESI Caratteristiche del prodotto Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG 1k, completamente umano, che si lega con elevata affinità e specificità alla subunità proteica p40 condivisa dalle interleuchine (IL)-12 e IL-23 e non ha mostrato reattività crociata con altre proteine strutturalmente correlate quali IL-6, IL-sR, CNTFR (Ciliary neurotrophic factor) e IL-11. La regolazione anomala di IL-12 e IL-23 è associata alle patologie immunomediate, come la psoriasi. Inquadramento della patologia La Psoriasi è un'affezione dermatologica, che si manifesta in circa il 2% della popolazione. E' una malattia sistemica, infiammatoria cronica, geneticamente determinata che può essere influenzata da fattori ambientali. La psoriasi in placche rappresenta la forma clinica più frequente (80% dei casi). Si presenta sotto forma di placche eritemato-squamose a limiti netti localizzate con maggior frequenza a livello di gomiti, ginocchia, dorso e cuoio capelluto. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della British Association of Dermatologists [3] raccomandano l'utilizzo di farmaci biologici in pazienti con malattia severa (PASI score 10 o Dermatology Life Quality Index > 10) o che hanno lesioni che interessano distretti corporei fortemente invalidanti sia dal punto di vista funzionale che psicologico e che soddisfano almeno uno dei seguenti requisiti: - controindicazione all'utilizzo di fototerapia o altri agenti sistemici - intolleranti alle terapie sistemiche standard - non responsivi alle terapie sistemiche - malattia severa ed instabile, a rischio di vita

9 - presenza di comorbidità non correlate alla patologia che ne precludono l'utilizzo di ciclosporina e metotrexato. Tutti gli agenti biologici (adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab) hanno una forza di raccomandazione elevata (grado A) ed elevati livelli di raccomandazione, pertanto la scelta deve essere effettuata sulla base delle caratteristiche del paziente, valutando il rapporto rischio/beneficio. Trattamenti alternativi Altri farmaci biologici anti-tnf registrati in Italia sono: etanercept, infliximab ed adalimumab. Per ottimizzare la terapia può essere utile adottare strategie come la rotazione o la combinazione delle modalità terapeutiche specie se il trattamento si protrae nel tempo. Dati di efficacia Gli studi principali su cui si è basata la CPMP dell'emea per approvare la commercializzazione di ustekinumab sono stati gli studi denominati PHOENIX 1 e 2. Recentemente è stato pubblicato uno studio di confronto verso etanercept denominato ACCEPT. Entrambi gli studi PHOENIX hanno valutato la sicurezza e l'efficacia dell'ustekinumab verso placebo in pazienti con psoriasi a placche di grado da moderato a severo. L'end-point primario in entrambi gli studi è stata la percentuale di pazienti che alla 12^ settimana ha ottenuto una risposta di 75 dell'indice PASI, cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al valore basale. Nello studio Phoenix 1 la risposta PASI 75 alla 12 settimana è stata raggiunta dal 67.1% del braccio ustekinumab 45 mg, dal 66.4% del braccio ustekinumab 90mg e dal 3.1% del gruppo placebo. La % di risposta PASI 75 alla 28 settimana è stata del 71.2% nel braccio ustekinumab 45 mg e del 78.6% nel braccio ustekinumab 45 mg, tuttavia manca il confronto con placebo. Nello studio Phoenix 2 la risposta PASI 75 alla 12 settimana è stata raggiunta dal 66.7% del braccio ustekinumab 45 mg, dal 75.7%% del braccio ustekinumab 90 mg e dal 3.7% del gruppo placebo. La variazione media della DLQI alla 12 settimana, è stata di -9.3 (DS: 7.12) nel braccio ust 45 mg, di (DS: 6.67) nel braccio ust 90 mg e di -0.5 (DS:5.66) nel gruppo placebo. La % di risposta PASI 75 alla 28 settimana è stata leggermente superiore in entrambi i bracci trattati con ustekinumab, tuttavia manca il confronto con placebo. Nello studio ACCEPT, in entrambi i bracci trattati con ustekinumab, la % di pazienti con miglioramento 75% della PASI score alla 12 settimana (end-point primario) è stata maggiore rispetto al braccio etanercept: 67.5% nel braccio ustekinumab 45 mg (p=0.01), 73.8% nel braccio ustekinumab 90 mg (p<0.001) vs. 56.8% nel braccio etanercept. Dati di sicurezza I dati sulla sicurezza di ustekinumab sono stati ricavati da studi clinici di fase 2 e 3; in totale raccolgono informazioni derivate da 2266 pazienti che sono stati esposti al trattamento per periodi di 6 mesi (1970 pz), un anno (1285 pz) o 18 mesi (373 pz). Il profilo di sicurezza per i pazienti in trattamento col farmaco durante le 12 appare simile a quello osservato con il placebo, con il 54,6% di pazienti che hanno presentato uno più eventi avversi generici contro 50,4% del gruppo di confronto; sul lungo periodo però mancano i dati relativi ad un gruppo non trattato sul quale sarebbe possibile fare valutazioni di confronto. Indicazione studi in corso Nel registro americano clinicaltrials sono registrati 11 studi clinici con ustekinumab per il trattamento della psoriasi, di cui 8 per la psoriasi a placche e 3 per l'artrite psoriasica. In nessuno di questi studi ustekinumab viene confrontato con un trattamento attivo. Nel registro dell'osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali dell'aifa in Italia risultano registrati 4 studi clinici con ustekinumab, di cui solo uno per la psoriasi. Si tratta di uno studio esplorativo per la valutazione degli esiti di sicurezza ed efficacia in contesto naturalistico in pazienti che passano a ustekinumab dopo precedente terapia con metotrexato. Altri report HTA Il NICE ha dato parere positivo per il trattamento con ustekinumab in pazienti con: 1. psoriasi a placche moderata o severa, definita dal PASI 10 oppure DLQI (Dermatology Life Quality Index) > 10; 2. psoriasi che non risponde ai trattamenti sistemici standard (CyA, MTX e PUVA) oppure con intolleranza agli stessi. Inoltre il parere è condizionato dallo schema di erogazione del farmaco, per il quale la ditta si impegna a fornire, ai pazienti che pesano più di 100 Kg, una dose da 90 mg (o 2 da 45 mg) allo stesso prezzo di una dose di 45 mg. Quest' ultima condizione è stata definita come necessaria all'introduzione del farmaco. Il trattamento con ustekinumab dovrebbe essere sospeso nel caso di risposta inadeguata dopo 16.

10 Nel caso si utilizzi il DLQI gli operatori sanitari devono apportare alla valutazione le correzioni che ritengono opportune. Il report dello Scottish Medicined Consortium esprime parere positivo all'utilizzo del farmaco raccomandando l'utilizzo continuativo solo nei pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla 16 settimana [12]. La Canadian Expert Drug Adisory Committee (CEDAC) raccomanda l'uso di ustekinumab nei pazienti con psoriasi severa e debilitante, con BSA > 10% e/o coinvolgimento evidente su viso, mani, piedi o regione genitale, non responsivi o intolleranti o presentano controindicazioni al trattamento con MTX e ciclosporina o fototerapia [13]. L'agenzia francese HAS (Haute Autorité de Santé) ha espresso parere favorevole all'utilizzo di ustekinumab, riconoscendo un miglioramento del servizio medicale, apportato dal farmaco, rispetto all'etanercept, di livello minore (ASMR livello IV*) [14]. Analisi economiche Non sono stati reperiti articoli di farmacoeconomia ad eccezione di un'analisi economica presentata dalla ditta. Nell'analisi, la ditta ha valutato il rapporto di Costo-Efficacia e il costo per responder delle terapia. Etanercept 50 mg è stato confrontato con ustekinumab 45 mg e 90 mg, utilizzando come outcome di efficacia il raggiungimento del PASI 75 come da studio clinico [7]. Sono stati considerati i costi di trattamento nel primo anno ovvero per ustekinumab mentre per etanercept è stato considerato uno schema terapeutico con 2 somministrazioni settimanali da 50 mg per le prime 12 ed una dose di mantenimento da 50 mg a settimana ( ). Nell'analisi presentata, ustekinumab risulta essere dominante, per entrambe le dosi, rispetto ad etanercept. Bisogna considerare che per Etanercept è stato considerato uno schema terapeutico sfavorevole in termini di costi. Infatti se si fosse considerato un regime con somministrazione di una dose da 50 mg settimanali (oppure 25 mg due volte a settimana) dalla 1 settimana di trattamento, il costo annuo con etanercept sarebbe risultato di invece di Tuttavia, anche cambiando gli scenari l'analisi sembra rimanere sempre favorevole ad ustekinumab. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Costi Il costo annuo per paziente con ustekinumab ( ) è di poco inferiore rispetto ad infliximab ( ) ma superiore rispetto al trattamento con etanercept ( ) o adalimumab ( ). Il trattamento con ustekinumab ed infliximab richiede un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. Tale aggiustamento non comporta una variazione della spesa con ustekinumab, in quanto il prezzo stabilito dalla ditta è uguale per entrambi i dosaggi disponibili (45 mg/0.5 ml per peso<100kg oppure 90mg/1 ml per peso>100kg). Per l'infliximab si ha un aumento del costo in proporzione al peso: per un paziente di 100 kg il costo per il 1 anno sarà di ( rispetto al trattamento con ustekinumab). Potenziale Budget Impact La ditta non ha fornito una vera e propria Budget Impact, ma tuttavia ha stimato che in Veneto i pazienti trattati con ustekinumab saranno 30. Questo dato sembra sottostimato se si considera che con ustekinumab verranno trattati sia i pazienti naive a farmaci biologici sia i pazienti già in trattamento con farmaci biologici a che a seguito di eventi avversi verranno "shiftati" verso ustekinumab. Tuttavia considerando che i costi dei farmaci sono molto vicini tra loro, la spesa regionale non subirà variazioni rilevanti in seguito all'introduzione del nuovo farmaco.